Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 16
1.1. Обратимые формы дисфункции миокарда: оглушенный и гибернированный миокард.
1.2. Методы оценки жизнеспособности миокарда 20
1.3. Возможности фармакологической коррекции обратимых форм дисфункции миокарда
1.4. Возможности немедикаментозной коррекции обратимых форм дисфункции миокарда
Глава 2. Методы обследования и общая характеристика больных 56
2.1. Методы обследования 56
2.2. Общая характеристика больных 66
Глава 3. Клинико-функциональное состояние и качество жизни больных с инфарктом миокарда
3.1. Общая характеристика пациентов. 71
3.2. Оценка результатов суточного мониторирования ЭКГ у пациентов после перенесенного ОИМ.
3.3. Оценка результатов эхокардиографии у пациентов после ОИМ 79
3.4. Динамика показателей физической работоспособности пациентов после перенесенного инфаркта миокарда.
3.5. Динамика N-концевого фрагмента мозгового натрнйуретического пептида, тканевого ингибитора металл опротеиназы-1 и предшественника матричной металл опротеиназы-1 у пациентов после инфарктом миокарда.
3.6 Анализ результатов однофотонной эмиссионной компьютерной томографии у пациентов после инфаркта миокарда.
3.7 Динамика качества жизни у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда.
Глава 4. Клинико-функциональная оценка больных с хронической сердечной недостаточностью
4.1. Клиническая характеристика больных с ХСН, включенных в исследование.
4.2. Оценка результатов эхокардиографии и стресс-эхокардиографии с добутамином у больных ХСН в процессе лечения.
4.3. Оценка локальной сократимости левого желудочка при стресс-эхокардиографии с добутамином у больных ХСН в процессе лечения .
Глава 5. Сегліентарная оценка показателей перфузии, метаболизма и. функции миокарда левого желудочка .
5.1. Клиническая характеристика больных с ХСН, включенных в исследования метаболизма и перфузии миокарда левого желудочка
5.2. Классификация состояний миокарда 115
5.3. Оценка перфузии, систолического утолщения и метаболизма в сегментах левого желудочка по данным ОФЭКТ и ПЭТ у больных ХСН в процессе лечения.
5.4. Сопоставление результатов стресс-ЭхоКГ, ОФЭКТ и ПЭТ у больных ХСН
5.5. Оценка перфузии и деформации миокарда по данным ОФЭКТ и ЭхоКГ у больных ХСН на фоне ударно-волновой терапии сердца.
5.6. Сопоставление результатов стресс-ЭхоКГ с использованием показателей деформации миокарда по данным двумерной ЭхоКГ и ОФЭКТ у больных ХСН
5.7. Сегментарный анализ перфузии и функции миокарда у больных ОИМ. 135
Глава 6. Обсуждение полученных результатов 139
Выводы 168
Практические рекомендации 170
Список используемой литературы
- Методы оценки жизнеспособности миокарда
- Общая характеристика больных
- Оценка результатов эхокардиографии у пациентов после ОИМ
- Оценка локальной сократимости левого желудочка при стресс-эхокардиографии с добутамином у больных ХСН в процессе лечения
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей причиной смертности в Российской федерации (Шальнова С.А., 2011). При этом в значительной мере данная ситуация обусловлена недостаточно эффективной диагностикой и лечением ишемической болезни сердца (ИБС). Бурное развитие вычислительной техники за последние десятилетия позволило вывести на качественно новый уровень возможности неинвазивной диагностики ишемической болезни сердца. Новые технологии в эхокардиографии и радионуклидной диагностике позволяют количественно оценивать различные характеристики миокарда на сегментарном и молекулярном уровнях (Marwick T., 2010; Bax J.J., 2010).
Разработка в 80-е годы концепций гибернированного и оглушенного миокарда послужила развитию целого направления в патофизиологии, молекулярной биологии и клинической кардиологии (Braunwald E., 1982; Rahimtoola S., 1989). Однако значительный арсенал современных визуализирующих методик диктует необходимость разработки нового алгоритма диагностического поиска у больных с острыми и хроническими формами ИБС.
Возможность неинвазивного изучения патофизиологических процессов в миокарде при ИБС выводит на новый уровень оценку эффективности новых медикаментозных и немедикаментозных методов лечения ИБС.
В последние годы среди факторов риска сердечно-сосудистых осложнений все большее внимание уделяется высокой частоте сердечных сокращений. Достаточно давно в крупных популяционных исследованиях (Фрамингемское исследование, Гетеборгское исследование) была выявлена несомненная связь между внезапной сердечной смертью и стойким повышением частоты сердечных сокращений (ЧСС) (Kannel W., 1987; Wilhelmsen L., 1986). Всплеск интереса к проблеме высокой ЧСС связан с появлением нового препарата ивабрадина – первого представителя класса селективных ингибиров If-каналов в клетках синусового узла. Ивабрадин доказал свою эффективность при ИБС в крупномасштабных исследованиях BEAUTIFUL (Fox K., 2009) и SHIFT (Swedberg K., 2010), однако возможность его применения у пациентов в раннем периоде после острого инфаркта миокарда (ОИМ) не изучалась.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является исходом большинства сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на то, что применение ингибиторов АПФ, b-блокаторов и антагонистов альдостерона значительно снижает смертность при ХСН, она остается сравнимой со смертностью при злокачественных заболеваниях (Stewart S., 2003). Учитывая данный факт, а также появление данных о нарушениях метаболизма миокарда при ХСН, в настоящее время проводится поиск новых подходов к ее лечению.
Одним из новых направлений в терапии ХСН является миокардиальная цитопротекция. Положительный эффект препаратов данной группы, в которую входят триметазидин, милдронат и ранолазин, обусловлен оптимизацией использования кислорода кардиомиоцитами при ИБС.
Несмотря на достаточно большое количество наблюдений, демонстрирующих улучшение глобальной и локальной сократимости ЛЖ у больных ХСН ишемического генеза на фоне реваскуляризации миокарда, большей части больных с систолической дисфункцией хирургическое лечение недоступно в связи с высоким риском серьезных периоперационных сердечно-сосудистых осложнений (Buszman P., 2007). Поэтому в настоящее время проводится активный поиск неинвазивных способов улучшения перфузии миокарда. В последние годы в кардиологии появилось новое направление в лечении ИБС – терапевтический ангиогенез. К новым технологиям, позволяющим неинвазивно воздействовать на ангиогенез в зоне ишемии, относится и ударно-волновая терапия сердца (УВТ). К настоящему времени основная часть исследований посвящена изучению возможностей УВТ при рефрактерной стенокардии, однако данные доклинических исследований позволяют предположить ее эффективность при ХСН ишемического генеза (Zimpfer D., 2009). Вместе с тем, клинических исследований УВТ при ХСН до настоящего времени не проводилось.
Цель исследования. Повышение эффективности диагностики и лечения ишемической болезни сердца, в том числе осложненной хронической сердечной недостаточностью, при использовании медикаментозных и немедикаментозных методов лечения.
Задачи исследования
-
Оценить клиническое течение, состояние внутрисердечной гемодинамики, локальной сократимости, перфузии и параметров ремоделирования миокарда левого желудочка больных после ОИМ при длительном лечении ивабрадином в сочетании со стандартной терапией.
-
Провести сегментарный анализ сократительной функции и перфузии миокарда левого желудочка с использованием методик оценки деформации миокарда по двухмерному изображению и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии у больных после ОИМ на фоне терапии ивабрадином.
-
Оценить клиническое течение, состояние внутрисердечной гемодинамики, локальной сократимости, физической работоспособности, перфузии и метаболизма миокарда левого желудочка больных ИБС, осложненной ХСН, при длительном лечении милдронатом, триметазидином МВ или на фоне ударно-волновой терапии в сочетании со стандартным лечением.
-
Провести сегментарный анализ сократительной функции, перфузии и метаболизма миокарда левого желудочка с использованием методик оценки деформации миокарда по двухмерному изображению, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, позитронной эмиссионной томографии у больных ХСН на фоне терапии милдронатом, триметазидином МВ или на фоне ударно-волновой терапии в сочетании со стандартным лечением.
-
Сопоставить возможности стресс-эхокардиографии с добутамином, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии и позитронно-эмиссионной томографии миокарда в выявлении гибернированного миокарда у больных ХСН.
-
Сопоставить возможности методики оценки деформации миокарда по данным двухмерной эхокардиографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии в выявлении оглушенного и гибернированного миокарда у больных ХСН и после ОИМ.
Научная новизна.
Впервые проведена оценка методики определения деформации миокарда левого желудочка по данным двухмерной эхокардиографии для выявления жизнеспособного миокарда. Показано, что использование показателя продольной сегментарной деформации позволяет значительно повысить чувствительность стресс-ЭхоКГ с добутамином в выявлении жизнеспособного миокарда. Этот показатель обладает независимой от визуальной оценки предсказательной ценностью в определении жизнеспособного миокарда у больных ХСН.
Впервые показано, что использование различных значений показателя сегментарной продольной деформации у пациентов после ОИМ позволяет с высокой чувствительностью или специфичностью различать оглушенный и рубцовый миокард.
Выявлена низкая чувствительность стресс-эхокардиографии с добутамином в выявлении гибернированного миокарда у больных с выраженной систолической дисфункцией по сравнению с комбинацией позитронно-эмиссионной томографии с фтордезоксиглюкозой и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.
Впервые проведено сравнительное комплексное исследование эффективности метаболических цитопротекторов триметазидина МВ и милдроната у больных ХСН и выраженной систолической дисфункцией миокарда с использованием стресс-эхокардиографии с добутамином, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии и позитронно-эмиссионной томографии миокарда.
Впервые прослежена динамика метаболизма, перфузии и локальной сократимости при различных состояниях миокарда (ишемия, гибернация, рубцовые изменения) на фоне терапии триметазидином МВ и милдронатом.
Показано снижение исходно повышенного метаболизма глюкозы в ишемизированных сегментах левого желудочка по данным позитронно-эмиссионной томографии до нормального уровня при лечении триметазидином МВ и милдронатом. Выявлено улучшение регионарного систолического утолщения по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии в гибернированных сегментах левого желудочка после 6 - месячного лечения триметазидином МВ.
Впервые проведено исследование эффективности ударно-волновой терапии сердца у больных ХСН ишемического генеза с использованием однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.
Впервые показано, что проведение ударно-волновой терапии сердца в дополнение к стандартной медикаментозной терапии повышает эффективность лечения хронической сердечной недостаточности.
Практическая значимость. Длительная терапия ивабрадином в сочетании с базисной терапией, включающей -блокаторы, не сопровождается значимыми побочными эффектами и приводит к значительному улучшению клинического состояния, качества жизни больных после ОИМ, а также показателей локальной сократимости и перфузии миокарда ЛЖ.
Шестимесячное лечение триметазидином MB, милдронатом и УВТ сердца в сочетании с базисной терапией приводят к достоверному улучшению клинического состояния, сопровождается значимым снижением функционального класса стенокардии и хронической сердечной недостаточности, а также ростом дистанции 6-минутной ходьбы.
Применение УВТ и длительная терапия триметазидином МВ у больных хронической сердечной недостаточностью приводит к благоприятным изменениям внутрисердечной гемодинамики, глобальной и локальной сократимости левого желудочка в покое и на этапах фармакологической нагрузки, а терапия милдронатом не сопровождается указанными изменениями.
Использование показателя продольной сегментарной деформации миокарда по данным двухмерной эхокардиографии у пациентов после ОИМ позволяет различать оглушенный и рубцовый миокард без использования радионуклидных методов, что имеет большое значение при определении тактики лечения пациента.
Показана низкая чувствительность стресс-эхокардиографии с добутамином в выявлении гибернированного миокарда у больных с выраженной систолической дисфункцией и обоснована необходимость использования дополнительных методов, в частности, технологии оценки деформации по данным двухмерной эхокардиографии или позитронно-эмиссионной томографии с фтордезоксиглюкозой и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Стресс-эхокардиография с добутамином обладает низкой чувствительностью и высокой специфичностью в выявлении гибернированного миокарда у больных с выраженной систолической дисфункцией по сравнению с комбинацией позитронно-эмиссионной томографии с фтордезоксиглюкозой и однофотонной эмиссионной компьютерной томографией.
-
Применение технологии оценки деформации миокарда по двухмерному изображению позволяет значительно повысить чувствительность стресс-эхокардиографии с добутамином в выявлении жизнеспособного миокарда. Показатель продольной сегментарной деформации на малых дозах добутамина обладает независимой предсказательной ценностью по сравнению с визуальным анализом сократимости.
-
Использование показателя сегментарной продольной деформации у пациентов после ОИМ позволяет с высокой чувствительностью и специфичностью различать оглушенный и рубцовый миокард.
-
Длительная терапия ивабрадином в сочетании с базисной терапией, включающей -блокаторы не сопровождается значимыми побочными эффектами и приводит к значительному улучшению клинического состояния и качества жизни больных ОИМ.
-
Терапия ивабрадином больных ОИМ сопровождается достоверным улучшением перфузии, а также ростом локальной сократимости миокарда левого желудочка по данным оценки деформации миокарда по двухмерному изображению.
-
Длительная терапия триметазидином MB и УВТ сердца в сочетании с базисной терапией у больных ХСН приводят к благоприятным изменениям клинического состояния, качества жизни, внутрисердечной гемодинамики, глобальной и локальной сократимости левого желудочка в покое и в процессе фармакологической нагрузки.
-
Длительная терапия милдронатом в сочетании с базисной терапией у больных ХСН также приводит к благоприятной динамике клинического состояния, качества жизни, однако не сопровождается положительными изменениями внутрисердечной гемодинамики, глобальной и локальной сократимости левого желудочка в покое и в процессе фармакологической нагрузки.
-
По данным позитронно-эмиссионной томографии терапия триметазидином МВ и милдронатом обладает антиишемическим действием, что проявляется достоверным уменьшением гиперметаболизма глюкозы в ишемизированных сегментах до нормальных значений.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику 2-го терапевтического и кардиологического отделений ГКБ №33 им. проф. А.А. Остроумова и учебный процесс кафедры клинической функциональной диагностики ФПДО МГМСУ.
Получен приоритет по заявке на изобретение: «Способ лечения больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза» №2010116983/14 от 29.04.2010.
Апробация работы. Основные материалы диссертации представлены на Всемирном конгрессе кардиологов в 2006 г., Европейском конгрессе по эхокардиографии в 2006 и 2009 гг, Европейском конгрессе по сердечной недостаточности в 2009 и 2010 гг, Европейском конгрессе кардиологов в 2009 и 2010 гг., Российском национальной конгрессе кардиологов в 2008, 2009 и 2010 гг, III национальном конгрессе ОССН 2008 г, Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» в 2010 г., XIV конгрессе международного общества холтеровского мониторирования и неинвазивной кардиологии в 2011 г., а также на межкафедральном совещании с участием сотрудников кафедр клинической функциональной диагностики ФПДО МГМСУ, госпитальной терапии №1 МГМСУ, лучевой диагностики МГМСУ, неотложных состояний в клинике внутренних болезней ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 14 июня 2011 года.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 50 работ, из них 21 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации научных работ, отражающих содержание докторских диссертаций.
Личное участие соискателя в разработке проблемы. Автором лично было проведено обследование 98 пациентов с хронической сердечной недостаточностью и 67 пациентов после острого инфаркта миокарда c заполнением индивидуальных клинических карт. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем была освоена методика ударно-волновой терапии. Лично проводилась и анализировалась ЭхоКГ, оценка деформации миокарда, Холтеровское мониторирование, тредмил-тест, качество жизни, а также анализ результатов стресс-ЭхоКГ, однофотонной эмиссионной компьютерной и позитронной эмиссионной томографии и статистическая обработка материала.
Структура и объём диссертации. Диссертация содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, изложение полученных результатов в трех главах, их обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Библиография включает 282 источника: 54 отечественных и 228 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 4 рисунками и 31 таблицей. Материал исследования изложен на 203 страницах.
Методы оценки жизнеспособности миокарда
В. согласованном докладе группы экспертов европейского общества кардиологов по гибернации миокарда [259] приведены следующие определения жизнеспособного, гибернированного и оглушенного миокарда.
Термин «жизнеспособный» в применении к миокарду подразумевает наличие живых кардиомиоцитов. Определение их жизнеспособности включает в себя функционирование ядра, наличие метаболизма и целостность мембраны.
Макроскопически миокард может представлять собой набор состояний от полностью жизнеспособного к частично жизнеспособному в областях интрамурального повреждения до нежизнеспособного или рубцового в областях трансмурального инфаркта. При характеристике миокарда термин «жизнеспособный» не позволяет судить о его состоянии без учета сократимости. В зависимости от ряда условий жизнеспособный миокард может сокращаться нормально или же находиться в состоянии дисфункции. "Stunning" или "оглушение" определяется как контрактильная дисфункция жизнеспособного миокарда; вызванная коротким периодом ишемии, с последующим восстановлением перфузии [82]. Данный синдром может возникать при полной коронарной окклюзии с последующей реперфузией на фоне тромболизиса у больных с острым инфарктом миокарда, острым коронарным синдромом или при стресс-индуцированной стенокардии [169]. На фоне реперфузии происходит активация свободно-радикального окисления, нарушение гомеостаза кальция и структуры белков, отвечающих за- сократимость [77]. Нарушение сократимости может сохраняться от нескольких часов до нескольких дней, однако сократительная функция неизбежно восстанавливается при условии сохранения нормальной перфузии.
Для точной диагностики «оглушенного миокарда» необходимо одновременное определение нормального коронарного кровотока в данном-участке и регистрация нарушения- локальной сократимости стенки ЛЖ. Кроме того, чтобы поставить окончательный диагноз необходимо время, по прошествии которого происходит спонтанное восстановление сократительной функции миокарда.
Термин "гибернированный" ("спящий") миокард впервые предложил S. Rahimtoola, для обозначения находящегося в состоянии гипоперфузии и дисфункции жизнеспособного миокарда, потенциально способного к восстановлению сократительной функции при улучшении перфузии [222]. Гибернированный миокард существует за счет резидуального кровотока, который не дает ему погибнуть, но в то же время недостаточен для адекватного сокращения. Гибернация - тонкий механизм регуляции, адаптирующий функциональную активность миокарда к конкретным условиям кровообращения, своего рода защитная реакция "страдающего" сердца, когда сократительная функция миокарда снижается настолько, что потребность в кислороде находится в равновесии с его доставкой. Выданном состоянии не происходит дальнейшего усугубления ишемии миокарда, в то же время нет полного-восстановленияего функции [221].
Несмотря- на то, что изначально в определении, гибернированного миокарда подразумевалась его гипоперфузия, в ряде работ с использованием количественного, определения миокардиального-кровотока с помощью»ПЭТ обнаружен нормальный или незначительно сниженный кровоток по сравнению с удаленными сегментами и возрастной нормой. [87]. Теми же авторами , постулируется, что необходимым условием, развития гибернированного миокарда является сниженный коронарный резерв, что неизбежно с течением времени приводит к повторным эпизодам ишемии и оглушению, и влечет развитие «функциональной гибернации». При отсутствии своевременной реваскуляризации в гибернированном- миокарде происходят процессы дегенерации, приводящие к формированию структурной гибернации. Реваскуляризация миокарда в. этой стадии приводит к восстановлению функции через значительно больший промежуток времени. Взаимосвязь, и возможный переход оглушенного миокарда в гибернированный показаны в работах, подтверждающих негомогенность жизнеспособного миокарда [11].
Своевременная и точная диагностика гибернации миокарда у больных ИБС с дисфункцией ЛЖ имеет большое значение для прогноза восстановления жизнеспособного миокарда после реваскуляризации [8, 196]. Более того, диагностика гибернированного миокарда приобретает решающее значение при решении вопроса о тактике ведения больных с систолической дисфункцией ЛЖ и ХЄН [7]. Распространенность гибернированного миокарда по данным ряда исследований, в том числе по данным ПЭТ с I8F-FDG, у больных с ишемической дисфункцией ЛЖ составляет от 50 до 60% [9, 59, 66, 97].
Клинические исследования показывают, что реваскуляризация наиболее эффективна у больных с множественным поражением коронарных артерий и дисфункцией ЛЖ в результате гибернации значительной части миокарда. При этом больные с жизнеспособным, миокардом при отсутствии хирургического лечения имеют наиболее неблагоприятный прогноз [81, 170].
Несмотря- на то, что хроническая гибернация характеризуется обратимым нарушением сократимости, этот синдром сопровождается и морфологическими1 изменениями в кардиомиоцитах. При биопсии участков миокарда во время АКШ отмечались нормальные, атрофированные и гипертрофированные миоциты с признаками некроза или без него. При этом были выявлены, клетки с частичной или полной потерей сократительных белков, саркомеров и миофибрилл, увеличением содержания гликогена в миоцитах и межклеточным фиброзом. Также обнаружена экспрессия а-актина и других фетальных белков, что является следствием дедифференцировки миоцитов.. До сих пор не определено, является ли апоптоз логичным исходом гибернации. В-гибернированном миокарде менее 10% клеток подвергается апоптозу [117, 118]. В зависимости от выраженности структурных изменений в кардиомиоцитах восстановление функции гибернированного миокарда может произойти быстро, а может потребовать и больших сроков, вплоть до одного года [143, 262].
Строго говоря, гибернированный миокард окончательно определяется по восстановлению его сократительной функции после реваскуляризации. Но для определения тактики лечения больного очень важна дооперационная диагностика миокардиальной гибернации. Вместе с тем, выявление участков гибернации сопряжено с определенными трудностями, так как это состояние следует дифференцировать не только с рубцовым поражением, но и с оглушенным миокардом. Правильная оценка этих состояний - не только залог успеха в понимании и предсказании результатов хирургического лечения больных ИБЄ, но и выход на более высокий уровень представлений о возможностях, хирургической помощи большой части ранее обреченных больных. .
Многочисленные исследования подтверждающие восстановление сократимости гибернированного миокардагпосле его реваскуляризации,, стимулировали разработку новых-, более; точных методов выявления! жизнеспособного» миокарда, основанных на- определении; сохранности? ряда; клеточных функций; Так целостность клеточных мембран определяется однофотонной эмиссионной; компьютерной; томографией (ОФЭКТ) с 01ТГ или диагностическими комплексами 99шТс, метаболизм глюкозы - с помощью; позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) с 18F-FDG, контрактильный
Общая характеристика больных
Механизм действия ударно-волновой терапии сердца Метод ударно-волновой терапии в течение десятилетий применяется в урологии и ортопедии. Принцип ударно-волновой терапии основан на механическом воздействии в фокусной зоне посредством передачи энергии акустической волны. При этом необходимо учитывать, что при ударно-волновой терапии сердца используется энергия акустической волны в десять раз меньше, чем в урологической практике, что обеспечивает безопасность метода. Механическое воздействие на клетки эндотелия акустической волной вызывает «эффект сдвига» (shear stress), играющего важную роль в патогенезе атеросклероза [155]. В условиях действия постоянной силы сдвига увеличивается количество матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК), кодирующей NO-синтетазу [256]. Также обнаружено, что улучшение кровотока в капиллярах, ведущее к увеличению силы сдвига, влечет за собой выброс эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) [199]. В эксперименте выброс VEGF приводил к достоверному увеличению числа новых капилляров.
Способность ударной волны приводить к увеличению продукции ангиогенных факторов (VEGF, основной фактор роста фибробластов, интерлейкин-8) клетками человека показана в исследованиях Reher Р. и соавт. [226, 119]. В работе Young SR и соавт. [278] было показано, что воздействие ударной волной плотностью энергии 0,1 Вт/см2 стимулирует формирование новых сосудов у крыс.
В исследовании Mariotto S. и,соавт. [191] было отмечено, что низкоинтенсивная ударно-волновая терапия приводит к увеличению продукции оксида азота (N0) за счет активации эндотелиальной NO-синтазы (eNOS). Молекулярные исследования позволили установить, что активация eNOS, с последующим увеличением синтеза N0 и противовоспалительным действием в виде деактивации транскрипционного ядерного фактора каппа В (NF-карраВ), связана с тирозинзависимым дефосфорилированием eNOS. Подобный механизм действия ударно-волновой терапии был подтвержден в еще одном экспериментальном исследовании [93]. Wang CJ и соавт. [270-272] в серии,исследований показали не только выброс биологически активных, веществ.под, влиянием эффекта- сдвига; но и доказали возможность неоангиогенеза- с. последующим улучшением! кровоснабжения - как результат, ударно-волновой: терапии;. При этом:рост новых сосудов-, был отмечен уже- через 4 недели терапии- и; сохранялся: в течение 12 недель.
Одним» из важных: физиологических,: эффектов сильк сдвига: является? облегчение: миграции различных видов, клеток- через- эндотелиальный слой [188]; В связи с этим интересны.экспериментальныегработы, в которых была показана способность ударно-волновой терапии: активировать собственные стволовые/ клетки сердца; стимулировать их пролиферацию- и дифференцировку, а также- миграцию? эндотелиальных стволовых клеток в. зоне- воздействия; что .сопровождается: увеличением? перфузии/ на фоне экспериментально№ишемии:[58, 211]1
Японскимшученымшбыла продемонстрирована эффективность ударно-волновой; терапии in vivo; на экспериментальной модели гибернации у свиней [210]:. Для создания- гибернации-! в течение- 4 недель постепенно? сужали. просвет левой.: огибающей артерии; тем caMbiMj создавая условия-: хронической ишемии без развития; ОИМ: Через, 4 недели, после ударно-волновой: терапии, в; основной группе; отмечалось улучшение- регионарного кровотока-(с 1,0±0,2 до Г,4±0,3 мл/(мин г)) и восстановление-сократимости миокарда левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса выросла с 5Г±2% до 62±2%, р 0,01), тогда как в контрольной группе достоверная динамика аналогичных показателей отсутствовала. Этими же учеными, также в эксперименте, была продемонстрирована эффективность ударно-волновой терапии в профилактике ремоделирования ЛЖ после ОИМ [261]. Ударно-волновая терапия проводилась на третий день после ОИМ и сопровождалась, по сравнению с контрольной группой, более высокими показателями фракции выброса ЛЖ (42±1 по сравнению с 32±1%, р 0,001).
Еще в 1999 г. в Circulation были опубликованы первые результаты применения1 ударно-волновой терапии в лечении пациентов с рефрактерной стенокардией [89]. Согласно представленным данным, ударно-волновая-терапия не сопровождалась изменениями гемодинамических показателей, аритмогенным эффектом по- данным Холтеровского мониторирования- и повышением уровня-кардиоспецифичных ферментов. У 9 пациентов через 6 месяцев после низкоинтенсивной- ударно-волновой терапии энергией плотностью от 0;02 до 0,04 мДж/мм2 отмечено достоверное снижение среднего функционального класса (ФК)-стенокардии (с 3,3 ±0,5 до 1,9±0,8, р 0,01) с практически двукратным ростом физическойработоспособности по-результатам нагрузочного теста (с 58±18 до 111±18 Вт, р 0,01) и улучшением-качества жизни по данным Сиэттлского опросника (SAQ). Улучшение клинических и функциональных показателей объяснялось достоверным улучшением перфузии миокарда и уменьшением количества ишемизированных сегментов(с 6,3±0,4 до 3,9±0,1, р 0,05).. Через 5 лет этой же группой авторові на конгрессе европейского общества кардиологов были представлены результаты пятилетнего наблюдения больных со стенокардией, возникшей после хирургического лечения ИБС на фоне оптимальной антиангинальной терапии [141]. Протокол лечения состоял из 9 сеансов. На первой неделе проводились 3 сеанса через день, далее аналогичным образом проводились по 3 сеанса на пятой и девятой неделях.
Оценка результатов эхокардиографии у пациентов после ОИМ
Для уточнения влияния ивабрадина на клиническое течение и функциональное состояние больных, через 14-20 дней после ОИМ, все пациенты были случайным образом разделены на две группы. Первая группа пациентов (п=31) в дополнение к базисной терапии получала ивабрадин в суточной дозе 10 мг, с последующей титрацией до 15 мг в сутки при недостаточном снижении ЧСС, вторая группа (п=36) получала только базисную терапию. Базисная терапия соответствовала национальным рекомендациям и включала дезагреганты, 0-адреноблокаторы, статины, ИАПФ, нитраты, а при необходимости антагонисты кальция, тиазидные диуретики, спиронолактон.
. Оценка клинического состояния в динамике, спустя шесть месяцевтерапии, была проведена у 55 пациентов (82,1% от числа включенных в исследование). Восемь пациентов выбыли из исследования: пять пациентов (1 пациент из группы активного наблюдения и 4 пациента из группы контроля) отозвали свое согласие на дальнейшее участие в исследовании в связи с нежеланием приходить на визиты, три пациента (1 пациент из группы активного наблюдения и 2 пациента из группы контроля) в связи с переменой места жительства. Четверо больных умерло. Два летальных исхода были зафиксированы у пациентов группы активного наблюдения, причиной которых явились повторные инфаркты миокарда, осложненные острой левожелудочковой недостаточностью. Два пациента умерло в группе контроля. Причиной смерти в одном случае явилась тромбоэмболия легочной артерии, в другом - острая левожелудочковая недостаточность после повторного инфаркта миокарда. По количеству повторных госпитализаций группы значимо не различалась.
Для исключения влияния исходных показателей выбывших больных на полученные результаты, анализ динамики клинического течения и функционального состояния пациентов после ОИМ проводился для пациентов прошедших оба этапа обследования. Сравнительная клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в табл. 2. Как следует из стенокардии был несколько выше у пациентов группы приведенных в таблице данных, группы исходно достоверно не различались по полу, возрасту, семейному положению, уровню образования, локализации ИМ, наличию нарушений ритма сердца и проводимости. Кроме того, между группами не выявлено значимых различий по факторам риска ИБС и сопутствующим заболеваниям. Таблица 2 -р 0,05 между группами ивабрадина и контроля Анализируемые группы исходно не различались по ЧСС, уровню АД, частоте приступов стенокардии в неделю и потребности в нитроглицерине (табл. 3). В то же время при включении в исследование средний функциональный класс ивабрадина.
На фоне терапии ивабрадином у пациентов отмечено снижение ЧСС, не достигшее однако достоверного уровня (р=0,097). У пациентов, принимавших ивабрадин, отмечено достоверное уменьшение среднего функционального класса стенокардии (р=0,0001) и потребности в нитроглицерине (р 0,0001). Вместе с тем, снижение частоты приступов стенокардии в неделю не достигло значимого уровня (р=0,083).
На фоне приема ивабрадина было отмечено умеренное (р=0,02) увеличение систолического АД в пределах нормальных значений, что, вероятно, было обусловлено повышением повседневной активности пациентов.
В контрольной группе, несмотря на проводимую базисную терапию, отмечалось достоверное увеличение ЧСС (р 0,01), что привело к возникновению достоверных различий между группами (р 0,01). По-видимому, это было обусловлено повышением повседневной активности пациентов в обеих группах, однако в группе активного лечения данный эффект нивелировался ивабрадином. В контрольной группе на фоне терапии также было отмечено уменьшение среднего функционального класса стенокардии и потребности в нитроглицерине, однако эти изменения имели лишь характер тенденции, не достигнув достоверности различий.. 0.05 в сравнении с исходными данными внутри группы При анализе, терапии, проводившейся пациентам на амбулаторном этапе наблюдения, установлено, что частота использования основных препаратов, в= группах ивабрадина и контроля была сопоставима-, и достоверно не: различалась (табл. 4).
В рамках нашего; исследования все пациенты; принимавшие ивабрадин;, переносили препарат хорошо; При1 его; применении не было отмечено. серьезныхнеблагоприятных эффектов, потребовавшихотменыпрепарата1. . ..,
Таким образом, добавление- ивабрадина- к базовой лекарственной; терапии пациентам,после ОИМ приводило к уменьшению- ЧСС, а также оказывало значительное положительное влияние на их;, клиническое состояние (уменьшение- ФК стенокардии и потребности в нитроглицерине).
Исходно в группе ивабрадина была отмечена достоверно большая средняя (р=0,02); максимальная (р=0,04) и, минимальная; ЧСС за сутки (р=0,03) (табл. 5). При этом, в группе контроля исходно было отмечено достоверно (р=0,03) большее число наджелудочковых экстрасистол. По остальным показателям суточного мониторирования ЭКГ группы исходно не различались.
После шестимесячного лечения ивабрадином прослежена тенденция к снижению средней (р=0;11) и минимальной 4GC (р=0,23) за. сутки, которая, однако, не носила достоверный характер. Также- отмечена тенденция- к увеличению общего количества желудочковых экстрасистол, в том числе произошло увеличение количества пациентов, у которых регистрировались парные желудочковые экстрасисистолы и пробежки, желудочковой тахикардии. В то же время, наблюдалось уменьшение общего количества-наджелудочковых экстрасисол, и эпизодов мерцательной аритмии. Отмечено уменьшение количества пациентов, имеющих в течение суток диагностически значимые смещения сегмента ST. Однако все эти изменения также не носили достоверный характер.
В контрольной группе, в отличие от группы ивабрадина, зафиксировано достоверное увеличение максимальной и средней ЧСС за сутки (р=0,001), что привело к достоверным различиям с группой ивабрадина (р=0,036).
В-группе контроля, также как и у пациентов принимавших ивабрадин, зафиксировано увеличение общего количества желудочковых экстрасистол, в том числе отмечено увеличение количества пациентов, имеющих желудочковые экстрасисистолы по типу бигеминии и тригеминии. В то же время уменьшилось количество больных, у которых регистрировались пробежки желудочковой тахикардии. Также наблюдалось уменьшение общего количества наджелудочковых экстрасисол и эпизодов мерцательной аритмии. Отмечено увеличение количества пациентов, имеющих в течение суток диагностически значимые смещения сегмента ST. Однако вышеописанные изменения также не носили достоверный характер.
Оценка локальной сократимости левого желудочка при стресс-эхокардиографии с добутамином у больных ХСН в процессе лечения
При оценке числа акинетичных сегментов в группе триметазидина и УВТ при повторном обследовании сохранялся двухфазный характер изменений с достоверным уменьшением на малых дозах добутамина (р 0,01) и увеличением на пике нагрузки (р 0,01). Аналогичная динамика наблюдалась в группах милдроната и контроля.
Необходимо констатировать, что 6-месячная дополнительная терапия триметазидином сопровождалась достоверным увеличением количества нормокинетичных сегментов за счет статистически значимого снижения акинетичных сегментов на всех этапах фармакологической пробы. В то же время при дополнительном 6-месячном лечении милдронатом, также как и при стандартной терапии (контрольная группа), систолическая дисфункция миокарда прогрессировала, что привело к возникновению достоверных различий между группами по числу нормокинетичных сегментов на этапах стресс-ЭхоКГ по окончании шестимесячного лечения. Более того, если в покое в группе триметазидина доля нормокинетичных сегментов была достоверно больше только по сравнению с группой милдроната (р 0,01), то на малых дозах и пике нагрузки различия достигли статистически значимого уровюг как с группой милдроната (р 0,01), так и с контрольной группой (Р 0,01).
При этом в группе триметазидина через 6 месяцев терапии отмечено достоверное снижение доли гипокинетичных сегментов на фоне введения добутамина (р 0,01). В группе милдроната количество гипокинетичных сегментов достоверно возросло в покое (р=0,021) и на малых дозах добутамина (р=0,018) по сравнению в первым обследованием.
Кроме того, в группе триметазидина, в отличие от групп контроля и милдроната отмечено уменьшение числа акинетичных сегментов на фоне шестимесячного лечения на всех этапах фармакологической нагрузки. Через шесть месяцев терапии в группе триметазидина количество акинетичных сегментов было достоверно меньше, чем в группах милдроната и контроля.
В группе УВТ был отмечен достоверный прирост числа нормокинетичных сегментов через 6 месяцев после лечения на всех этапах стресс-ЭхоКГ (р 0,01), что привело к достоверным различиям с контрольной группой (р 0,01). Увеличение числа нормокинетичных сегментов было обусловлено достоверным снижением числа гипо- и акинетичных сегментов (р 0,01). Положительная динамика сократимости миокарда ЛЖ на фоне УВТ сопровождалась достоверным уменьшением индекса асинергии как в покое, так и на фоне инфузии добутамина (р 0,01).
Статистический анализ локальной сократимости осуществлялся при помощи критерия McNemar и точного критерия Фишера с поправкой на множественные сравнения между группами и этапами стресс-ЭхоКГ с добутамином.
Таким образом, 6-месячнос дополнительное лечение триметазидином, а также УВТ ассоциируются с уменьшением выраженности систолической дисфункции ЛЖ на всех этапах стресс-ЭхоКГ, а терапия милдронатом, также как и стандартная терапия - с прогрессированием систолической дисфункции миокарда ЛЖ.
Таким; образом, на» фоне шестимесячного лечения, в группах триметазидина;. и- милдроната отмечено достоверное улучшение клинического состояния, сопровождающееся значимым снижением ФК стенокардии и ХЄН; а также достоверным ростом дистанции 6-минутной ходьбы более: выраженным в группе триметазидина. При этом необходимо отметить более выраженный; эффект триметазидина у больных с тяжелой XGFL Улучшение клинического состояния на фоне терапии триметазидином и УВТ, в отличие от группы милдроната сопровождалось достоверным улучшением качества жизни по данным Минессотского опросника, причем уменьшение суммарного балла= прослеживалось как по физической, таки эмоциональной подшкалам.
В группах триметазидина и УВТ отмечалось существенное увеличение глобальной ФВ, уменьшение индекса асинергии как в покое, так и в процессе повторной стресс-ЭхоКГ, в то время как в группе милдроната. и контрольной группе систолическая; дисфункция ЛЖ прогрессировала.
На основании полученных в исследовании результатов по применению ударно-волновой- терапии сердца нами было зарегистрировано изобретение о; принципиально новом способе лечения больных XGH ишемического генез. G целью1 определения перфузии и: метаболизма- миокарда левого желудочка: на фоне шестимесячного лечения- милдронатоМ? и» триметазидином, а также. . для; сопоставления- возможностей стресс-эхокардиографии (стресс-ЭхоКЕ): с. добутамином, однофотонной; эмиссионной» компьютерной; томографии (0ФЭКТ) и позитронно,-эмиссионной томографии! миокарда,(ПЭТ) в- выявлении» гибернированногоі миокардам-при- ХЄН гЗ больными из; группы.триметазидина;. 11 больным: из; группы милдроната- и -10; больным- из контрольной;группы при= включении в-исследование т после шестимесячного лечения-дополнительно-к клинико-функциональным; методам: обследования были проведены; ФЭКТ с 99тТсг технетриломиПЭТ миокарда с 18E-FDG;,
Клиническая характеристика: больных с ХЄН, включенных в; исследования метаболизма и перфузии,миокарда:левого желудочка;
Так же.: как.: и основные: группы, сформированные подгруппы. достоверно не различались по полу, возрасту, факторам? риска; ш длительности ЙБЄ, количеству повторных ИМі ФК стенокардии частоте . нарушений;ритма и проводимости, длительности и выраженностшХСН(табл. 20). Однако была? отмечена тенденция к меньшей выраженности ХЄН" в? группе милдроната, что-проявлялось меньшим количеством балловшо шкале IIIOKG и большей дистанцией: 6-минутной ходьбы, а также меньшим количеством больных с III ФК. Кроме того, подгруппы больных, которым были проведены ОФЭКТ и ПЭТ достоверно не отличались от основных групп по клиническим показателям.
