Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Роль и значение эндотелиальнои дисфункции и метаболических факторов риска в патогенезе ишемическои болезни сердца у женщин (обзор литературы) 16
1.1. Современные представления о патогенезе ишемической болезни сердца с позиции эндотелиальной дисфункции .
1.2. Особенности возникновения и развития ишемической болезни сердца у женщин
1.3. Эндотелиальная дисфункция как фактор атерогенеза и кардио-васкулярнои патологии
1.4.. Метаболический синдром в патогенезе атеросклероза и ишемической болезни сердца у женщин
1.5. Методы выявления эндотелиальной дисфункции и их клиническое значение при ишемической болезни сердца
1.6. Обоснование к выбору методов исследования функции и состояния системы NO-эндотелий
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 64
2.1. Общая характеристика наблюдаемых больных. 77
2.2. Методы исследования .
ГЛАВА 3. Факторы риска, особенности клиники и лабораторные показатели у женщин молодого и среднего возраста с ишемической болезнью сердца ... 89
3.1. Ведущие факторы риска у женщин молодого и среднего возраста с ишемической болезнью сердца ...89
3.2. Особенности клиники, лабораторные показатели и биомаркёры повреждения миокарда у женщин молодого и среднего возраста с ишемической болезнью сердца 103
ГЛАВА 4. Структурно-фушсциональная характеристиіса сердца у женщин молодого и среднего возраста с ишемической болезнью сердца по данным электрокардиографии, велоэргометрии, электрокардиографии высокого разрешения, эхокардиографии и коронарографии 112
ГЛАВА 5. Эндотелиальная дисфункция у женщин молодого и среднего возраста при стабильной, нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда и в ходе коронарной ангиопластики 125
5.1. Состояние эндотелиальной функции в зависимости от пола, клинической формы ишемической болезни сердца и степени поражения коронарного русла ... 125
5.2. Эндотелиальная дисфункция при проведении коронарной ангиопластики 137
5.3. Информативная ценность маркёров эндотелиальной дисфункции в диагностике её компенсированной и декомпенсированной стадий 143
ГЛАВА 6. Факторы риска, особенности клиники, морфология коронарного русла и дисфункция эндотелия у женщин с ишемической болезнью сердца в зависимости от состояния менструальной функции 147
ГЛАВА 7. Пути медикаментозной коррекции эндотелиальной дисфункции. сравнительный анализ результатов консервативного и инвазивного лечения ишемической болезни сердца у женщин и мужчин молодого и среднего возраста 155
7.1. Оценка влияния нитроглицерина, каптоприла и небивалола на парциальное напряжение кислорода в ходе медикаментозной пробы с ишемией/реперфузией у женщин со стабильной стенокардией 154
7.2. Проводимое лечение при основных клинических формах ишемическои болезни сердца у женщин в сравнении с мужчинами 160
7.3. Сравнительная оценка результатов консервативной терапии и инвазивных методов лечения у женщин и мужчин с ишемическои болезнью сердца 163
Заключение 171
Выводы 201
Практические рекомендации 203
Список литературы 204
- Современные представления о патогенезе ишемической болезни сердца с позиции эндотелиальной дисфункции
- Ведущие факторы риска у женщин молодого и среднего возраста с ишемической болезнью сердца
- Состояние эндотелиальной функции в зависимости от пола, клинической формы ишемической болезни сердца и степени поражения коронарного русла
- Оценка влияния нитроглицерина, каптоприла и небивалола на парциальное напряжение кислорода в ходе медикаментозной пробы с ишемией/реперфузией у женщин со стабильной стенокардией
Введение к работе
Сердечно-сосудистые заболевания представляют наиболее важную медицинскую и социальную проблему современной медицины, так как в большинстве стран мира они являются основной причиной смертности и инвалидизации населения [492]. В настоящее время смертность от сердечнососудистых заболеваний составляет более 50% общей смертности в США и Европе [101, 362, 461]. В 1996 году в США от сердечной патологии умерло людей больше, чем от инсультов, рака легкого и молочной железы и СПИДа вместе взятых [469]. В 2000 году в России от болезней сердца и сосудов умерло 545 162 мужчин и 686 211 женщин, что составило 46% и 65% соответственно от общей смертности [62].
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) стойко удерживает первое место среди сердечно-сосудистых заболеваний по частоте осложнений и числу смертей и является краеугольным камнем современной кардиологии, поскольку тесно, взаимосвязана с АГ, ремоделированием миокарда, сердечной недостаточностью, нарушениями ритма и проводимости [61]. По статистическим данным, ИБС у женщин до наступления менопаузы встречается значительно реже, чем у мужчин того же возраста [318], а пик заболеваемости приходится на возрастной период 65 - 75 лет [297]. Однако среди причин заболеваемости и смертности женщин ИБС и другие сердечно-сосудистые заболевания не только занимают ведущее место, но и в большинстве случаев определяют демографические показатели большей части населения среднего возраста [298]. Считается, что прогноз у женщин со стенокардией лучше, чем у мужчин, однако он существенно ухудшается при инфаркте миокарда, при проведении аорто-коронарного шунтирования и интракоронарных вмешательств, а также при возникновении ИБС у женщин в молодом и среднем возрасте [277,357].
За последнее десятилетие смертность от ИБС продолжает увеличиваться. В первую очередь это касается мужчин, однако, появилась тенденция к росту заболеваемости и смертности среди женщин.. Наиболее известные популяционные исследования [42, 279, 298, 491] выявили определенную диспропорцию в распространенности ИБС среди женщин и мужчин, особенно молодом и среднем возрасте. Относительно невысокую заболеваемость ИБС у молодых женщин обычно принято связывать с защитной ролью эстрогенов, регулирующих до определенного возраста гормональный гомеостаз и препятствующих развитию атеросклероза коронарных артерий. Однако, отмеченное за последние годы увеличение заболеваемости ИБС у женщин молодого и среднего возраста, в том числе с сохраненной менструальной функцией, предопределило появление такого понятия, как «преждевременная» ИБС, т.е. ИБС, развившаяся у женщин в возрасте до 55 лет [24, 127, 243]-Более того, рандомизированные плацебо-контролируемые исследования HERS [284] и ERA [271, 272] по применению конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона продемонстрировали отсутствие различий в развитии инфаркта миокарда и смертельных исходов, а также в прогрессировании коронарного атеросклероза у женщин, получавших и не получавших комбинированную заместительную гормональную терапию. Хотя результаты этих исследований нуждаются в подтверждении, несомненным является и то, что классические представления о механизмах патогенеза ИБС уже не могут объяснить существующую клиническую проблему. Новое осмысление патогенеза атеросклероза и ИБС внесло изучение роли эндотелиальной дисфункции и синдрома метаболических факторов риска.
Многочисленные исследования, проведенные с момента открытия функций N0 [277,350,351], доказали его важнейшую роль в патогенезе эндотелиальной дисфункции. Сформировалось учение о дисфункции эндотелия, определяемой как дисбаланс между факторами, обеспечивающими сосудистый тонус, пролиферацию клеток сосудистой стенки, гемостаз и миграцию клеток крови в
стенку сосуда. Доказана ведущая роль эндотелиальной дисфункции в возникновении и развитии атеросклероза, ИБС, артериальной и легочной гипертензии, сердечной недостаточности, вазоспастической и микроваскулярной стенокардии, при инсультах и системных васкулитах [199, 207, 208, 334, 336, 404, 407, 467, 476]. Сведений о работах по изучению эндотелиальной дисфункции у женщин молодого и среднего возраста с ИБС нами не получено.
Не менее актуальной является оценка роли метаболических факторов риска в патогенезе ИБС [2, 24]. Особенно интересным является изучение метаболического синдрома у женщин молодого и среднего возраста с ИБС, так как известно, что ИБС у женщин значительно чаще, чем у мужчин, сочетается с АГ, гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией, инсулинорезистентностью и абдоминальным ожирением [78, 79].
Предшествующие исследований по проблеме «женской» ИБС весьма немногочисленны, результаты их носят теоретический, узконаправленный и зачастую разноречивый характер, что требует продолжения дальнейшего изучения этого вопроса. Более того, большинство исследователей, занимающихся изучением ИБС у женщин, подчеркивают определенную половую дискриминацию, наблюдающуюся практически повсеместно [68, 113, 438]. B.Healy называет проблему «женской» ИБС синдромом Yentl, по имени героини рассказа J.B.Singer (XIX век), которой для получения образования пришлось замаскироваться под мужчину [265]. Женщины значительно реже подвергаются как современным методам диагностики (коронароангиография), так и современным методам реваскуляризации миокарда (тромболизис, ангиопластика, стентирование и аорто-коронарное шунтирование) [486]. Женщины сознательно исключаются из клинических исследований, а доля их в рандомизированных исследованиях не превышает 10 - 20%. Новые методы диагностики и лечения ИБС апробируются преимущественно на мужском контингенте, хотя с учётом современных технологий и достижений
лекарственной терапии, такая позиция больше не может рассматриваться как правильная [68,92, 291].
Сложная демографическая ситуация, сложившаяся в обществе, обусловливает необходимость разработки новых подходов к диагностике, лечению и профилактике ИБС у женщин молодого и среднего возраста.
ЦЕЛЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Раскрыть патогенетическую роль и клиническое значение эндотелиальной дисфункции и метаболических нарушений при ишемической болезни сердца у женщин молодого и среднего возраста; на основе предложенной классификации эндотелиальной дисфункции обосновать диагностические подходы и способы коррекции этого состояния у больных с ишемической болезнью сердца и у лиц с метаболическими факторами риска.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Провести анализ частоты ведущих метаболических и неметаболических факторов риска и степени их взаимосвязи с эндотелиальной дисфункцией у женщин молодого и среднего возраста с ишемической болезнью сердца.
Оценить клиническое течение ишемической болезни сердца у женщин молодого и среднего возраста в зависимости от нарушений липидного обмена, уровня биомаркёров некроза миокарда, показателей электрокардиографии, электрокардиографии высокого разрешения, велоэргометрии, эхокардиографии, коронароангиографии и состояния эндотелиальной функции.
Разработать классификацию эндотелиальной дисфункции и критерии диагностики её стадий.
Оценить частоту метаболических и неметаболических факторов риска, особенности клиники, морфологические изменения коронарных артерий и показатели функции эндотелия у женщин молодого и среднего возраста с
ишемической болезнью сердца в зависимости от состояния менструальной функции.
Стандартизовать метод оценки состояния сосудистой стенки в условиях ишемии/реперфузии по динамике парциального давления кислорода в тканях и оценить влияние нитроглицерина, каптоприла и небивалола на эндотелий сосудов.
Изучить функциональное состояние эндотелия в ходе проведения коронарной ангиопластики и стентирования.
Сравнить по конечным точкам результаты консервативного и инвазивного лечения у женщин и мужчин молодого и среднего возраста с ишемической болезнью сердца.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ
Уточнена стратификация ведущих факторов риска в зависимости от пола, выявлены особенности их распределения у женщин и мужчин молодого и среднего возраста с ишемической болезнью сердца.,
Установлены тесные взаимосвязи маркёров эндотелиальной дисфункции с ведущими метаболическими и неметаболическими факторами риска, атерогенной дислипопротеинемией, диастолической дисфункцией левого желудочка и морфологией поражения коронарных артерий при стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда у женщин молодого и среднего возраста.
Впервые выявлены достоверные корреляционные зависимости между возрастом, наличием артериальной гипертензии, избыточной массой тела, абдоминальным типом распределения жира и уровнем нитратов в плазме и эритроцитах, концентрацией L-аргинина, числом десквамированных эндотелиоцитов, параметрами пробы для оценки стадии эндотелиальной дисфункции, что доказывает патогенетическую роль дисфункции эндотелия в
развитии ишемической болезни сердца у женщин молодого и среднего возраста.
Впервые представлена классификация эндотелиальной дисфункции, предполага-ющая выделение двух её основных стадий: компенсированной и декомпенсиро-ванной; разработаны клинические и лабораторные критерии диагностики стадий дисфункции эндотелия на основе предложенного комплекса методов по оценке состояния эндотелия.
Установлено, что диагностика ишемической болезни сердца у женщин молодого и среднего возраста затруднена: у 40,6% пациенток в возрасте до 59 лет с подозрением на это заболевание при углубленном обследовании диагноз не подтверждается. В случаях верифицированного диагноза у женщин молодого и среднего возраста это заболевание в подавляющем большинстве случаев носит тяжелый и нестабильный характер.
Доказана необходимость раннего выявления и определения стадии эндотелиальной дисфункции при ишемической болезни сердца для оценки течения заболевания и адекватной медикаментозной коррекции этого состояния.
Впервые выявлено, что в ходе коронарной ангиопластики и стентирования развивается острая эндотелиальная дисфункция и показана возможность её прогнозирования в ходе инвазивных вмешательств.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Обоснована целесообразность оценки функции эндотелия у женщин с метаболическими факторами риска для раннего выявления эндотелиальной дисфункции и её адекватной коррекции.
Предложен диагностический комплекс для оценки состояния эндотелия у больных хроническими и острыми формами ишемической болезни сердца (стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда), включающий определение нитратов в плазме и эритроцитах, концентрации L-
аргинина, числа циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов, пробу с реактивной гиперемией и пробу для оценки стадии эндотелиальной дисфункции, позволяющий выявлять нарушения в системе NO-эндотелий на различных этапах её функционирования.
Доказана целесообразность использования медикаментозной пробы с транскутанным определением парциального давления кислорода в ходе ишемии/реперфузии для оценки эффективности лекарственных препаратов по их влиянию на эндотелий сосудов на уровне микроциркуляции.
Разработан новый подход к оценке состояния эндотелия, позволяющий прогнозировать развитие осложнений при проведении инвазивных методов лечения, и показаны пути коррекции острой эндотелиальной дисфункции для профилактики осложнений в ходе коронарной ангиопластики.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Эндотелиальная дисфункция относится к одному из ведущих патогенетических механизмов ишемической болезни сердца у женщин молодого и среднего возраста, поскольку тесно взаимосвязана с метаболическими и неметаболическими факторами риска, клинической формой заболевания и морфологией поражения коронарного русла.
Классификация эндотелиальной дисфункции предполагает выделение двух её основных стадий: компенсированной и декомпенсированной; клинические и лабораторные критерии диагностики стадий этого процесса, разработанные на основе предложенного комплекса методов по определению состояния эндотелия, позволяют оценивать течение заболевания и выбирать адекватную тактику лечения ишемической болезни сердца.
Для осуществления профилактики обострений ишемической болезни сердца необходимы своевременное выявление эндотелиальной
дисфункции, оценка её стадии и адекватная медикаментозная коррекция в зависимости от клинической ситуации и стадии процесса.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Основные положения диссертации доложены на I Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, 2000); II Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, 2001); III Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2002); IV Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, 2003); IX Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002); Конгрессе кардиологов стран СНГ (Санкт-Петербург, 2003); Всероссийской конференции с международным участием «Факторы риска, адаптация, первичная и вторичная профилактика хронических неинфекционных; заболеваний» (Иваново, 2001); научно-практической конференции «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (Москва, 2003); юбилейной научно-практической конференции, посвященной 90-летию Заслуженного деятеля науки РСФСР, профессора Е.С.Мясоедова «Актуальные вопросы клиники внутренних болезней» (Иваново, 2003), научно-практической конференции, посвященной 85-летию образования Ивановской области «Актуальные проблемы регионального здравоохранения» (Иваново, 2003), расширенной межкафедральной научной конференции кафедр факультетской терапии, эндокринологии и профболезней, госпитальной терапии, общей врачебной практики лечебного факультета, терапии №1 факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования и терапии №3 факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования ГОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России (03.10.2003).
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику кардиотерапевтического отделения Областной клинической больницы г. Иваново и учебный процесс на кафедре факультетской терапии, эндокринологии и профессиональных болезней ГОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России. Опубликована заявка на изобретение № 2002110013/14 «Способ диагностики скрытой эндотелиальной дисфункции у женщин» в Официальном бюллетене «Изобретения. Полезные модели» от 20.11.2003.
ПУБЛИКАЦИИ
По теме диссертации опубликовано 21 научная работа, 5 из них - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследований, 5 глав собственных наблюдений с обсуждением полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 255 страницах машинописи, содержит 38 таблиц и 14 рисунков, приведено 4 клинических наблюдения. Список литературы включает 505 источников, из них 87 отечественных и 418 иностранных.
Работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы №008 «Изучение патологических состояний сердечно-сосудистой системы. Разработка современных медицинских технологий профилактики, диагностики и лечения болезней системы кровообращения» на 2000-2004 гг. и по основному плану НИР ГОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России (регистрационная карта 010.01, государственный регистрационный № 01.20.03 03311).
Современные представления о патогенезе ишемической болезни сердца с позиции эндотелиальной дисфункции
Сердечно-сосудистые заболевания представляют наиболее важную медицинскую и социальную проблему современной медицины, так как в большинстве стран мира они являются основной причиной смертности и инвалидизации населения [492]. В настоящее время смертность от сердечнососудистых заболеваний составляет более 50% общей смертности в США и Европе [101, 362, 461]. В 1996 году в США от сердечной патологии умерло людей больше, чем от инсультов, рака легкого и молочной железы и СПИДа вместе взятых [469]. В 2000 году в России от болезней сердца и сосудов умерло 545 162 мужчин и 686 211 женщин, что составило 46% и 65% соответственно от общей смертности [62].
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) стойко удерживает первое место среди сердечно-сосудистых заболеваний по частоте осложнений и числу смертей и является краеугольным камнем современной кардиологии, поскольку тесно, взаимосвязана с АГ, ремоделированием миокарда, сердечной недостаточностью, нарушениями ритма и проводимости [61]. По статистическим данным, ИБС у женщин до наступления менопаузы встречается значительно реже, чем у мужчин того же возраста [318], а пик заболеваемости приходится на возрастной период 65 - 75 лет [297]. Однако среди причин заболеваемости и смертности женщин ИБС и другие сердечно-сосудистые заболевания не только занимают ведущее место, но и в большинстве случаев определяют демографические показатели большей части населения среднего возраста [298]. Считается, что прогноз у женщин со стенокардией лучше, чем у мужчин, однако он существенно ухудшается при инфаркте миокарда, при проведении аорто-коронарного шунтирования и интракоронарных вмешательств, а также при возникновении ИБС у женщин в молодом и среднем возрасте [277,357]. За последнее десятилетие смертность от ИБС продолжает увеличиваться. В первую очередь это касается мужчин, однако, появилась тенденция к росту заболеваемости и смертности среди женщин.. Наиболее известные популяционные исследования [42, 279, 298, 491] выявили определенную диспропорцию в распространенности ИБС среди женщин и мужчин, особенно молодом и среднем возрасте. Относительно невысокую заболеваемость ИБС у молодых женщин обычно принято связывать с защитной ролью эстрогенов, регулирующих до определенного возраста гормональный гомеостаз и препятствующих развитию атеросклероза коронарных артерий. Однако, отмеченное за последние годы увеличение заболеваемости ИБС у женщин молодого и среднего возраста, в том числе с сохраненной менструальной функцией, предопределило появление такого понятия, как «преждевременная» ИБС, т.е. ИБС, развившаяся у женщин в возрасте до 55 лет [24, 127, 243]-Более того, рандомизированные плацебо-контролируемые исследования HERS [284] и ERA [271, 272] по применению конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона продемонстрировали отсутствие различий в развитии инфаркта миокарда и смертельных исходов, а также в прогрессировании коронарного атеросклероза у женщин, получавших и не получавших комбинированную заместительную гормональную терапию. Хотя результаты этих исследований нуждаются в подтверждении, несомненным является и то, что классические представления о механизмах патогенеза ИБС уже не могут объяснить существующую клиническую проблему. Новое осмысление патогенеза атеросклероза и ИБС внесло изучение роли эндотелиальной дисфункции и синдрома метаболических факторов риска.
Многочисленные исследования, проведенные с момента открытия функций N0 [277,350,351], доказали его важнейшую роль в патогенезе эндотелиальной дисфункции. Сформировалось учение о дисфункции эндотелия, определяемой как дисбаланс между факторами, обеспечивающими сосудистый тонус, пролиферацию клеток сосудистой стенки, гемостаз и миграцию клеток крови в стенку сосуда. Доказана ведущая роль эндотелиальной дисфункции в возникновении и развитии атеросклероза, ИБС, артериальной и легочной гипертензии, сердечной недостаточности, вазоспастической и микроваскулярной стенокардии, при инсультах и системных васкулитах [199, 207, 208, 334, 336, 404, 407, 467, 476]. Сведений о работах по изучению эндотелиальной дисфункции у женщин молодого и среднего возраста с ИБС нами не получено.
Не менее актуальной является оценка роли метаболических факторов риска в патогенезе ИБС [2, 24]. Особенно интересным является изучение метаболического синдрома у женщин молодого и среднего возраста с ИБС, так как известно, что ИБС у женщин значительно чаще, чем у мужчин, сочетается с АГ, гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией, инсулинорезистентностью и абдоминальным ожирением [78, 79].
Предшествующие исследований по проблеме «женской» ИБС весьма немногочисленны, результаты их носят теоретический, узконаправленный и зачастую разноречивый характер, что требует продолжения дальнейшего изучения этого вопроса. Более того, большинство исследователей, занимающихся изучением ИБС у женщин, подчеркивают определенную половую дискриминацию, наблюдающуюся практически повсеместно [68, 113, 438]. B.Healy называет проблему «женской» ИБС синдромом Yentl, по имени героини рассказа J.B.Singer (XIX век), которой для получения образования пришлось замаскироваться под мужчину [265]. Женщины значительно реже подвергаются как современным методам диагностики (коронароангиография), так и современным методам реваскуляризации миокарда (тромболизис, ангиопластика, стентирование и аорто-коронарное шунтирование) [486]. Женщины сознательно исключаются из клинических исследований, а доля их в рандомизированных исследованиях не превышает 10 - 20%.
Ведущие факторы риска у женщин молодого и среднего возраста с ишемической болезнью сердца
Исследование начинали после 10 минутного пребывания пациента в горизонтальном положении. Стимулом, вызывающим эндотелий-зависимую дилатацию плечевой артерии, была реактивная гиперемия после устранения компрессии. В пневмоманжете, наложенной дистальнее места измерения, на 4 минуты создавали давление на 40-50 мм Hg выше систолического АД. Затем компрессию устраняли и в проксимальном сегменте артерии увеличивалось кровенаполнение и скорость кровотока, то есть возникала реактивная гиперемия [102, 167]. Скорость кровотока оценивали через 60 секунд после декомпрессии (время максимальной эндотелий-зависимой вазодилятации) и в случае прироста показателей менее 15% относительно исходных значений или развития вазоконстрикции констатировали нарушение сосудо-двигательной функции эндотелия [102, 167, 389]. Через 10 минут для оценки эндотелий-независимой вазодилатации больной принимал 0,5 мг нитроглицерина сублингвально. Измерение повторяли через 2 минуты. Реакцию на усиление кровотока рассчитывали как разницу значений на фоне реактивной гиперемии и исходного, реакцию на нитроглицерин - как разницу показателей через 2 минуты после приёма нитроглицерина и исходного. Медикаментозная проба для оценки влияния нитроглицерина, капто-прила и небивалола на эндотелий сосудов на уровне микроциркуляции. Влияние лекарственных препаратов на парциальное напряжение кислорода (р02) на уровне микроциркуляции производилось с помощью транскутанной системы контроля Р02 Transcutaneous О2/СО2 system фирмы «RADIOMETER COPENHAGEN» (Denmark). Специальный электрод накладывался на кожу внутренней поверхности предплечья и через 20 минут от начала исследования регистрировались исходные показатели р02. Затем при помощи пневмоманжеты создавалась компрессия сосудов плеча давлением, превышающем систолическое АД на 40 мм Hg. После прекращения кровотока в дистальных отделах конечности производилась регистрация показателей прибора через каждые 30 секунд в течение 4 минут. По истечению указанного времени давление в манжете устранялось, и в ходе реперфузии вновь регистрировались значения р02 каждые 30 секунд на протяжении 4 минут. Через 10 минут пациент получал 0,5 мг нитроглицерина под язык, через 2 минуты фиксировались значения р02, и вновь повторялось исследование с ишемией/реперфузией. Через 20 минут давался каптоприл в дозе 12,5 мг и через 40 минут проба повторялась. Проба с небивалолом (Небилет фирмы «БЕРЛИН-ХЕМИ») проводилась через 22-24 часа: испытуемый принимал 5 мг небиволола, и через 40 минут выполнялась проба с ишемией/реперфузией. Полученные значения р02 при всех испытаниях сравнивались с исходными значениями р02 и показателями, полученными у лиц контрольной группы. Д) Определение количества циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов
Определение количества циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов (ДЭ) проводилось по методу J.Hladovec [275]. Венозная кровь, полученная путём венепункции утром натощак, в объёме 5 мл отбиралась в пробирку и стабилизировалась 3,8% раствором цитрата натрия в соотношении 9:1. Тромбоцитарную массу отделяли путём центрифугирования со скоростью 1000 об/мин в течение 10 мин. Тромбоциты отделяли путём добавления раствора АДФ из расчёта 0,4 мл раствора на 1 мл супернатанта, перемешивания полученной смеси в течение 10 мин. и последующего центрифугирования (1000 об/мин., 15 минут). Бестромбоцитарная плазма осторожно отделялась от осажденных тромбоцитов и центрифугировалась со скоростью 1000 об/ мин. в течение 20 минут. Надосадочная жидкость сливалась, к осадку добавляли 0,1 мл 0,9% раствора хлорида натрия и осадок осторожно отделяли стеклянной палочкой от стенок и дна пробирки. Подсчёт числа клеток эндотелия проводили под микроскопом в камере Горяева. Е) Проба для оценки стадии эндотелиальной дисфункции
Для оценки стадии эндотелиальной дисфункции, в т.ч. скрытой использовали предложенный нами «Способ диагностики скрытой эндотелиальной дисфункции у женщин» (заявка на изобретение № 2002110013/14, опубликована в Официальном бюллетене «Изобретения. Полезные модели» от 20.11.2003.). Принцип данного метода следующий: определяли количество ДЭ, затем осуществляли компрессию плеча пневмоманжетой и создавали в ней давление, превышающее систолическое АД на 40 - 50 мм Hg на 4 минуты. Сразу после декомпрессии проводился забор крови из локтевой вены, и повторно подсчитывали количество ДЭ. Проба, проведенная у 33 некурящих практически здоровых доноров крови, выявила увеличение числа ДЭ в пределах 40%, ДИ±10% от исходных значений. Это значение можно принять за физиологическую реакцию нормального эндотелия и, возможно, результат проведенной венепункции.
Проба для оценки стадии эндотелиальной дисфункции использовалась также в качестве способа выявления скрытой эндотелиальной дисфункции у лиц контрольной группы и у женщин с МФР. Создание дополнительной функциональной нагрузки на эндотелий в виде последовательной ишемии/реперфузии плечевой артерии ведёт к повышению напряжения сдвига и увеличению продукции NO. При дефиците эндогенного NO активируется стимулированная продукция его при участии ацетилхолина, эндотелина-1 и других медиаторов. Воздействие медиаторов на эндотелий, находящийся в состоянии дисфункции, приводит к избыточной десквамации эндотелиоцитов. Чрезмерное возрастание числа ДЭ после ишемии/реперфузии отражает нарушение функционального и структурного состояния эндотелия.
Определение показателей эндотелиальной дисфункции выполнены совместно с сотрудниками биохимической, гемореологической и хроматографической лабораториями на базе НИЦ ГОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с применением методов вероятностной статистики, рекомендованных для медико-биологических исследований [14, 22], на IBM PC AT Pentium III. Результаты обработаны при помощи пакета программ Microsoft Excel v.7.0 для Windows 98. Показатели представлены в виде средней арифметической вариационного ряда и её стандартной ошибки (М±т). Для ряда наиболее значимых показателей рассчитан ДИ. Достоверность различий средних величин оценивалась с использованием t-критерия Стьюдента, для оценки достоверности различий долей применяли z-критерий. Для выявления степени взаимосвязи между изучаемыми параметрами использовался коэффициент корреляции Пирсона (г) и %2-критерий. Для определения информативной значимости показателей эндотелиальной дисфункции был применен анализ А.Вальда [22]. Для всех видов анализа статистически достоверными считали значения р 0,05.
Состояние эндотелиальной функции в зависимости от пола, клинической формы ишемической болезни сердца и степени поражения коронарного русла
С учётом механизмов функционирования системы NO-эндотелий нами разработан диагностический комплекс, позволяющий выявлять нарушения на различных её этапах. Определение уровня нитратов в плазме и эритроцитах в сочетании с определением уровня L-аргинина позволяет косвенно оценить продукцию NO. Проба с реактивной гиперемией позволяет определять ЭЗВД и ЭНВД, как наиболее важные характеристики сосудо-двигательной функции эндотелия. Конечным этапом дисфункции эндотелия является его повреждение в виде избыточной десквамации эндотелиоцитов,. которую возможно оценить по количеству ДЭ. Предложенная нами проба для оценки стадии эндотелиальной дисфункции имеет целью создание дополнительной функциональной нагрузки на эндотелий в виде повышения напряжения сдвига и последующей регистрацией нарушений структурного состояния эндотелия в виде возрастания числа ДЭ.
Результаты, полученные при исследовании функции эндотелия у женщин и мужчин с ИБС, у женщин с МФР в сравнении с практически здоровыми лицами представлены в табл. 20. Уровень нитратов в эритроцитах у женщин и мужчин с ИБС достоверно не различался, но оказался достоверно ниже, чем у женщин с МФР, а также по сравнению с лицами контрольной группы.
Концентрация нитратов в плазме оказалась наиболее низкой у женщин с ИБС по сравнению с данным показателем во всех остальных группах (различия достоверны). Уровень L-аргинина у женщин и мужчин с ИБС достоверно не различался и был существенно ниже этого показателя у женщин с МФР и лиц контрольной группы (р 0,01).
Количество ДЭ было наиболее низкое у лиц контрольной группы. В группе женщин с ИБС число ДЭ оказалось выше по сравнению с этим показателем у мужчин с ИБС, женщин с МФР и лиц контрольной группы (различия статистически достоверны). Таким образом, по исследуемым показателям выявлено наличие эндотелиальной дисфункции у женщин с ИБС, у мужчин с ИБС и у женщин с МФР. Однако наиболее выраженной эндотелиальная дисфункция оказалась у женщин молодого и среднего возраста с ИБС. Заслуживает внимания тот факт, что у женщин с МФР также выявлены признаки эндотелиальной дисфункции. В этой связи следует подчеркнуть два существенных момента: во-первых, большинство женщин в этой группе ранее считались практически здоровыми лицами, во-вторых, эндотелиальная дисфункция в этой группе имела не столь выраженный характер, чем у больных с ИБС.
Учитывая то, что эндотелиальная дисфункция имела некоторые особенности при анализе в общих группах, нами было проведено более углубленное исследование маркеров эндотелиальной дисфункции в зависимости от клинической формы заболевания и пола (табл. 21). Были получены следующие результаты: нитраты в эритроцитах были наиболее низкими в группах женщин и мужчин с острыми формами ИБС (различия по сравнению со стабильной стенокардией достоверны). Однако достоверные различия по данному показателю между женщинами и мужчинами выявлены только при нестабильной стенокардии. При стабильной стенокардии уровни нитратов в эритроцитах достоверно не различались по полу и от показателя у лиц контрольной группы.
Аналогичными оказались данные по нитратам в плазме: самые низкие показатели оказались у женщин с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда (различия достоверны по сравнению со стабильной стенокардией и по сравнению с мужчинами). У мужчин уровни нитратов в плазме достоверно не различались по клиническим группам и по сравнению с контролем.
Концентрация L-аргинина была достоверно выше у женщин с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда, чем в группе со стабильной стенокардией. У мужчин наблюдалась противоположная зависимость: наиболее низкий уровень L-аргинина наблюдался при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда.
Оценка влияния нитроглицерина, каптоприла и небивалола на парциальное напряжение кислорода в ходе медикаментозной пробы с ишемией/реперфузией у женщин со стабильной стенокардией
Вероятно, у женщин с сохранённой МФ значимую роль в возникновении и развитии ИБС играет эндотелиальная дисфункция, которая у них носит более выраженный и декомпенсированный характер. У женщин с нарушенной МФ большее значение имела гиперхолестеринемия, что нашло свое отражение в увеличении у них среднего числа стенозов коронарных артерий. С учетом этого, считаем нецелесообразным разделение женщин с ИБС по признаку наличия или отсутствия у них МФ, поскольку сохраненная МФ у женщины не исключает развития у неё ИБС. Мы не подвергаем сомнению роль менопаузы как фактора риска этого заболевания у женщин, но в возникновении и развитии ИБС у женщин в молодом и среднем возраст этот механизм видимо не имеет ведущего значения. Предлагаем свой взгляд на данную проблему, которая позволит уравновесить две противоположные точки зрения на значение менопаузы в патогенезе ИБС. Вероятнее всего, существуют как минимум, два «сценария» развития ИБС у женщин..
Первый - «классический», когда ведущие факторы риска ИБС на фоне менопаузы приводят к появлению у женщины в возрасте 58-60 лет вначале стенокардии, а затем - инфаркта мтокарда и сердечной недостаточности. Этот процесс растянут во времени и протекает достаточно стабильно. Эндотелиальная дисфункция носит преимущественно вторичный характер.
Второй - «преждевременный». В этом случае эндотелиальная дисфункция развивается первично в молодом возрасте и, вероятно, у женщин существуют генетические механизмы её наследования, отличные от мужчин. Возможно, речь может идти о взаимодействии группы генов. Метаболические факторы риска ИБС, стресс, курение и т.д., усугубляя дисфункцию эндотелия, приводят к преждевременному развитию атеросклероза и возникновению ИБС. Заболевание возникает чаще в возрасте 38-40 лет, дебютирует в виде нестабильных и острых форм. В дальнейшем течение ИБС нестабильное с частыми обострениями и большой долей осложнений и летальных исходов, что может объясняться декомпенсацией эндотелиальной дисфункции. Менопауза обычно наслаивается на уже возникшее заболевание и утяжеляет его.
По нашему мнению, необходимо проведение исследований по генетическому типированию различных контингентов больных ИБС и лиц с факторами риска её для обнаружения генетических детерминант эндотелиальной дисфункции. Это позволит превентивно воздействовать на механизмы возникновения и развития атеросклероза и ассоциированных с ним заболеваний.
Для изучения влияния ряда препаратов, эффективность которых при эндотелиальной дисфункции предполагается, определяли парциальное напряжение кислорода (рОг) в коже предплечья в ходе ишемии/реперфузии плечевой артерии у женщин со стабильной стенокардией на фоне приема нитроглицерина, каптоприла и небивалола. Как было ранее показано в главе 5, состояние эндотелия при стабильной стенокардии определено как компенсированная эндотелиальная дисфункция, поэтому были выбраны препараты, применение которых целесообразно при лечении преимущественно стабильных форм ИБС. В качестве исследуемых препаратов были выбраны: 1) небивалол, способный модулировать синтез эндотелиального N0; 2) каптоприл в качестве быстродействующего ингибитора АПФ, поскольку группа ингибиторов АПФ достаточно давно применяется при коррекции эндотелиальной дисфункции при АГ, ИБС и ХСН; 3) в качестве препарата сравнения использовали нитроглицерин в разовой дозе 0,5 мг под язык. Проба проводилась в период времени, свободный от приема других препаратов. Вначале проводилось снятие исходных параметров, затем давался нитроглицерин и через 2 минуты регистрировались показатели рОг в ходе 4-х минутной ишемии и 4-х минутной реперфузии. Через 20 минут давался каптоприл в дозе 12,5 мг и через 40 минут проба повторялась. Проба с небивалолом в дозе 5мг внутрь проводилась через 22-24 часа. Регистрацию рОг осуществляли через каждые 30 секунд. Группу контроля составили 15 репрезентативных практически здоровых женщин.
У женщин со стенокардией и лиц контрольной группы не наблюдалось достоверных различий в исходных значениях (табл. 32). В ходе пробы с реактивной гиперемией у женщин со стенокардией отмечены достоверно более низкие значения рОг по сравнению с показателями у лиц контрольной группы, как в ходе ишемии, так и в ходе реперфузии. В ходе первой фазы пробы различия показателей касаются конечной части — пика ишемии (интервал 2 - 2 минуты). В ходе реперфузии достоверные различия появляются также в этот же временной промежуток.
![Значение эндотелиальной дисфункции в оценке развития ремоделирования левых камер сердца и дисритмий у пациентов с гипертонической болезнью [Электронный ресурс]](/i/i/4590/201940.png "Значение эндотелиальной дисфункции в оценке развития ремоделирования левых камер сердца и дисритмий у пациентов с гипертонической болезнью [Электронный ресурс] Серебренников Роман Валерьевич")
![Клинико-диагностическое значение исследований провоспалительных цитокинов и железосодержащих белков при внебольничной пневмонии у лиц пожилого возраста [Электронный ресурс]](/i/i/4452/200643.png "Клинико-диагностическое значение исследований провоспалительных цитокинов и железосодержащих белков при внебольничной пневмонии у лиц пожилого возраста [Электронный ресурс] Шелепова Татьяна Николаевна")