Введение к работе
Актуальность проблемы. Атеросклероз, свойственный' инволюционному периоду жизни, является самым нарастающим по частоте заболеванием, особенно в экономически развитых странах. Его распространенность среди населения старших возрастных групп различных стран по данным ВОЗ /1985/ превышала 90%; поэтому проблема атеросклероза выходит за рамки медицинской, превращаясь в общебиологическую и продолжает оставаться одной из приоритетных в геронтологии /Чеботарев Д.Ф., 1992; Гасилин B.C., 1994; Лазебник Л.Б., 1997/.
Мультиморбидность на фоне системного атеросклероза является особенностью старших возрастных групп. Клиническими проявлениями атеросклероза коронарных, мозговых и периферических сосудов чаще всего являются: ишемическая болезнь сердца (ИБС), дисциркуляторная атеросклеротическая энцефалопатия (ДАЭ) и пермежающаяся хромота (облитерируїощий атеросклероз сосудов нижних конечностей) /Вихерт А.М.,1976; Гасилин B.C. 1994; Сумароков А.Б., 1996; Kannell W.B., 1986. Ишемическая болезнь сердца, как проявление атеросклероза коронарных артерий и другие атеросклеротические поражения артерий преимущественно эластического типа (аорты и ее ветвей, венечных артерий, почечных, церебральных) являются основной причиной инвалидизации и смертности больных пожилого и старческого возраста. /Strasser Т., 1987; Чеботарев Д.Ф., 1994; Оганов Р.Г., 1994/. Атеросклеротические изменения сосудов в инволюционном периоде очень часто развиваются у пациентов с сопутствующими заболеваниями, например артериальной гипертонией и сахарным диабетом, причем атеросклеротические изменения как правило имеют более распространенный характер /Kleinman J.C., 1988; HeydentS., 1989/.
Поражение сосудистой стенки при атеросклерозе носит полиэтиологический характер, в котором принимают участие самые разнообразные факторы /Аничков Н.Н., 1965, Вихерт А.М.,1975, Чеботарев Д.Ф., 1992/.
До сих пор не до конца ясен триггерный механизм запускающий процессы образования атеросклеротической бляшки. Исследования последних лет /Яковлев М.Ю., с соавт. 1980-97 годы/ теоретически и экспериментально доказали, что этим фактором может являтся эндотоксин (Э) грамотрицательных бактерий.
Предположение о возможности участии микрофлоры кишечника в инволюционных процессах высказывалось И.И. Мечниковым /1902/, но в то время материальный носитель этой теории - эндотоксин, просто еще не был выделен.
В физиологических условиях основным резервуаром Э в человеческом организме является кишечник.
Э является обязательным компонентом наружной части клеточной мембраны всех грамотрицательных бактерий, представляет собой комплекс, состоящий из липополисахарида (ЛПС), белковых и фосфолипид-ных форм и считается одним из наиболее активных биологических соединений /Кульберг АЯ., 1986/.
Э в физиологических условиях высвобождается в результате естественного процесса самообновления клеточного пула сапрофитной грам-отрицательной микрофлоры и проникает в кровоток /Яковлев М.Ю., 1983; Папаян А.В., 1986/. В норме организм надежно защищен от патогенного воздействия Э целым рядом барьерных, связывающих и обезвреживающих систем: неповрежденная слизистая кишечника /Папаян А.В., 1986/, система фиксированных макрофагов печени /Baumgarthner J.D 1986; Bottoms G.D., 1991/, плазменные антитоксические факторы, к которым, в том числе, относятся липопротеиды высокой плотности
з (ЛПВП) /Яковлев М.Ю., 1993, Freudenberg М.А., 1985/, специфические
иммуноглобулины - антитела (Ат) /Левенсон В.И., 1991, Cross A.S.,
1989/, тромбоциты /Rosenbaum J.T.,1986/, Т- и В-лимфоциты, моноциты
/Roeder D.J., 1989/. Ведущей акцептирующей эндотоксин и главной эф-
фекторной клеткой, реализующей его патофизиологические эффекты,
является полиморфоядерный лейкоцит (ПЯЛ) /Яковлев М.Ю., 1988/.
Ведущую роль эндотоксина в патогенезе различных заболеваний подтвердили исследования различных авторов / Уразаев Р.А., 1992; Анохин В.А., 1993; Яковлев М.Ю., 1993, 1996; Лиходед В.Г., с соавт. 1996/.
В последнее время некоторых исследователей заинтересовал вопрос о возможном повреждающем действии Э на сосудистую стенку, в частности, на эндотелиальные клетки /Яковлев М.Ю., 1985; Berman R.S. 1993/. Повреждения эндотелия в сосудах различных органов после введения эндотоксина наблюдались неоднократно в эксперименте, при эндотоксиновом шоке, причем особенно часто они возникают в легких и в дуге аорты /Яковлев М.Ю.,1980; Portoles М.Т., 1994/. Однако клинических подтверждений данных предпосылок пока не опубликовано, в литературе имеются сведения о наличии плазменной эндотоксинймии /Яковлев М.Ю., 1986/, при остром инфаркте миокарда.
Таким образом, можно предположить, что эндотоксин грамотри-цательных бактерий является мощным биологически активным веществом, оказывающим воздействие на различные органы и системы, формируя комплекс патологических и защитных реакций. Очевидно, что одним из факторов, сдерживающих проведение широкомасштабного изучения его влияния на организм являются трудности идентификации и оценки выраженности эндотоксинемни. Можно предполагать, что разнообразный сішптомокомплекс, формирующийся в фазе терминальных осложнений в позднем инволюционном периоде может быть потенци-
ально связан с гиперэндотоксинэмией (лихорадка, изменения формулы крови, гемодинамические и дыхательные расстройства и т.п.). В работе /Рудик А.А. 1988/, показана высокая эффективность специфической ан-тиэндотоксиновой терапии, что подтверждает предположение о значительно более распространенном факте гиперэндотоксинемии при многих заболеваниях. Тем не менее, отсутствуют данные о значении эндотоксина в гериатрической практике, особенно при самой распространенной патологии пожилого и старческого возраста - атеросклерозе. Не разработаны методические подходы к оценке эндотоксинемии и эффективности антитоксической защиты в инволюционном периоде как в норме, так и при различных нозологических формах. Все это позволяет считать целесообразным проведение комплекса исследований в этом направлении при атеросклеротических процессах в инволюционном возрасте.
Оценка эндотоксинсвязывающей активности некоторых препаратов традиционно применяемьк для лечения ИБС, могла бы позволить с новых позиций оценить механизм их действия.
К настоящему времени доказана высокая эффективность нитратов пролонгированного действия, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) в комплексной терапии больных ИБС /Sonnenblick E.N., 1989; Vogt М., 1991; Pouleur Н., 1993; Метелица В.И., Марцевич С.Ю., 1991, 1993; Кириченко А.А. 1996, Лазебник Л.Б., 1996/. Однако длительный (годами и десятилетиями) бесконтрольный прием больными лекарственных препаратов нередко приводит к развитию толерантности. /Марцевич С.Ю.,1994; Ольбинская Л.И. 1994, Abrams J.,1986/.
Решение этих проблем будет способствовать совершенствованию методов лечения стенокардии у пожилых больных различными лекарственными формами нитратов.
Не менее, актуальна проблема коррекции атерогенных нарушений липидного обмена у лиц пожилого и старческого возраста с атероскле-
ротическнмн проявлениями и использования в качестве гиполипидеми-ческих средств у лиц пожилого и старческого возраста препаратов семейства оз-З ненасыщенных жирных кислот и фенфибратов /Лазебник Л.Б., 1996, 1997/.
В связи с очевидной перспективностью применения гиполипеде-мических препаратов в комплексной терапии появлений ИБС актуальным является оценка эндотокисинсвязывающей активности данных препаратов и их влияние на клиническое течение различных осложнений при данном заболевании.
Одно из важнейших направлений лечения лиц пожилого и старческого возраста - купирование проявлений синдрома интоксикации, сопровождающего поздние осложнения атеросклероза различных локализаций, восстановление функционального состояния гепатоцитов /Лазебник Л.Б., 1996/. В связи с этим применение естественного метаболита адеметионина, нашедшего в последе время широкое применение в гастроэнтерологической и психиатрической практике очевидно является оправданным /Belli D.C., 1994/. Оценка его эндотоксинсвязывшощей активности могла бы позволить выявить один из важнейших механизмов действия этого препарата.
Цель и задачи исследования. Цель: определить роль совокупности различных заболеваний единой атеросклеротической природы на формирование клинико-гемодинамических особенностей течения ИБС в старших возрастных группах; установить клинико-патогенетическую значимость системной эндотоксинемии в прогрессировании различных форм атеросклероза и его осложнений, возможность использования показателей антиэндо-токсиновой защиты в оценке эффективности лечения.
Задачи исследования:
1.Выявить клинические особенности течения ИБС в инволюционном периоде на фоне различных заболеваний с единой атеросклеротиче-ской этиологией природы.
2.Выделить клинико-гемодинамические особенности течения ИБС в зависимости от возраста и количества сопутствующих заболеваний
З.Определить клиническое значение системной эндотоксинемии в развитии атеросклероза, терминальных осложнений у пациентов старших возрастных групп.
4. Выяснить причины возникновения эндотоксинемии при различных формах атеросклероза у лиц старших возрастных групп с сопутствующими заболеваниями.
5.0пределить эффективность функционирования систем специфической антиэндотоксиновои защиты, эндотоксинсвязывающей активности клеток крови и липопротеидов высокой плотности при различных клинических формах ИБС.
б.Обосновать новые патогенетические подходы к терапии осложненных форм ИБС и атеросклероза в пожилом и старческом возрасте.
Научная новизна. Выделены клинические варианты течения ИБС у лиц пожилого и старческого возраста в условиях полиморбидности. Впервые проведено комплексное исследование показателей эндотоксинемии и антиэндотоксиновои защиты у относительно здоровых лиц позднего инволюционного возраста и в динамике различных клинических форм атеросклероза и ИБС, которое показало, что причиной развития эндотоксинемии в терминальном периоде атеросклероза и реализации биологических эффектов эндотоксина в течение заболевания является подавление активности ряда клеточных и гуморальных факторов неспецифической резистентности и снижение титра антиэндотокси-
новых антител. Установлен гиперэндотоксинемии на фоне резкого угнетения активности антиэндотоксиновых систем крови в период тяжелых осложнений заболеваний атеросклеротической этиологии и ИБС, протекающих с явлениями интоксикации. На основании клинико-лабораторных сопоставлений выявлена прямая связь клеточно-связанной гиперэндотоксинемии с проявлениями синдрома прогресси-рования атеросклероза и присоединения терминальных осложнений у лиц пожилого и старческого возраста. Проведена оценка уровня эндо-токсинсвязывающей активности ряда препаратов. Установлен факт, что препараты обладающие эндотоксинсвязывающей активностью, уменьшают выраженность синдрома интоксикации, который определяет тяжесть основных психоневрологических проявлений осложнений атеросклероза. На основании исследований установлено, что одним из главных факторов прогрессирования атеросклероза является системная эн-дотоксинемия, сопровождающаяся угнетением разных звеньев антиэн-дотоксинового иммунитета.
Теоретическая ценность работы. Выделенные клинико-гемодинамические варианты течения атеросклероза и ИБС у лиц старших возрастных групп позволили более дифференцировано подойти к назначению лекарственных препаратов. Полученные данные позволили установить участие эндотоксина грамотрицательных бактерий в развитии атеросклероза и его проявлений в виде ИБС и ДАЭ у лиц пожилого и старческого возраста. Депрессия активности ряда факторов неспецифической резистентности и компонентов гуморального антиэвдотокси-нового иммунитета в острый период присоединения терминальных осложнений ИБС и ДАЭ способствуют накоплению эндотоксина в общем кровотоке и реализации его патологических эффектов при этом заболевании. Период развернутых проявлений атеросклероза в виде ИБС и ДАЭ протекает на фоне опсонопатии (снижение титра антиэндотоксино-
вых антител), способствующей подавлению активности процессов фагоцитоза и ухудшению клиренса крови. Комплекс клинико-лабораторных исследований позволил установить диагностическую значимость определения уровня антигликолипидных антител в оценке значимости Э в развитии отдельных проявлений атеросклероза, эффективности специфической ответной реакции организма на ЛПС грам-отрицательных бактерий, разработке показаний для проведения коррегирующей терапии.
Практическая значимость. Проведенные исследования позволяют: выявить клинические варианты течения атеросклероза и ишемиче-ской болезни в условиях полиморбидности в старших возрастных группах; предложить использование определения титра антигликолипидных и антиэшерихиозньгх антител, эндотоксин-связывающей способности нейтрофилов крови для оценки эффективности системы антиэндотокси-новой защиты у лиц пожилого и старческого возраста для определения стадии развития атеросклероза; рекомендовать определение -*... . титра антигликолипидных и антиэшерихиозньгх антител, эндотоксин-связывающей способности нейтрофилов крови выявления снижения иммунореактивных свойств организма при присоединении терминальных осложнений атеросклероза; обосновать необходимость коррекции сниженной активности антиэндотоксиновой защиты в период развернутых проявлений интоксикации у лиц пожилого и старческого возраста с атеросклерозом препаратами обладающими эндотоксисвязующей активностью.
На защиту выносятся следующие положения:
І.Клинико-гемодинамические особенности течения ИБС в пожилом и старческом возрасте определяются длительностью заболевания, количеством сопутствующих заболеваний и степенью выраженности осложнений.
2.Течение ИБС в старших возрастных группах характеризуется увеличением стереометрических размеров сердца прогрессирующее с возрастом.
З.Гиперэндотоксинемия периода развернутых проявлений атеросклероза сопровождается депрессией клеточных и гуморальных звеньев антиэндотоксиновой защиты свидетельствует о патогенетической значимости Э в формировании данного состояния. Подтверждением этого положения является терапевтическая эффективность препаратов, обладающих антиэндотоксиновой активностью.
4. Динамика титров антиэндотоксиновых антител позволяет квалифицировать высокие значения системной эндотоксинемии, как один из факторов способствующих развитию гипостатическоп пневмонии.
5.Фармакодинамическая эффективность лекарственных препаратов традиционно применяемых для лечения ИБС, атеросклероза и его осложнений в значительной степени определяется их антиэндотоксин-СБЯЗываюшей активностью.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на совместном заседании кафедры гериатрии и геронтологии РМАПО, кафедры гематологии с курсом гериатрии ММА им. И.М.Сеченова, клинической фармакологии ММСИ, лаборатории патанатомии экстремальных состояний Института морфологии человека РАМН и врачей ГКБ № 60, 23 июня 1997.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 38 научных работ.
Внедрение в практику. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы терапевтических, кардиологических и соматопсихиатрических отделений ГКБ № 60, в педагогическую практику кафедры геронтологии и гериатрии РМАПО.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 228 страницах и содержит следующие главы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, изложение результатов и их обсуждение в 4 главах, практические рекомендации и список литературы. Библиография включает 145 отечественных и 198 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 62 таблицами и 23 рисунками.
