Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет: особенности патогенеза и лечения 14
1.1. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет 2 типа 14
1.2. Механизмы развития ИБС при СД 2 типа. Стратификация факторов риска 17
1.3. Биохимические и патофизиологические механизмы развития ишемической кардиомиопатии 31
1.4. Миокардиальная цитопротекция - важное направление в лечении больных ИБС в сочетании с СД 2 типа 38
Глава 2. Клиническая характеристика и методы обследования больных 51
2.1. Клиническая характеристика больных 51
2.2. Дизайн исследования 55
2.3. Методы обследования 58
2.3.1. Общеклиническое обследование 58
2.3.2. Электрокардиография 58
2.3.3. Электрокардиографическая проба с нагрузкой 58
2.3.4. Суточное мониторирование ЭКГ 60
2.3.5. Эхокардиографическое исследование и стресс-тест 61
2.3.6. Нагрузочная перфузионная сцинтиграфия миокарда 62
2.3.7. Оцека качества жизни по опроснику Short Form(SF)-36 64
2.3.8. Лабораторная диагностика 65
2.4. Оценка побочных эффектов 65
2.5. Статистическая обработка результатов 66
Глава 3. Результаты собственных исследований 67
3.1 Динамика распределения больных ИБС в сочетании с СД 2 типа по функциональным классам стенокардии 67
3.2. Динамика показателей велоэргометрическои пробы у пациентов с ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2 типа 68
3.2.1 Динамика распределения пациентов с ИБС в сочетании с СД 2 типа в зависимости от результатов проведения велоэргометрическои пробы 68
3.2.2 Динамика показателей средней толерантности к физической нагрузке у больных ИБС в сочетании с СД 2 , типа 69
3.2.3 Динамика показателей среднего времени до появления приступа стенокардии у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа 70
3.2.4 Динамика показателей среднего времени до появления депрессии сегмента ST у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа 71
3.3 Динамика показателей суточного мониторирования ЭКГ у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа 71
3.3.1 Количество болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда в сутки у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа 71
3.3.2 Средняя длительность болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа 72
3.3.3 Среднее время суммарной ишемии миокарда у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа 73
3.4 Показатели соотношения времени до появления приступа стенокардии и депрессии сегмента ST и их предсказующая значимость в отношении частоты ББЭИМ у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа 74
3.5 Результаты стресс-ЭхоКГ у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа 77
3.5.1 Динамика продолжительности пробы стресс-ЭхоКГ у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа 77
3.5.2 Динамика показателей толерантности к физической нагрузке у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа 78
3.5.3 Количество сегментов с нарушением сократимости у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа 79
3.5.4 Среднее количество сегментов (у одного больного) с нарушением сократимости у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа 80
3.5.5 Показатели степени нарушения локальной сократимости у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа 80
3.5.6 Показатели индекса нарушения локальной сократимости у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа 81
3.5.7 показатели суммы баллов сократимости у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа 82
3.6 показатели нагрузочной перфузионной сцинтиграфии у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа 83
3.7 Оценка качества жизни у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа по опроснику Short Fort -36 84
3.8 динамика показателей липидного и углеводного обменов у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа 85
Глава 4. Обсуждение результатов 89
Выводы 108
Практические рекомендации 110
Список используемой литературы 111
- Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет 2 типа
- Миокардиальная цитопротекция - важное направление в лечении больных ИБС в сочетании с СД 2 типа
- Нагрузочная перфузионная сцинтиграфия миокарда
- Показатели индекса нарушения локальной сократимости у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа
Введение к работе
Ишемическая болезнь сердца - одна из ведущих причин смерти во всех странах мира. Несмотря на снижение смертности от сердечнососудистых заболеваний, которое было достигнуто благодаря активной первичной и вторичной профилактике факторов риска, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний среди больных сахарным диабетом существенно выше, чем в остальной популяции: в два раза выше средч мужчин и в четыре-пять раз - среди женщин (Александров А.А., 2001; Аметов А.С., Демидова Т.Ю., 2001; Камышева Е.П., Заболотнова И.А., Масик А.А., 1997; Моисеев B.C., Ивлева А.Я., Кобалава Ж.Д.,2001; De Fronzo R.A., Ferrannini Е., 1991; Grundy S.M., Benjamin I.J., Burke G.L., 1999; Schlant R.C., Alexander R.W., 1998).
Крупные эпидемиологические исследования продемонстрировали прямую зависимость между СД и ИБС (Дедов И.И., Александров А.А., 2002). У больных СД атеросклероз чаще поражает дистальные отделы коронарного русла, имеет более диффузный характер и в большем проценте случаев изменения имеются во всех коронарных артериях.
Наличие СД у больных ИБС предрасполагает к формированию так называемого «осложненного» поражения коронарных артерий (разрыв атеросклеротической бляшки с развитием острого коронарного тромбоза), что объясняет частое развитие острого инфаркта миокарда (ОИМ) и внезапной коронарной смерти у этих больных (Агеев Ф.Т., Саидова М.А., 2003; Мазур Н.А., Метелица В.И., 1999; Терещенко С.Н., Голубев А.В., Джаиани Н.А., 2005; Чазов Е.И., 1997; Apstein C.S., 1998; De Fronzo R.A., Ferrannini E., 1991; Kannel W.B., 1990).
Важной клинической особенностью течения ИБС у больных СД является высокая частота безболевой ишемии миокарда, обусловленной дисфункцией эндотелия и повышением вазомоторной активности коронарных сосудов, что определяет специфику подходов к лечению (Агеев
9 Ф.Т., Саидова М.А., 2003; Алехин М.Н., Божьев A.M., Морозова Ю.А., 2000; Бузиашвили Ю.И., Осадчий К.К., Маколкин В.И., 1999; Дедов И.И., Александров Ан.А., 2002; Козиолова Н.А., 2000; Смирнова О.М., 2001; Терещенко С.Н., Голубев А.В., Джаиани Н.А., 2005).
Наличие СД у больных ИБС существенно затрудняет проведение БАП и повышает риск рестеноза коронарной артерии после хирургического вмешательства, отрицательно влияет на прогноз после АКШ и ограничивает возможность использования бета-адреноблокаторов.
В связи с этим определенные перспективы в лечении больных ИБС, особенно у пациентов с СД 2 типа, связывают с применением антиангинальных препаратов с метаболическим механизмом действия. Несмотря на проведение многоцентрового клинического исследования Trimpol-1(2000), где показана высокая эффективность и хорошая переносимость триметазидина (в комбинации с традиционными антиангинальными препаратами) у больных стабильной стенокардией напряжения и СД, ряд аспектов у этой категории больных остается не изученным. В частности, особенности функционального состояния миокарда, толерантность к физической нагрузке, частота и выраженность болевой и безболевой ишемии, а также эффективность триметазидина MB, новой современной формы модифицированного высвобождения, что и явилось предпосылкой к данному исследованию.
Цель работы: Оценить функциональное состояние миокарда, частоту и выраженность болевой и безболевой ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и на фоне применения триметазидина MB в составе комбинированной антиангинальной терапии.
Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи.
10 Задачи исследования:
Оценить сократительную способность миокарда по данным стресс-ЭхоКГ у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и на фоне применения цитопротектора триметазидина MB в составе комплексной терапии.
Изучить особенности нарушений перфузии миокарда по данным нагрузочной сцинтиграфии миокарда у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и на фоне применения цитопротектора триметазидина MB в составе комплексной терапии.
Изучить структуру эпизодов ишемии миокарда по данным суточного мониторирования у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и на фоне применения цитопротектора триметазидина MB в составе комплексной терапии.
Оценить толерантность к физической нагрузке по данным велоэргометрической пробы у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и на фоне применения цитопротектора триметазидина MB в составе комплексной терапии.
Изучить показатели липидного и углеводного обменов у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и на фоне применения цитопротектора триметазидина MB в составе комплексной терапии.
Оценить прогностическую значимость различных типов соотношения времени возникновения СН1 и депрессии сегмента ST в отношении частоты безболевых эпизодов ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и на фоне применения цитопротектора триметазидина MB в составе комплексной терапии.
Дать сравнительную оценку качества жизни больных ИБС в сочетании с СД 2 типа и на фоне применения цитопротектора триметазидина MB в составе комплексной терапии.
Положения, выносимые на защиту:
1. Соотношение времени начала приступа стенокардии и появления
депрессии сегмента ST>1 мм при велоэргометрии - показатель,
позволяющий выявлять группу больных с преимущественно болевым или
безболевым течением заболевания.
2. Миокардиальный цитопротектор триметазидин MB улучшает
сократительную функцию гибернированного миокарда и увеличивает
регионарный кровоток у больных ишемической болезнью сердца в сочетании
с сахарным диабетом 2 типа.
3. Миокардиальный цитопротектор триметазидин MB позволяет повысить
компенсаторные возможности миокарда у пациентов ишемической болезнью
сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.
Научная новизна:
Впервые обоснована информативность современных методов клинико-инструментального обследования больных ИБС в сочетании с СД 2 типа, позволяющих выявлять пациентов с высоким риском развития преходящей болевой и безболевой ишемии миокарда. Установлено, что у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа при включении в схему традиционной терапии триметазидина MB происходит наиболее выраженное уменьшение количества эпизодов безболевой ишемии миокарда и их суммарной длительности по сравнению с применением традиционной схемы лечения.
Впервые дана оценка прогностической значимости различных типов соотношения времени возникновения СН1 и депрессии сегмента ST в отношении частоты безболевых эпизодов ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и на фоне применения цитопротектора триметазидина MB в составе комплексной терапии.
12 Показано, что при наличии у больного 1-го типа соотношения СН 1/ST, определяемого при ВЭМ, предсказующая ценность положительного теста в отношении наличия редких безболевых эпизодов ишемии миокарда составляет 77%, специфичность - 87%, предсказующая точность - 67%. Наличие 1-го типа соотношения позволяет со 100% специфичностью исключать возможность преимущественно безболевого течения заболевания по данным мониторирования ЭКГ. Предсказующая ценность в выявлении преимущественно безболевого течения заболевания при объединении 1-го и 2-го типов составляет 84%. 3-й тип соотношения позволяет с чувствительностью 55%, специфичностью 76% и предсказующей точностью 71% выявлять больных с преимущественным безболевым течением заболевания.
Впервые дана комплексная оценка сократительной способности миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа получавших различные схемы антиангинальной терапии. Показано, что при включении в схему традиционной терапии триметазидина MB происходит более выраженное уменьшение количества сегментов миокарда с нарушенной сократимости, уменьшается степень локальной сократимости, снижается индекс нарушения локальной сократимости и как следствие повышается толерантность к физической нагрузке у данной группы пациентов.
Впервые изучены особенности перфузии миокарда у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и на фоне применения различных схем лечения. Показано, что при включении в схему лечения триметазидина MB происходит более значимое, чем при традиционной схеме лечения уменьшение участков с гипоперфузией и диффузно-неоднородным накоплением технетрила и увеличение участков интактного миокарда.
Практическая значимость:
Полученные данные свидетельствуют о том, что применение таких функциональных методик, как суточное мониторирование ЭКГ, велоэргометрия, стресс-ЭхоКГ у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа позволяют выявлять на ранних стадиях больных с высоким риском развития безболевой ишемии миокарда. Разработаны прогностические критерии для выявления больных с болевым и безболевым течением ишемии миокарда. Разработаны рекомендации по рациональному использованию новой лекарственной формы триметазидина (триметазидин MB) у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.
Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет 2 типа
В последние несколько десятилетий СД принял масштабы всемирной неинфекционной эпидемии. Распространенность СД каждые 10-15 лет удваивается. По данным И.И. Дедова (Дедов И.И., Александров А.А., 2002), 8 млн. (5%) человек в России страдает СД. Приблизительно 90% от всей популяции больных СД составляют больные с СД 2 типа. Увеличение заболеваемости сахарным диабетом связано с изменением образа жизни, постарением населения и увеличением продолжительности жизни (Дедов И.И., Александров А.А., 2002; Моисеев B.C., Ивлева А.Я., Кобалава Ж.Д., 1995; Терещенко С.Н., Голубев А.В., Джаиани Н.А., 2005; Morrish N.J., Stevens L.K., 1991; Sadowski Z., 1999).
Смертность больных СД в 2,3 раза выше смертности среди остального населения. Ежегодное уменьшение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, которое наблюдается в общей популяции на протяжении последних 30 лет благодаря активной первичной и вторичной профилактике факторов риска, практически отсутствует в популяции больных сахарным диабетом (Дедов И.И., Александров А.А., 2002; Stamler J., Vaccaro О., Neaton J.,1993; Turner R.C., Milns H., 1998; Viberty G.C., Messent J., 1991). Из этого следует, что заболеваемость и распространенность больных СД будет существенно увеличиваться.
Крупные эпидемиологические исследования продемонстрировали взаимосвязь между СД и ИБС (Александров А.А., 2001; Аметов А.С., Демидова Т.Ю., 2001; Камышева Е.П., Заболотнова И.А., Масик А.А., 1997; Моисеев B.C., Ивлева А.Я., Кобалава Ж.Д.,2001; De Fronzo R.A., Ferrannini Е., 1991; Grundy S.M., Benjamin I.J., Burke G.L., 1999; Schlant R.C., Alexander R.W., 1998). Более 60% больных СД 2 типа имеют ИБС. Распространенность ИБС у больных СД 2 типа в 2-4 раза превышает таковую у пациентов без СД (Козлов И.Д., Апанасевич В.В., Герцен М.Н., 1997; Моисеев B.C., Ивлева А.Я., Кобалава Ж.Д., 2001; Старкова Н.Т., 1991; Терещенко С.Н., Голубев А.В., Джаиани Н.А., 2005; Friesinger G.C., Hurst J.W., 1998; Kannel W.B., McGee D., 1979). Сочетание этих двух взаимосвязанных патологий обладает мощным взаимоусиливающим повреждающим действием, направленным сразу на несколько органов-мишеней: сердце, почки, сосуды мозга и сетчатки, и несет в себе угрозу преждевременной инвалидизации и смерти больных от сердечно-сосудистых осложнений.
Основными причинами высокой инвалидизации и смертности больных с сахарным диабетом являются: острый инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения, терминальная почечная недостаточность. В 60% случаев смерть у больных СД наступает от кардиоваскулярных расстройств и в 10% - от цереброваскулярных осложнений (Kannel W.B., McGee D., 1979). В связи с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смертностью проблема ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2 типа находится в центре внимания ученых всего мира. Соответственно, одной из главных задач современной медицины является разработка стратегии лечения больных ИБС с СД 2 типа, позволяющая реально снизить риск сердечно-сосудистых осложнений. Одной из причин повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений при сочетании ИБС и СД считают гипергликемию (Мясников Л.А., Метелица В.И., 1974; Black H.R., 1990; De Fronzo R.A., Ferrannini E., 1991; De Fronzo R.A., Ferrannini E., 1991; Kannel W.B., McGee D., 1979; McCormack J.G., Barr R.L., Lopaschuk G.D., 1996; Stamler J., Vaccaro 0., Neaton J., 1993). Последняя, в частности, вызывает повреждение эндотелия сосудов, дисфункция которого является одним из ранних этапов развития атеросклероза (Александров А.А., 2001; Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И., 2001; Карпов Ю.А., 2001; Моисеев B.C., Ивлева А.Я., Кобалава Ж.Д., 2001; Corr Н., Gross R..W., Sobel В.Е., 1994; Jennings R.B, Reimer K.A, Steenberger C, 1986; Kannel W.B., 1990; Swislocki A.L., Hoffman B.B., Reaven G.M., 1989). Соответственно, логичным путем профилактики развития и прогрессирования атеросклеротического процесса является жесткий контроль гликемии. Эта гипотеза проверялась в исследовании UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) (1998) - одном из самых крупных клинических исследований у больных СД 2 типа, которое было начато еще в 1977 году. В одном из исследований в рамках этой программы (UKPDS 33) сравнивались отдаленные результаты интенсивной терапии производными сульфонилмочевины или инсулином (т.е. направленной на нормализацию уровня глюкозы) и обычной терапии. Интенсивная терапия привела к достоверному снижению риска микрососудистых осложнений (на 25%), однако не повлияла на риск макрососудистых осложнений. Риск инфаркта миокарда снизился на 16%, но статистически незначимо. Более выраженного снижения риска инфаркта миокарда (на 39%) удалось добиться при интенсивной терапии метформином у больных СД 2 типа и ожирением. Также противодиабетическая терапия не влияла на риск инсульта и поражения периферических сосудов.
Простое объяснение заключается в том, что гипергликемия не играет большой роли в патогенезе атеросклероза. Атеросклероз и развитие ИБС у больных с СД 2 типа является результатом сложного взаимодействия многих факторов риска, роль которых в развитии различных осложнений, по-видимому, неодинакова. Например, артериальная гипертония в большей мере повышает риск инсульта, а дислипидемия - инфаркта миокарда. Соответственно, наибольшего эффекта можно добиться при одновременном воздействии на различные факторы риска: гипертонию, дислипидемию и ожирение (Аметов А.С., Демидова Т.Ю., 2001; Метелица В.И., Мазур Н.А., 1976; Моисеев B.C., Ивлева А.Я., Кобалава Ж.Д., 2001; Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 2000; Чазов Е.И., 1997; Friesinger G.C., Hurst J.W., 1998; Kannel W.B., 1990; Sadowski Z., 1999).
Миокардиальная цитопротекция - важное направление в лечении больных ИБС в сочетании с СД 2 типа
Важнейщими целями в лечении больных ИБС и СД 2 типа являются ликвидация симптомов проявления СД: оптимальный метаболический контроль, предотвращение осложнений, достижение возможно более высокого качества жизни и доступность для пациентов.
Поставленные цели достигаются с помощью основных принципов лечения, имеющих первостепенное значение для больных ИБС с СД: диабетическая и гипохолестериновая диета, дозированная физическая нагрузка, симптоматическая и патогенетическая терапия, обучение и самоконтроль. Очень актуальным остается вопрос о критериях компенсации при СД 2 типа. Согласно рекомендациям Европейской группы по политике в области диабета (Еигореап Diabetes Group 1998-1999 г.), риск осложнений оценивается, как показано в таблицах 1,2,3. Помимо состояния углеводного обмена, необходимо также учитывать степень нарушения липидного обмена и уровень артериального давления, поскольку после гипергликемии эти факторы являются главными в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС с СД 2 типа. Анализируя данные этих таблиц можно сделать вывод, что одной из главных задач современной медицины является разработка стратегии лечения больных ИБС с СД 2 типа, позволяющей реально снизить риск сердечно-сосудистых осложнений. Очевидно, что эта проблема выходит за рамки эндокринологии и требует активного участия кардиологов. Традиционный подход к лечению хронических форм ИБС предусматривает использование препаратов, улучшающих соответствие между потребностью миокарда в кислороде и его поступлением по атеросклеротически суженным коронарным артериям. Ведущее место в фармакотерапии ИБС занимают 5 групп препаратов: нитраты, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, дезагреганты. Антиангинальный эффект этих препаратов обусловлен преимущественным влиянием на гемодинамику. Однако, нередко не только при монотерапии, но и при комбинации указанных средств не удается достичь полноты антиишемического эффекта (Аметов А.С., Демидова Т.Ю., 2001; Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К., 1997; Бочкарева Е.В., Кокурина Е.В., Метелица В.И.,1991; Карпов Ю.А., 2001; Козлов С.Г., Лякишев А.А., Лобанова Т.Е., 2002; Lechat P., Packer М., Chalon S., 1998; Mostaghim R., Maddox Y.T., 1986; Yusuf S., Peto R., Collins R., 1985). Применяя эти основные классы препаратов можно улучшить коронарный кровоток, уменьшить потребность миокарда в кислороде. По этим двум направлениям сразу видны ограничения: мы не можем, к?;к правило, с помощью медикаментозных средств довести коронарный кровоток до оптимального. Точно так же только до какого-то предела можно снизить потребность миокарда в кислороде. Если этим увлечься, то можно привести миокард в состояние неполноценной функции. Начиная с исследований, проведенных в 1984 г., становится все более ясным, что «максимальная» медикаментозная терапия не всегда является оптимальным способом лечения больных со стенокардией. Результаты исследований TIBET, IMAGE (Savonitto S., Ardissino D., 1996) и JACKSON, в которых под наблюдением находилось 888 больных, свидетельствуют о том, что комбинация бета-адреноблокатора и антагониста кальция не оказывается более эффективной, чем монотерапия каждым из этих препаратов. Более того, в исследовании IMAGE (Savonitto S., Ardissino D., 1996) показано, что комбинированная терапия улучшает состояние только тех больных, у которых ранее проводившееся лечение одним из препаратов было неэффективным. Таким образом, один правильно подобранный препарат с гемодинамическим механизмом действия, несомненно, был бы также эффективен, как и комбинация двух лекарственных препаратов (Savonitto S., Ardissino D., 1996) (таб. 4) 42 Комбинация двух препаратов с гемодинамическим действием может привести к развитию дополнительных побочных реакций, особенно у больных сахарным диабетом. Несмотря на то, что препараты с гемодинамическим механизмом действия влияют на разные этапы поступления и потребления кислорода миокардом, механизмы их действия во многом похожи. Однако, препараты этих классов не влияют на метаболические нарушения в миокарде, вызванные ишемическими изменениями при ИБС и СД. Поэтому в настоящее время интенсивно разрабатываются новые подходы к лечению ИБС в сочетании с СД. Одно из таких направлений — фармакологическая коррекция энергетического обмена в миокарде (Агеев Ф.Т., Саидова М.А., 2003; Бувальцев В.И., 2001; Елисеев О.М., 1996; Ланкин В.З., Жарова Е.А., Беленков Ю.Н., 2001; Ланкин В.З., Жарова Е.А., Беленков Ю.Н., 1990; Kober G., 1992; Solomon A.J., Gersh B.J., 1998; Szwed H.,et el.1998). В последнее время появились новые препараты, получившие название миокардиальных цитопротекторов, улучшаюших усвоение кислорода кардиомиоцитами в условиях его недостаточного поступления в клетки.
Ранее уже упоминалось о том, что АТФ в нормальных условиях образуется из двух основных источников. Это - окисление жирных кислот и окисление глюкозы. В условиях ишемии миокарда кислорода поступает недостаточно и сердце переходит на так называемый анаэробный гликолиз, при котором образуется очень малое количество АТФ. Наиболее тяжелая ситуация наблюдается у больных сахарным диабетом, у которых АТФ образуется главным образом за счет окисления жирных кислот. В метаболическом отношении это наиболее тяжелая ситуация, потому что для получения АТФ из жирных кислот требуется существенно большее количество кислорода, чем для получения того же количества АТФ при окислении глюкозы. Если затормозить окисление жирных кислот в организме, то сердце будет переключаться на получение АТФ за счет глюкозы, на что требуется меньше кислорода.
Такими свойствами обладает триметазидин (предуктал MB) (Бузиашвили Ю.И., Осадчий К.К., Маколкин В.И., 1999; Елисеев О.М., 1996; Карпов Ю.А., 2001; Ланкин В.З., Жарова Е.А., Беленков Ю.Н., 2001; Ланкин В.З., Жарова Е.А., Беленков Ю.Н., 1990; Kober G., 1992; Solomon A.J., Gersh B.J., 1998; Szwed H., et el. 1998). Препарат селективно ингибирует фермент окисления СЖК - длинноцепочечную З-кетоацетилкоэнзим-А-тиолазу, в результате чего ограничивается бета-окисление СЖК и активируется окисление глюкозы (рис. 5)
Нагрузочная перфузионная сцинтиграфия миокарда
Мониторирование ЭКГ проводилось всем больным на этапе включения в исследование и через 14 недель с помощью систем Burdick системы Холтера Altair PC (Германия) с регистрацией записи на магнитный носитель. Для записи ЭКГ использовались портативные кардиографы с трехканальной системой отведений. Регистрация производилась в течение 24 часов.
При анализе результатов суточного мониторирования ЭКГ оценивали количество эпизодов ишемии миокарда (болевых и безболевых), среднюю продолжительность одного эпизода ишемии и общее время ишемии за сутки.
Антиишемический эффект считали достоверным, если количество эпизодов ишемии миокарда уменьшалось на 2 и более и/или средняя продолжительность эпизодов депрессии сегмента ST сокращалась на 50% и более (Вежиньска Б., Токарева Е.А., Руда М.Я., 1990; Водопьянова Р.С, 1992; Дроздова С.Л., Лазебник Л.Б., Конев Ю.В., 1997; Кондратьев В.В., Бочкарева Е.В., Кокурина Е.В., 1997; Лутай М.И., Гуща Б.Г., Бугаенко В.В., 1997; Тихоненко В.М., Кулешова Э.В., Костромина Н.В., 2002).
Ультразвуковые исследования выполнялись на аппарате LOGIQ ТМ -400 (США) в трех основных режимах (М-режим, В-режим и допплерэхокардиография) и проводились в соответствии со стандартным протоколом (Gosse et al 1990, Devereux 1990) (Чазов Е.И., 1997) -с использованием трансторакальных датчиков с частотой импульсов 3,5/2,7 МГц и глубиной эхолокации 7 см. Каждое исследование проводили после 5-10 минут покоя, в положении больного лежа на левом боку с приподнятым изголовьем кровати (приблизительно на 30) по методике, описанной Н.М. Мухарлямовым и Ю.Н. Беленковым. Визуализация проводилась с использованием стандартных проекций. « Исследование начинали из левого парастернального доступа по длинной и короткой оси на 3-х уровнях - на уровне митрального клапана, на уровне папиллярных мышц и на верхушечном уровне; продолжали апикально - в позиции двух- и четырехкамерного изображения, при необходимости использовали эпигастральный и супрастернальный доступ. Стресс-Эхокардиографическое исследование на тредмиле использовали для оценки локальной сократимости ЛЖ (Gueret p., Mjnin J., Duval А., 1999). Анализ локальной сократимости основывался на условном разделении левого желудочка на 16 сегментов (Алехин М.Н., Божьев A.M., Морозова Ю.А., 2000; Gueret p., Mjnin J., Duval А., 1999). Сократимость каждого сегмента оценивали в баллах: 1 - при нормальной, 2 - при сниженной (гипокинезия), 3 - при отсутствии сократимости (акинезия) и 4 - при пассивном смещении в направлении, противоположном нормальному движению сегмента в диастолу (дискинезия). По результатам бальной оценки сократимости каждого из визуализируемых сегметов расчитывали сумму баллов, степень нарушения локальной сократимости (СНЛС) и индекс нарущений локальной сократимости (ИНЛС) левого желудочка. СНЛС определяли по формуле: СНЛС= сумма баллов-16/ число сегментов с нарушениями сократимости. ИНЛС=сумма баллов/количество оцениваемых сегментов. Критерием появления нарушения локальной сократимости считали как снижение амплитуды движения стенок, так и уменьшение их систолического утолщения. При проведении повторных стресс-тестов антиишемический эффект считали достоверным, если прирост порога стенокардии составлял более 10%, а количество сегментов с нарушеннной сократимостью уменьшалось на 50% и более (Алехин М.Н., Божьев A.M., Морозова Ю.А., 2000). 2.3.6 Нагрузочная перфузионная сцинтиграфия миокарда. Нагрузочная (тредмил-тест) перфузионная сцинтиграфия миокарда с перпаратом технеция - 99мТс технетрилом проводилась на однофотонном эмисионном компьютерном томографе SPECT "E-cam Siemens". Однодневный протокол предусматривал введение 200-250 МБк 99т-Тс в покое с получением изображений через 30-60 мин. После получения изображений в покое, на высоте нагрузки вводилось 600-750 МБк РФП. Нагрузочные изображения также получали через 30-60 мин. после инъекции. Изотоп вводился при максимальной физической нагрузке, преимущественно в тот момент, когда у больного имелись симптомы, предполагающие наличие эпизодов ишемии миокарда. Ишемию миокарда или недостаточно перфузируемые участки распознавали как зону со сниженным накоплением изотопов во время физической нагрузки по сравнению с их накоплением в состоянии покоя (рис.6). фазу прямо пропорционально регионарному кровотоку. Появление нового дефекта накопления (то есть уменьшение накопления во время нагрузки и нормальное накопление в состоянии покоя) свидетельствовало о преходящей ишемии, тогда как наличие постоянных дефектов накопления - о рубцовых изменениях (Pagar э D, Bonser RS, Townend JN., 1998). Критерии положительной пробы: 1) Появление дефектов накопления на фоне низкой нагрузки (J 6,5 метаболического эквивалента или ЧСС J 120 мин-1). 2) Множественные дефекты накопления. 3) Повышенное накопление технеция миокардом. 4) Повышенное поглощение технеция легкими. 5) Дефекты накопления вне зоны инфаркта. 6) Дефект накопления в зоне инфаркта без патологических зубцов Q. На основании анализа сцинтиграмм было выделено 3 радиологических признака: 1. Зона аперфузии - достоверное снижение аккумуляции Тс технетрила на 75% от максимального. 2. Зона гипоперфузии - достоверное снижение аккумуляции Тс технетрила на 50 и более % от максимального. 3. Диффузно-неоднородное накопление РФП - чередование мелких участков с большими перепадами радиоактивного счета. Критерием антиишемического эффекта считали уменьшение количества гипоперфузируемых сегментов на 20% и более и изменение коэффициента накопления РФП (Бузиашвили Ю.И., Осадчий К.К., Маколкин В.И., 1999; Маколкин В.И., Осадчий К.К., Бузиашвили Ю.И., 2001; Pagano D, Bonser RS, Townend ТЫ., 1998).
Показатели индекса нарушения локальной сократимости у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа
В последние несколько десятилетий СД принял масштабы всемирной неинфекционной эпидемии (Дедов И.И., Александров А.А., 2002). Известно, что распространенность сахарного диабета у лиц старше 40 лет составляет 4%, при этом приблизительно у 40% пациентов с СД имеется ИБС и у 60% -АГ.
Отмечается недооценка распространенности ИБС у больных СД, поскольку при СД часто имеет место безболевая ишемия миокарда, обусловленная нарушением болевой чувствительности вследствие диабетической нейропатии периферической нервной системы (Агеев Ф.%, Саидова М.А., 2003; Алехин М.Н., Божьев A.M., Морозова Ю.А., 2000; Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И., 2001; Дедов И.И., Александров А.А., 2002; Козиолова Н.А., 2002; Метелица В.И., 1999; Старкова Н.Т., 1991; Чазов Е.И., 1997).
У больных СД, в отличие от больных без СД, при развитии заболевания может длительное время не отмечаться клинических признаков ишемии миокарда. Среди первых проявлений ИБС стенокардия встречается реже, чем ИМ (Александров А.А., 2001; Аметов А.С., Демидова Т.Ю., 2001; Камышева Е.П., Заболотнова И.А., Масик А.А., 1997; Метелица В.И., Мазур Н.А., 1976; Терещенко С.Н., Голубев А.В., Джаиани Н.А., 2005; Терещенко С.Н., Голубев А.В., Джаиани Н.А., 1999; Schlant R.C., Alexander R.W., 1998).
Анализ Фремингемского исследования показал ( Schlant R.C., Alexander R.W., 1979), что ежегодная заболеваемость ИБС в разных возрастных группах больных СД составила 24,8/1000 у мужчин и 17,8/1000 у женщин, при отсутствии сахарного диабета эти показатели составили 14,9 и 6,9 соответственно. У женщин, страдающих СД, отмечается более высокий риск развития ИБС, что связано с нарушением антиатерогенных защитных механизмов, активных в предменопаузальный период. В результате во всех возрастных группах больных диабетом степень атеросклеротического поражения коронарных артерий была примерно одинакова как у мужчин, так и у женщин.
Хотя артериальная гипертензия и дислипопротеидемия часто отмечаются при СД, эти факторы не играют большой роли в формировании высокого риска ИБС при СД (Аметов А.С., Демидова Т.Ю., 2001; Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И., 2001; Метелица В.И., 1997; Моисеев B.C., Ивлева А.Я., Кобалава Ж.Д., 2001; Смирнова О.М., 2001; Black H.R., 1990; Friesinger G.C., Hurst J.W., 1998).
В исследовании MRFIT (Kannel W.B., 1990; Kannel W.B., Wilson P.W., Zhang Т., 1991; Schlant R.C., Alexander R.W., 1979), в котором под наблюдением находилось 361662 мужчин в течение 12 лет, изучалось влияние различных факторов риска ИБС. Установлено, что риск сердечнососудистой смертности приблизительно в 3 раза выше у мужчин, имеющих СД, по сравнению с контрольной группой, и этот показатель не зависел от возраста, курения, уровней САД и холестерина крови. Кроме того, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний возрастала при повышении уровня общего холестерина сыворотки, что еще раз подтверждает тот факт, что СД является независимым фактором, предрасполагающим к увеличению смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы (Мясников Л.А., Метелица В.И., 1974; Black H.R., 1990; McCormack J.G., Barr R.L., Lopaschuk G.D., 1996; Stamler J., Vaccaro 0., Neaton J., 1993).
Распространенность ИБС у больных СД 2 типа в 2-4 раза превышает таковую у пациентов без СД (Александров А.А., 2001; Аметов А.С, Демидова Т.Ю., 2001; Камышева Е.П., Заболотнова И.А., Масик А.А., 1997; Метелица В.И., Мазур Н.А., 1976; Терещенко С.Н., Голубев А.В., Джаиани Н.А., 2005; Терещенко С.Н., Голубев А.В., Джаиани Н.А., 1999; Schlant R.C., Alexander R.W., 1998). Агрессивное поражение коронарных артерий при СД приводит к увеличению сердечно-сосудистой смертности в 2 раза по сравнению с пациентами без СД, и эта закономерность, выявленная по результатам исследований выживаемости при нестабильной стенокардии и ИМ, не зависит от пола, возраста, наличия и степени артериальной гипертонии, уровня холестерина крови (Александров А. А., 2001; Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И., 2001; Метелица В.И., 1997; Терещенко С.Н., Голубев А.В., Джаиани Н.А., 2005; Di Carli М., Czernin J., Hoh C.K., 1995; Schlant R.C., Alexander R.W., 1998).
Сочетание этих двух взаимосвязанных патологий обладает мощным взаимоусиливающим повреждающим действием, направленным сразу на несколько органой-мишеней: сердце, почки, сосуды мозга и сетчатки, и несет в себе угрозу преждевременной инвалидизации и смерти больных от сердечно-сосудистых осложнений (Мясников Л.А., Метелица В.И., 1974; Black H.R., 1990; Jarrett R.J., 1985; McCormack J.G., Barr R.L., Lopaschuk G.D., 1996; Stamler J., Vaccaro 0., Neaton J., 1993).
Основными причинами высокой инвалидизации и смертности больных с СД являются ОИМ, нарушения мозгового кровообращения, почечная недостаточность. В 60% случаев смертность у больных СД наступает от кардиоваскулярных расстройств и в 10% - от цереброваскулярных осложнений (Schlant R.C., Alexander R.W., 1979). В связи с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смертностью проблема ИБС в сочетании с СД 2 типа находится в центре внимания ученых всего мира. Соответственно, одной из главных задач современной медицины является разработка стратегии лечения больных ИБС с СД 2 типа, позволяющая реально снизить риск сердечно-сосудистых осложнений.
Современные стратегии в клинической практике основаны на том, чтобы интенсивность терапевтического вмешательства соответствовала индивидуальному сердечно-сосудистому риску. Согласно рекомендациям Европейской группы по политике в области диабета (European Diabetes Group 1998-1999 г.), риск осложнений оценивается по таблицам стратификации риска в зависимости от уровня гликемии, липидного спектра сыворотки крови и уровня АД (табл. 1, 2, 3).
Не одно десятилетие бета-адреноблокаторы составляют основу антиангинальной и гипотензивной терапии, оказывая еще и кардиопротективное действие у больных с СД 2 типа (Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К.,1997; Мазур Н.А., 1988; Метелица В.И., 1997; Сидоренко Б.А., 2001; Dargie H.J., Ford L, Fox K.M., 1996; Lechat P., Packer M., Chalon S., 1998; Savonitto S., Ardissino D., 1996; Yusuf S., Peto R., Collins R., 1985). Обобщенные данные по многочисленным исследованиям, охватывающим тысячи пациентов, показывают, что антиангинальная терапия бета-адреноблокаторами приводит к снижению общей смертности прежде всего за счет того, что они уменьшают частоту внезапной смерти и риск повторного нефатального ИМ (Мазур Н.А., Метелица В.И., Жуков В.Н., 1998; Чубукова А.Л., Кокурина Е.В., Метелица В.И., 1982; Cohn P.F., 1993; Kannel W.B., 1990; Yusuf S., Peto R., Collins R., 1985). Благодаря этому бета-адреноблокаторы остаются средствами первой линии в лечении больных ИБС.
Бета-адреноблокаторы, доказавшие свою эффективность в предотвращении сердечно-сосудистой смертности, еще часто воспринимаются как препараты, применение которых должно быть ограничено у больных СД.
Поэтому, начиная с исследований, проведенных в 1984 г., становится все более ясным, что традиционная медикаментозная терапия не всегда является оптимальным способом лечения больных с ИБС в сочетании с СД 2 типа (Аметов А.С., Демидова Т.Ю., 2001; Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К., 1997; Бочкарева Е.В., Кокурина Е.В., Метелица В.И.Д99І; Водопьянова Р.С, 1992; Козиолова Н.А., 2000; Козлов С.Г., Лякишев А.А., Лобанова Т.Е., 2002; Радченко А.Д., Сычев О.С., Щупак М.Б., 1997; Lechat P., Packer M., Chalon S., 1998; Niemela M.J., Airaksinen K.E., Fleiss J.I., 1994; Savonitto S., Ardissino D., 1996).
