Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 16
1.1. Риск летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и пути его снижения 16
1.2. Сравнительная характеристика прогностической способности шкал в определении риска развития неблагоприятных исходов при остром коронарном синдроме 17
1.3. Представление о прогностической роли иммунно -воспалительных маркеров при остром коронарном синдроме 18
1.4. Значение оценки саливарных показателей в прогнозировании течения острого коронарного синдрома 27
Глава 2. Материалы и методы 30
2.1. Дизайн исследования. Общая характеристика исследованных групп больных 30
2.2. Клиническая характеристика больных разными клиническими формами ИБС 32
2.2.1. Клиническая характеристика больных острыми формами ИБС 33
2.2.2 Клиническая характеристика больных стабильной стенокардией 47
2.3. Методы исследования 48
2.3.1. Инструментальные методы исследования 48
2.3.2. Лабораторные методы исследования 49
Глава 3. Особенности содержания интерлейкина-6 и -10, hs-срб, ntprobnp в различных биологических средах у больных острым коронарным синдромом .55
3.1. Особенности содержания интерлейкина-6, -10, hs-СРБ и NTproBNP в плазме крови у больных острым коронарным синдромом 55
3.2. Особенности содержания интерлейкина-6 и -10 в слюне у больных острым коронарным синдромом 62
3.3. Особенности содержания интерлейкина-6 и -10 в крови и слюне, взятых единовременно, у больных острым коронарным синдромом .63
Глава 4. Возможности оценки госпитального и постгоспитального прогноза у больных острым коронарным синдромом с использованием интерлейкина-6, -10, hs-срб, ntprobnp в разных биологических средах 70
4.1. Возможности оценки госпитального прогноза у больных острым коронарным синдромом .70
4.1.1. Оценка риска летального исхода или инфаркта миокарда в госпитальном периоде ОКС с помощью шкалы GRACE .70
4.1.2. Особенности содержания интерлейкина-6, -10, hs-СРБ, NTproBNP в крови и интерлейкина-6, -10 в слюне у больных с осложненным и неосложненным течением острого коронарного синдрома и возможность прогнозирования развития кардиоваскулярных осложнений с помощью этих маркеров 72
4.2. Возможности оценки отдаленного прогноза у больных острым коронарным синдромом .90
4.2.1. Оценка риска развития летального исхода и инфаркта миокарда в постгоспитальном периоде ОКС с помощью шкалы GRACE 90
4.2.2. Особенности содержания интерлейкина-6, -10, hs-СРБ и NTproBNP в крови и интерлейкина-6, -10 в слюне у больных с различным течением постгоспитального периода острого коронарного синдрома и возможность оценки прогноза развития неблагоприятных исходов с помощью биохимических маркеров 90
Заключение 96
Выводы .101
Список литературы
- Сравнительная характеристика прогностической способности шкал в определении риска развития неблагоприятных исходов при остром коронарном синдроме
- Клиническая характеристика больных острыми формами ИБС
- Особенности содержания интерлейкина-6 и -10 в слюне у больных острым коронарным синдромом
- Особенности содержания интерлейкина-6, -10, hs-СРБ, NTproBNP в крови и интерлейкина-6, -10 в слюне у больных с осложненным и неосложненным течением острого коронарного синдрома и возможность прогнозирования развития кардиоваскулярных осложнений с помощью этих маркеров
Введение к работе
Актуальность проблемы
В настоящее время лидирующую позицию по смертности в РФ занимают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) (Оганов Р.Г. и др., 2013). В частности ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ее острые формы: острый коронарный синдром (ОКС) с подъёмом (ОКСПST) и без подъёма сегмента ST (ОКСБПST) уже нескольких десятков лет не теряет своей актуальности в силу высокой инвалидизации населения и смертности от этого класса заболеваний (Шальнова С.А. и др., 2011; Димов А.С. и др., 2013). При ОКС всегда существует опасность летального исхода, причиной которого является развитие кардиоваскулярных осложнений (КВО). Именно поэтому стратификация риска и прогнозирование течения заболевания определяют ход дальнейших лечебных мероприятий: проведение консервативной терапии или раннего инвазивного вмешательства (Fox K.A. et al., 2010; Эрлих А.Д., 2013). Наиболее часто для этого используют различные шкалы: GRACE, TIMI, PAMI, PURSUIT, СADILLAC, РЕКОРД (Fox K.A. et al. 2006; Эрлих А.Д., 2010), однако, они не универсальны.
В последние годы произошла переоценка ключевых положений патогенеза атеросклероза и ИБС с позиций развития иммунного воспаления в сосудистой стенке (Libby P. et al., 2010). В настоящее время широко изучается вопрос прогнозирования течения ОКС с использованием высокочувствительного С-реактивного белка (hs-СРБ) (Kaptoge S. et al., 2010; Liping H. et al., 2010; Пономарь Е.Г. и др., 2011) и натрийуретического пептида (NTproBNP) (Kwan G. et al., 2007; Weber M. et al., 2008; De Lemos J.A. et al., 2010). В то же время, мощным стимулом асептического воспаления фиброзной капсулы при развитии нестабильности атеросклеротической бляшки являются цитокины, в частности интерлейкины (ИЛ) (Рагино Ю.И. и др., 2011). На сегодняшний день результаты исследований по содержанию и предикторной способности ИЛ-6 и -10 в крови, как основных представителей про- и противовоспалительных цитокинов, при ОКСБПST и ОКСПST, противоречивы (Шальнев В.И., 2011; Барбараш О.Л., 2011; Беленькова Ю.А., 2012). А определение этих ИЛ в других биологических средах, в частности в слюне, с оценкой их предикторной способности при ОКС в доступной литературе не описано. В то же время, исследование различных параметров слюны для диагностики и прогнозирования ССЗ привлекает все большее внимание ученых (Комарова Л.Г., Алексеева О.П., 2006; Шаленкова М.А., 2006; Долбин И.В., 2011; Горячева О.Г., 2011). Именно саливарные показатели неинвазивны, информативны, легко воспроизводимы и доступны для использования в практической деятельности (Raymond G., 2007).
Таким образом, остается открытым вопрос о роли ИЛ-6 и -10 в прогнозировании ОКС. Это диктует необходимость исследования их содержания в различных биологических средах (кровь, слюна) и определение прогностической значимости при ОКС, наряду с hs-CРБ и NTproBNP. В связи с этим было предпринято настоящее исследование.
Цель исследования
Оценить возможности прогнозирования течения и исхода острого коронарного синдрома без подъёма сегмента ST с использованием маркеров системного воспаления в крови и слюне.
Задачи исследования:
-
Изучить изменения содержания маркеров системного воспаления (ИЛ-6, -10, hs-СРБ, NTproBNP) в крови при ОКСБПST и сравнить полученные результаты с таковыми при ОКСПST и стабильной стенокардии (СС).
-
Изучить изменения уровня ИЛ-6, -10 в слюне при ОКСБПST и сравнить полученные результаты с таковыми при ОКСПST и CC.
-
Провести сравнительный анализ изменений уровня ИЛ-6 и -10 в крови и слюне при ОКСБПST, ОКСПST и СС.
-
Оценить возможность прогнозирования развития кардиоваскулярных осложнений в госпитальном периоде ОКСБПST и ОКСПST с использованием маркеров системного воспаления (ИЛ-6, -10, hs-СРБ, NTproBNP) в крови и (ИЛ-6, -10) слюне.
-
Оценить значимость уровня ИЛ-6 и -10 в крови и слюне у больных ОКС при благоприятном и неблагоприятном течении постгоспитального периода (6 месяцев).
Научная новизна
Впервые проведено комплексное исследование содержания ИЛ-6, -10, hs-СРБ и NTproBNP в крови и ИЛ-6, -10 в слюне в 1-3 сутки при ОКСБПST и ОКСПST.
Впервые на основании изучения содержания ИЛ-6 и -10 в крови и слюне исследовано их распределение между биологическими средами и проведена оценка работы гематосаливарного барьера (ГСБ) при ОКСБПST, ОКСПST и СС.
Впервые рассчитан коэффициент распределения ИЛ-6 (КРИЛ-6) (кровь/слюна) и создана модель «СVCACS» на основании использования 4-х параметров (возраст, содержание hs-СРБ, ИЛ-6 в крови, ИЛ-10 в слюне) и определена их значимость в прогнозировании развития любых КВО в госпитальном периоде ОКС.
Впервые определена прогностическая значимость величины ИЛ-6 > 5,09 пг/мл в слюне в развитии ургентных КВО в госпитальном периоде ОКС.
Научная новизна исследования защищена приоритетной справкой на изобретение «Способ прогнозирования развития осложнений при остром коронарном синдроме в остром периоде» (рег. № 2013130507 от 02.07.2013).
Практическая значимость
Использование КРИЛ-6 (кровь/ слюна) или модели «СVCACS», учитывающей возраст, содержание hs-СРБ, ИЛ-6 в крови, ИЛ-10 в слюне в 1-3 сутки при ОКСБПST и ОКСПST, позволяет прогнозировать развитие любых кардиоваскулярных осложнений в госпитальном периоде заболевания.
Исследование содержания ИЛ-6 в слюне в 1-3 сутки ОКСБПST и ОКСПST позволяет прогнозировать развитие ургентных КВО в госпитальном периоде заболевания.
Созданные модели стратификации риска позволяют, дополнительно к общепринятым методам прогнозирования, своевременно объективизировать выбор тактики ведения больных ОКС в госпитальном периоде.
Выявление у больных ОКС в 1-3 сутки заболевания преобладания содержания ИЛ-6 в крови, над его содержанием в слюне свидетельствует о возможности развития неблагоприятного постгоспитального (в течение 6 мес.) исхода.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Уровень ИЛ-6, -10 в крови выше при ОКСБПST [нестабильной стенокардии (НС), инфаркта миокарда (ИМ) без зубца Q (не QИМ)], чем при ОКСПST [ИМ с зубцом Q (QИМ)], что свидетельствует о продолжении иммуновоспалительной реакции в области поврежденной атеросклеротической бляшки при ОКСБПST. Уровень hs-СРБ и NTproBNP выше при ОКСПST (QИМ), чем при ОКСБПST (НС, не QИМ), что свидетельствует о воспалительной реакции, протекающей именно в некротизированном миокарде и о выраженности его дисфункции при ОКСПST.
-
Величина КРИЛ-6 (кровь/слюна) 0,61 и величина прогностической модели «СVCACS» > (-) 0,657 (учитывающей 4 показателя: возраст, уровень hs-СРБ, ИЛ-6 в крови, ИЛ-10 в слюне), установленные в 1-3 сутки ОКС, являются предикторами развития любых КВО в госпитальном периоде. Уровень ИЛ-6 в слюне > 5,09 пг/мл, выявленный в 1-3 сутки ОКС, является предиктором развития ургентных КВО в госпитальном периоде.
-
В 1-3 сутки заболевания у больных ОКС с неблагоприятным постгоспитальным (в течение 6 мес.) исходом уровень ИЛ-6 выше в крови, чем в слюне; при любом течении постгоспитального периода (в течение 6 мес.) содержание ИЛ-10 выше в слюне, чем в крови.
Реализация результатов исследования
Основные результаты исследования внедрены в практику работы отделений реанимации и интенсивной терапии, кардиологических отделений ГБУЗ НО ГКБ № 38, ГБУЗ НО ГКБ № 5 и ГБУЗ РК «Воркутинской больницы скорой медицинской помощи».
Личный вклад автора
Автор проводил обследование, лечение и анкетирование пациентов, сбор биологического материала (кровь, слюна) и обработку статистических данных. Непосредственно автором работы проведено обобщение полученных данных и анализ результатов исследования, обоснование выводов и практических рекомендаций, создание алгоритма прогнозирования осложнений в госпитальном и неблагоприятных исходов в постгоспитальном (6 мес.) периоде ОКС и внедрение методики в клиническую практику.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на научных конференциях Института ФСБ России (г. Нижний Новгород, 2012, 2013), на конференции «Экстренная кардиология 2012» (Нижний Новгород, 2012), на конкурсе работ молодых ученых, проводившегося в рамках 17-й конференции «Неделя здорового сердца» (Нижний Новгород, 2013) (присуждено первое место), на объединенном иммунологическом форуме (Нижний Новгород, 2013), на II съезде терапевтов Приволжского федерального округа и VIII общероссийского медицинского форума (Нижний Новгород, 2013).
Публикации результатов диссертации
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, включенных ВАК Минобразования РФ в «Перечень периодических научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих основное научное содержание кандидатских диссертаций», получена 1 приоритетная справка на изобретение.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Полный объем диссертации составляет 135 страниц. Содержание диссертации дополняют 6 клинических примеров, 27 таблиц, 13 рисунков, 3 приложения. В диссертации цитируются 138 отечественных и 65 зарубежных источников литературы.
Сравнительная характеристика прогностической способности шкал в определении риска развития неблагоприятных исходов при остром коронарном синдроме
Распространенность ССЗ в РФ неуклонно растет: по сравнению с 2000 годом (до 10,5%) в 2010 году увеличилась до 14,3% [35]. В РФ на протяжении многих лет именно эти заболевания остаются ведущей причиной смерти населения страны [73], составляя в структуре смертности 56,8% [28] (по сравнению с 1939 годом - 11%) [114]. Общее число прогнозируемых смертей от этого класса болезней к 2020 г. достигнет 20 млн. человек [69]. При этом Вологодская, Ивановская области и Приморский край занимают первое место по превышению среднего показателя смертности по РФ [124]. В наиболее трудоспособном возрасте (25-64 г.) от ИБС в 2009 году в РФ умерли 106,9 тыс. мужчин и 32,1 тыс. женщин [125], что приносит непрямой экономический ущерб [48]. Из всех смертей от любых причин, 28% в РФ приходится на ИБС, прежде всего на ОКС, включающий в себя ОКСПST, ОКСБПST, НС [69]. В РФ заболеваемость ИМ в последние годы составляет 142-147 на 100 тыс. взрослого населения в год [104], что существенно выше данных национальных регистров 30 европейских стран [198]. По данным статистики за 2009 г. почти у трети больных ИМ был летальный исход, из них 30% умерли на госпитальном этапе, что в 2 раза выше госпитальной летальности в странах Европы [28, 29]. Больной ОКС крайне уязвим в отношении развития КВО и летальных исходов в госпитальном периоде ОКС. Кроме того, пациенты, перенесшие ОКС, в том числе ИМ, в течение первого года имеют высокий риск развития неблагоприятных событий. Поэтому прогнозирование развития неблагоприятных исходов является неотъемлемой частью в стратегии ведения пациента. В первые сутки ОКС тактика ведения больного основывается на оценке риска развития неблагоприятных исходов у данной категории пациентов [99]. В частности, выделение больных высокого риска позволяет применить по отношению к ним более агрессивную лечебную тактику [77]: проведение ЧКВ. При этом несмотря на широкое внедрение использования новых методик интервенционного вмешательства в последние 10 лет [9,21,199], их эффективность остается невысокой. Согласно результатам проведенных исследований интервенционная стратегия оправдана только для больных высокого риска развития неблагоприятных исходов[20,93,133,152,181].
Сравнительная характеристика прогностической способности шкал в определении риска развития неблагоприятных исходов при остром коронарном синдроме.
Установлено, что для оптимальной оценки риска необходимо учитывать несколько факторов, влияющих на прогноз: как клинических, так и лабораторно-инструментальных. С этой целью был разработан целый ряд систем риск–стратификации: GRACE, TIMI, PURSUIT, СADILLAC, РЕКОРД и др. [138-140,142,153,155,156]. Однако, до сих пор остаётся не решенным вопрос какую именно шкалу использовать: согласно рекомендациям ВНОК (2009) [75] необходимо использовать бальную систему TIMI, вместе с тем в своих рекомендациях ЕКО отдало предпочтение шкале риска GRACE [92,157]. На сегодняшний день активно изучается прогностическая способность вышеуказанных моделей [65,66,146,147,201,202]. В отношении развития неблагоприятных исходов в краткосрочный период установлена значимая прогностическая способность шкал TIMI, PURSUIT и достоверно меньшая прогностическая эффективность шкалы GRACE. В то же время, на период 6-месячного наблюдения шкала GRACE показала хорошую прогностическую способность, однако в сравнении с шкалой PURSUIT на период 12-месячного наблюдения шкала GRACE обладала меньшей прогностической точностью [65]. Согласно результатам других работ шкалы GRACE и PURSUIT превосходили модель TIMI, демонстрируя сопоставимую прогностическую мощность для прогнозирования летального исхода как в период госпитализации, так и в течение 1 года после ОКС [201,202]. Результаты других авторов сообщают о более высокой прогностической точности шкалы GRACE по сравнению с TIMI [146,147], PURSUIT [147]. Согласно результатам работы А.А. Липченко и соавт. (2013) использование модели стратификации риска GRACE у больных ОКСБПST с фибрилляцией предсердий (ФП) даёт некорректные (завышенные) данные величины риска. По мнению авторов это связано с более высокой частотой сердечных сокращений (ЧСС) и депрессией ST, часто сопровождающей тахиаритмии, так как только после коррекции ФП шкала показала истинные значения риска. В то же время у данной категории больных хорошую информативность показала шкала TIMI, так как ее точность оценки риска не зависит от ритма и ЧСС [60]. Таким образом, имеющиеся ограничения в использовании в повседневной практике описанных систем стратификации риска диктует необходимость создания универсальных прогностических моделей.
В оценке прогноза при ОКС в последнее время широко используются биохимические маркеры. Ранее для подтверждения некроза миокарда в основном использовали креатинфосфокиназу (КФК) и ее МВ-фракцию (МВ-КФК), которые могут давать ложноположительные результаты. В конце ХХ века для подтверждения некроза миокарда был предложен тест на определение Тn в крови [164]. В диагностике и определении степени риска при ОКС появление Тn тестов произвело буквально революцию. Еще в 2001 году Morrow и соавт. выявили связь незначительного повышения уровней Тn у пациентов с ОКС с риском повторных сердечно-сосудистых событий (ССС) и смерти [177]. Тогда же было показано, что «Тn+» пациенты имеют высокий риск неблагоприятных кардиальных событий, независимо от уровня МВ-КФК. Основным недостатком Тn является его диагностическое повышение через 4-6 часов от начала развития ИМ. В последние годы активно изучается и начал использоваться высокочувствительный метод определения Тn (hsn). Чувствительность этого метода выше в 1000 – 10 000 раз, чем обычный Тn тест, что позволяет диагностировать ИМ в более ранние сроки [195].
Клиническая характеристика больных острыми формами ИБС
Российский регистр РЕКОРД-I (n=796, 2008г.) [137], однако, несколько превышает частоту назначения нитратов у больных ОКС, включенных в 1-й Московский регистр ОКС (n=584, 2012г.) [136]. Бета-адреноблокаторы (БАБ) в стандартных дозировках получали все больные ОКС [кроме 12 (7%) больных с наличием противопоказаний], при этом использовался метопролол сукцинат в 31%, бисопролол в 69% случаев, что превышает частоту назначения БАБ больным, включенных в регистры ОКС РФ [78,79,136,137]. Однако у больных ОКСБПST, включенных в Российский регистр РЕКОРД-I (n=796, 2008г.) [137], частота назначения БАБ была сопоставима с таковой в нашем исследовании. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) (эналаприл, периндоприл) применялись с конца первых суток у большинства больных ОКС (84%), что соответствовало частоте назначения ИАПФ больным, включенных в регистры ОКС РФ [78,79,136,137]. Статины были назначены 91% больным ОКС, что превышало частоту назначения этих препаратов у больных ОКС (58,3%), включенных в 1-й Московский регистр ОКС (n=584, 2012г [136] и, в то же время, соответствовало данным национального Австралийского регистра (2007) [143].
Таким образом, лечение, проводимое больным ОКС в остром периоде, в основном соответствовало рекомендациям ВНОК (2009) по лечению ОКСПST и ОКСБПST [75].
Препараты, назначенные больным ОКС в подостром периоде в дальнейшем были рекомендованы пациентам и для приёма при выписке. Частота назначения лекарственных препаратов больным QИМ, не QИМ и НС при выписке и частота приема назначенных препаратов через 6 месяцев после выписки представлена на рис. 3. Около 90% больным ОКС в подостром периоде были назначены аспирин, БАБ, ИАПФ, статины в стандартных дозировках. Реже назначались клопидогрель и нитраты: в 59 и 38%, соответственно. Таким образом, частота назначения лекарственных препаратов больным ОКС при выписке в основном отвечала рекомендациям ВНОК (2009) [75]. Частота назначения БАБ, ИАПФ соответствовала таковой в регистрах ОКС РФ [136,137], однако аспирин и статины в нашем исследовании назначались чаще. В то же время, больным, включенным в наше исследование клопидогрель при выписке назначался реже, чем больным, включенным в 1-й Московский регистр ОКС (n=584, 2012г) [136], а нитраты – реже, чем больным, включенным в Российский регистр РЕКОРД-I (n=796, 2008г.) [137].
Большинство больных через 6 месяцев продолжали принимать рекомендованные им при выписке препараты, однако частота применения назначенных препаратов снизилась. В то же время, следует отметить, что частота приёма БАБ и аспирина не изменилась, а ИАПФ продолжали принимать только 55% больных. Антагонисты кальция и антагонисты рецепторов ангиотензина II принимали только 8 и 9% больных, соответственно. Следует отметить, что 3% больных отказались от приёма лекарственных препаратов.
У 73 (42%) больных ОКС течение госпитального периода, в среднем на 9±7 сутки, было осложнено развитием КВО: при ОКСБПST – у 53 и ОКСПST – у 20 человек. Средний возраст больных ОКС с развитием КВО [64(57;70)] значимо превышал таковой у больных без них [59 (52;64)], (р=0,003). При этом больных с развитием КВО было значимо больше в возрасте 65 лет и старше (р=0,003). Больные ОКС с развитием КВО чаще имели в анамнезе ИБС, ХСН, ГБ, СД 2 типа (компенсированный), но реже - перенесенный ИМ, однако различия были незначимыми. Частота развития КВО у лиц с QИМ, не QИМ и НС представлена в таблице 6. Таблица 6 Частота развития КВО у лиц с QИМ, не QИМ и НС, абс.ч., % (95% доверительный интервал на основе метода Клоппера-Пирсона)
Форма ОКС КВО р Есть (n=73) Нет (n=100) Абс.ч. % (95%ДИ) Абс.ч. % (95%ДИ) QИМ (n=42) 23 32 (21;43) 19 19 (12;28) 0,086 не QИМ (n=54) 30 41 (30;53) 24 24 (16;34) 0,025 НС (n=77) 20 27 (18;39) 57 57 (47;67) 0,0002 Примечание: - значимость различий в группах больных с развитием и без развития осложнений при р 0,05. КВО чаще развивались при ИМ (как с зубцом Q, так и без зубца Q) по сравнению с НС; более часто осложненное течение имел ИМ с локализацией некроза на передней стенке ЛЖ (74%).
Учитывая достаточно постоянный, по данным литературы, перечень осложнений ОКС и полученные данные собственных наблюдений, все КВО были разделены на ургентные и неургентные. В группу ургентных осложнений (n=40) включены: ОЛЖН, КШ, ФЖ, желудочковая тахикардия (ЖТ), атриовентрикулярная блокада III ст., острая аневризма левого желудочка (ОАЛЖ), рецидив ИМ, ОНМК; к неургентным осложнениям (n=86): пароксизм наджелудочковой тахикардии (НЖТ), ФП; синдром слабости синусового узла (СССУ), желудочковая экстрасистолия (ЖЭ), ранняя постинфарктная стенокардия (РПИС), синдром Дресслера (СдД). Ургентные осложнения развились у 30 больных (на 4,4 ± 4,8 сутки), у 7 из которых (23%) - два и более ургентных осложнений, из них - у 4 (57%) больных с летальным исходом. У больных с развитием КВО ургентные осложнения чаще развивались при ОКСПST (75%) по сравнению с ОКСБПST (28%).
Особенности содержания интерлейкина-6 и -10 в слюне у больных острым коронарным синдромом
Подставив в уравнение имеющуюся константу и коэффициенты каждого из выявленных нами предикторов, было построено уравнение логистической регрессии: у = – 3,7828 + 0,0479 значение возраста + 0,03248 значение ИЛ-10 в слюне (пг/мл) – 0,06394 значение ИЛ-6 в крови (пг/мл) + 0,05166 значение hs-СРБ (мг/л).
Полученному интегральному показателю (переменная логистической регрессии) – «у» было присвоено имя «CVCACS» (CVCACS – Cardio Vascular Complication in Acute Coronary Syndrome). Установленная переменная «CVCACS», а также все независимые переменные, включенные в модель, по отдельности были введены в процедуру ROC–анализа с целью выявления прогностической значимости каждой переменной. В ходе анализа значимости отрыва кривой каждой переменной от бесполезного классификатора было выявлено, что кривые ряда переменных (возраст, уровень ИЛ-10 в слюне и ИЛ-6 в крови) не смогли преодолеть отрыв от последнего. В связи с этим воспользоваться этими переменными как самостоятельными предикторами не удалось. В то же время, только один предиктор (hs-СРБ) имел площадь под кривой, значимо отличающуюся от бесполезного классификатора.
Установлено, что в отношении риска развития КВО площадь под ROC-кривой для переменной «CVCACS» была выше (AUC 0,716 (95% ДИ 0,594-0,819), р=0,001), чем площадь под ROC-кривой для hs-СРБ (AUC 0,642 (95% ДИ 0,517-0,755), р=0,043). Следовательно, на основании полученных данных, качество созданной модели «CVCACS» является хорошим, а hs-СРБ – средним. Вместе с тем значение прогностической чувствительности для «CVCACS» составило 80% (95% ДИ 60-93%), специфичности – 64% (95% ДИ 48-78%), диагностической эффективности – 72%, отношение правдоподобия для положительных результатов – 2,26, отрицательных – 0,30, при этом значение переменной «CVCACS» -0,657 было связано с развитием КВО, а ее значение -0,657 с благоприятным течением госпитального периода ОКС. Значение прогностической чувствительности для hs-СРБ составило 65% (95% ДИ 44-82%), специфичности – 71% (95% ДИ 55-84%), диагностической эффективности – 68%, отношение правдоподобия для положительных результатов – 2,29, для отрицательных – 0,48, при этом значение hs-СРБ 6,3 мг/л было связано с развитием КВО, а его величина 6,3 мг/л – с благоприятным течением госпитального периода ОКС.
Величины ROC-кривых для переменной «CVCACS» и hs-СРБ в отношении риска развития КВО в госпитальном периоде ОКС представлены на рис. 8. При сравнении прогностической значимости переменой «CVCACS» и hs-СРБ было выявлено, что между собой они не имеют значимых различий (р=0,295). В то же время показатели прогностической способности переменной логистической регрессии были выше. Это дает нам основание полагать, что построенная прогностическая модель «CVCACS», включающая 4 переменных, может применяться для оценки риска развития КВО в госпитальном периоде у больных ОКС.
В то же время, созданная модель «CVCACS», несмотря на высокие показатели прогностической способности, требует применения 3-х лабораторных показателей, что в практической деятельности может быть экономически затруднительно.
Примечание: по оси абсцисс – специфичность (%), по оси ординат – чувствительность Величины ROC-кривых для переменной «CVCACS» и hs-СРБ (мг/л) в отношении риска развития КВО в госпитальном периоде ОКС.
Известна возможность использования саливарных показателей в прогнозировании течения острых форм ИБС [47,120]. В частности привлекательным является исследование содержания одного маркера в двух биологических средах (крови и слюне) с оценкой функциональной активности ГСБ [47]. В связи с этим была проведена оценка предикторной способности содержания одного показателя в двух разных биологических средах с точки зрения работы ГСБ.
Полученные нами результаты о содержании ИЛ-6 и ИЛ-10 в крови и слюне, взятых единовременно, свидетельствуют о том, что развитию КВО при любой форме ОКС предшествовал сдвиг в сторону увеличения содержания ИЛ-6 и ИЛ-10 в слюне, а не в крови. При неосложненном течении ОКС, напротив, установлен сдвиг в сторону увеличения содержания ИЛ-6 в крови, а ИЛ-10 в слюне. Это свидетельствует о низкой активности ГСБ и его высокой проницаемости для провоспалительного ИЛ-6, предшествующей развитию осложнений и о низкой активности ГСБ и его высокой проницаемости для противовоспалительного ИЛ-10 независимо от последующего развития осложнений. Функциональное состояние ГСБ характеризуется математической величиной, отражающей соотношение концентраций вещества в крови и слюне. Эта величина называется КР [47]. Была проведена оценка функциональной активности и проницаемости ГСБ у больных с осложненным и неосложненным течением для ИЛ-6. КР ИЛ-6 (КРИЛ-б), был рассчитан, как отношение содержания ИЛ-6 в крови (пг/мл) к его содержанию в слюне (пг/мл). Ранее в работах других авторов КР кровь/слюна изучался для разных веществ у больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, органов дыхания и сердечно-сосудистой системы [46,47,54,85], однако КРИЛ-6 не рассчитывался и не использовался ранее для прогнозирования развития КВО у больных ОКС.
Особенности содержания интерлейкина-6, -10, hs-СРБ, NTproBNP в крови и интерлейкина-6, -10 в слюне у больных с осложненным и неосложненным течением острого коронарного синдрома и возможность прогнозирования развития кардиоваскулярных осложнений с помощью этих маркеров
Отличительной особенностью нашей работы было использование кроме общепринятых клинических, инструментальных и лабораторных (включая hs-СРБ и NTproBNP) показателей, данных исследования саливарных параметров. Проведено изучение содержания про- (ИЛ-6) и противо- (ИЛ-10) воспалительных ЦТ в крови и в слюне иммунохроматографическим методом.
В процессе исследования установлено, что содержание ИЛ-6 и -10 в обеих средах различалось у больных острыми и хроническими формами ИБС, что подтверждает воспалительную роль возникновения атеротромбоза [43,45,52]. Известно, что ОКСПST, как правило, характеризуется полной окклюзией тромбом коронарного кровотока в результате разрыва АСБ, в то время как при ОКСБПST наблюдается частичное закрытие кровотока и/или капиллярная эмболизация тромботическими массами в результате эрозии или неполного надрыва покрышки АСБ [60,129]. При изучении содержания ЦТ у больных разными формами ОКС, установлено, что ОКСБПST (не QИМ и НС) характеризовался более высоким уровнем ИЛ-6 и -10 в крови, чем ОКСПST (QИМ). Это свидетельствует о продолжающейся реакции воспаления, протекающей в области поврежденной АСБ при ОКСБПST. Системой, обеспечивающей гомеостаз внутренней среды организма путем распределения вещества между кровью и слюной является ГСБ [22,94]. Замечено, что функциональная активность и проницаемость ГСБ изменяется при стрессовых реакциях, возникающих в организме [47]. При исследовании ИЛ-6 и -10 в крови и слюне у больных разными формами ИБС установлено, что при СС отсутствуют различия в содержании ИЛ-6 и ИЛ-10 в крови и слюне. В то же время, при ОКС установлено более высокое содержание ИЛ-6 в крови, чем в слюне и напротив, более высокий уровень ИЛ-10 в слюне, чем в крови. Полученные результаты свидетельствуют о разной активности ГСБ для разных ИЛ при ОКС: высокой для провоспалительного ИЛ-6 (проницаемость ГСБ была снижена) и низкой для противовоспалительного ИЛ-10 (проницаемость ГСБ была повышена). При этом ОКСБПST (не QИМ и НС) характеризовался более высоким содержанием ИЛ-6 в крови, а ОКСПST (QИМ) – более высоким содержанием ИЛ-6 в слюне. При любой форме ОКС установлен более высокий уровень ИЛ-10 в слюне, чем в крови.
Известно, что hs-СРБ имеет непосредственное отношение к развитию воспаления в поврежденной ткани миокарда: в условиях ишемии и гипоксии hs-СРБ опосредованно через активацию системы комплимента способствует увеличению зоны некроза миокарда [25]. При изучении содержания hs-СРБ и NTproBNP у больных ОКС установлено более высокое содержание hs-СРБ и NTproBNP при ОКСПST (QИМ), чем при ОКСБПST (не QИМ и НС), что свидетельствует о воспалительной реакции протекающей уже в некротизированной ткани миокарда и выраженности его дисфункции.
В связи с выявленными различиями в содержании маркеров неспецифического воспаления (ИЛ-6, -10 в крови и слюне, hs-СРБ) при разных формах ОКС следующим этапом работы стала оценка возможности их использования для прогнозирования течения госпитального периода ОКС, в частности для прогнозирования развития КВО. Установлено, что у больных ОКС с развитием КВО уровень саливарного ИЛ-6 преобладал над его содержанием в крови.
В ходе работы была создана прогностическая модель, на основе использования 4 показателей (возраст; уровень hs-СРБ, ИЛ-6 в крови, ИЛ-10 в слюне), названная «CVCACS» (CVCACS – Cardio Vascular Complication in Acute Coronary Syndrome) и предложен расчет КРИЛ-6 (кровь/слюна) для прогнозирования течения госпитального периода. При этом величина - 0,657, полученная при расчете по модели «CVCACS» [(AUC 0,716 (95% ДИ 0,594-0,819)], и 0,61, полученная при расчете КРил-6 [(AUC 0,646 (95% ДИ 0,520-0,758)], соответствует высокому риску развития КВО в госпитальном периоде ОКС.
Установлено, что содержание ИЛ-6 в слюне 5,09 пг/мл свидетельствует о высоком риске развития ургентных КВО (ОЛЖН, КШ, ФЖ, ЖТ, 100 атриовентрикулярная блокада III ст., ОАЛЖ, рецидив ИМ, ОНМК) [(AUC 0,687 (95% ДИ 0,571-0,787)]
При оценке постгоспитального периода (6 месяцев) у больных ОКС было установлено, что развитию конечных точек (летальный исход от сердечнососудистых причин; госпитализация по поводу обострения ИБС; развитие хронической аневризмы сердца; проведение ЧТКА, АКШ; ОНМК) в 1-3 сутки госпитализации предшествовал сдвиг в сторону увеличения содержания ИЛ-6 в крови. Уровень ИЛ-10 независимо от постгоспитального (6 месяцев) исхода был выше в слюне, а не в крови, поэтому для прогнозирования течения постгоспитального периода ОКС его использовать нецелесообразно.
Стоит отметить, что различия в содержании ИЛ-6 в крови и слюне, взятых единовременно, у больных с неблагоприятным течением госпитального и постгоспитального периодов свидетельствуют о различной функциональной активности ГСБ для этого ЦТ и позволяют использовать его с целью прогнозирования течения ОКС. А именно, в 1-3 сутки ОКС выявление преобладания содержания ИЛ-6 в слюне над его содержанием в крови свидетельствует о высоком риске развития КВО в госпитальном периоде и, напротив, низком риске развития неблагоприятного исхода в течение 6 месяцев постгоспитального периода. В то же время, выявление более высокого содержания ИЛ-6 в крови, а не в слюне в те же сроки свидетельствует о низком риске развития КВО в госпитальном периоде и высоком риске развития неблагоприятного исхода в течение 6 месяцев постгоспитального периода.
Таким образом, при изучении содержания ИЛ-6 и -10 не только в крови, но и в слюне у больных острым коронарным синдромом были выявлены особенности их содержания и распределения между кровью и слюной, отражающие специфику работы ГСБ при атеротромбозе. Это позволило разработать алгоритм оценки риска развития КВО в госпитальном периоде и неблагоприятных исходов в постгоспитальном (6 месяцев) периоде ОКС.
