Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Дисфункция эндотелия - связующее звено между системным воспалением и кардиоваскулярной патологией (обзор литературы) 14
1.1. Основные механизмы развития дисфункции эндотелия 14
1.2. Роль воспаления в развитии дисфункции эндотелия и кардиоваску-лярной патологии 18
1.3. Дисфункция эндотелия при анкилозирующем спондилите 28
1.4. Клиническое значение дисфункции эндотелия как биомаркера сердечно-сосудистой патологии 31
1.5. Заключение 40
Глава 2. Материалы и методы исследования 42
2.1. Методы исследования 42
2.1.1. Общеклиническое обследование пациентов 42
2.1.2. Оценка активности анкилозирующего спондилита 43
2.1.3. Оценка функционального статуса пациентов с анкилози-рующим спондилитом 50
2.1.4. Оценка кардиоваскулярного риска 56
2.1.5. Определение толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии 58
2.1.6. Оценка вазорегулирующей функции эндотелия 58
2.1.7. Оценка антитромбогенных свойств сосудистой стенки 61
2.1.8. Определение активности фактора Виллебранда 63
2.1.9. Определение уровня циркулирующих эндотелиальных клеток в периферической крови 2.1.10. Эхокардиография 65
2.1.11. Методы статистической обработки материала з
2.2. Клиническая характеристика обследованных больных 68
Глава 3. Функциональное состояние эндотелия и маркеры его повреждения у больных анкилозирующим спондилитом 75
3.1. Состояние вазорегулирующей функции эндотелия у больных ан-килозирующим спондилитом 75
3.2. Антитромбогенная активность сосудистой стенки у больных анки-лозирующим спондилитом 83
3.3. Маркеры повреждения эндотелия у больных анкилозирующим спондилитом 89
3.4. Функциональное состояние эндотелия и маркеры его повреждения у больных анкилозируЕощим спондилитом при наличии и отсутствии артериальной гипертензии 91
Глава 4. Динамика функционального состояния эндотелия и маркеров его повреждения у больных анкилозирующим спондилитом на фоне различной терапии 96
4.1. Динамика основных клинических и лабораторных параметров активности заболевания и функционального состояния у больных анкилозирующим спондилитом на фоне различной терапии 96
4.2. Динамика показателей функционального состояния эндотелия и маркеров его повреждения у больных анкилозирующим спондилитом, не получавших базисной терапии 101
4.3. Динамика показателей функционального состояния эндотелия и маркеров его повреждения у больных анкилозирующим спондилитом на фоне терапии сульфасалазином 103
4.4. Динамика показателей функционального состояния эндотелия и маркеров его повреждения у больных анкилозирующим спондилитом на фоне терапии метотрексатом 107
Глава 5. Взаимосвязь дисфункции эндотелия с ремоделированием миокарда и развитием легочной гипертензии у больных анкилозирующим спондилитом 112
5.1 Взаимосвязь дисфункции эндотелия с ремоделированием и гипертрофией миокарда левого желудочка у больных анкилозирующим спондилитом 112
5.2 Взаимосвязь дисфункции эндотелия с развитием легочной гипер-тензии у больных анкилозирующим спондилитом 123
Заключение 131
Выводы 143
Практические рекомендации 145
Список литературы
- Дисфункция эндотелия при анкилозирующем спондилите
- Оценка кардиоваскулярного риска
- Антитромбогенная активность сосудистой стенки у больных анки-лозирующим спондилитом
- Динамика показателей функционального состояния эндотелия и маркеров его повреждения у больных анкилозирующим спондилитом, не получавших базисной терапии
Введение к работе
Анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева-Штрюмпеля-Мари) хроническое системное воспалительное заболевание с преимущественным поражением осевого скелета (крестцово-подвздошных, межпозвонковых, ребер-но-позвоночных сочленений) [14]. Анкилозирующий спондилит (АС) входит в группу так называемых серонегативных спондилоартритов (СпА), основными представителями которой, помимо АС, являются псориатический артрит, реактивные артриты, артриты при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите, недифференцированный спондилоартрит. Все СпА имеют ряд общих черт ряд: наличие периферического моно- или олигоартрита, нередко асимметричного; частое вовлечение илеосакральных сочленений и позвоночника; отсутствие ревматоидного фактора и ревматоидных узелков; семейные случаи заболеваний; ассоциация с HLA-B27 антигеном; частое развитие энтезопатий; внесус-тавные проявления (увеит, поражение кожи и слизистых, воспалительные заболевания кишечника и др.) [13, 26, 35].
Распространенность АС среди лиц белой расы варьирует от 0,1 % до 1,4% [94], хотя в отдельных популяциях данный показатель может далеко выходить за указанные рамки. Так в эскимосской популяции частота встречаемости СпА составляет 2,5% [293], что объясняется большей распространенностью HLA-В27, а среди японцев СпА встречаются более чем в 200 раз реже, чем среди белого населения [341]. В России частота встречаемости АС варьирует от 0,2%) до 2% в зависимости от этнической группы [47]. Распространенность же всей группы СпА в целом оценивается в 1-2%, что близко к распространенности ревматоидного артрита [94].
В большинстве случаев заболевание дебютирует в молодом возрасте: у 80% больных первые симптомы появляются до 30 лет [57]. Мужчины страдают АС приблизительно в 2-3 раза чаще женщин [135]. В последние годы высказывается мнение, что заболевание у женщин АС развивается ненамного реже, чем у мужчин, но протекает легче и в связи с этим реже выявляется [65].
Смертность среди пациентов с АС в 1,5 раза выше популяционного уровня [95, 241]. Основными причинами смерти являются кардиоваскулярная патология и хроническая почечная недостаточность вследствие амилоидоза [240, 241]. При этом пациенты с АС имеют на 40% большую вероятность смерти вследствие кардиоваскулярных событий по сравнению с общей популяцией [303]. Высокая смертность и высокая частота кардиоваскулярных событий, превышающие популяционные показатели, отмечаются и при других системных воспалительных заболеваниях, что не может быть объяснено с позиций традиционных факторов риска. Так, у пациентов с ревматоидным артритом частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в 3,96 раз выше, чем в общей популяции [200]. У женщин с системной красной волчанкой в возрасте от 45 до 64 лет риск инфаркта миокарда выше популяционных показателей в 2-4 раза, а в возрасте от 35 до 44 лет - в 50 раз [58].
В настоящее время доказано, что наличие хронического системного воспаления является серьезным предиктором развития кардиоваскулярной патологии [245, 254]. Медиаторы воспаления способны вызывать активацию и повреждение эндотелия, что нарушает его нормальное функционирование и является одним из важнейших этапов развития атеросклеротического процесса [177].
Это позволяет рассматривать дисфункцию эндотелия в качестве одного из важнейших факторов, приводящих к развитию и прогрессированию кардиоваскулярной патологии среди пациентов с системными воспалительными заболеваниями. Тем не менее, существуют лишь единичные работы, посвященные развитию дисфункции эндотелия при АС, не установлена взаимосвязь дисфункции эндотелия с активностью системного воспаления, неизвестно значение дисфункции эндотелия в развитии кардиоваскулярной патологии и ее влияние на жизненный прогноз у пациентов с АС. Цель работы На основе комплексного исследования состоянии эндотелия оценить клинико-диагностическое значение эндотелиальной дисфункции в развитии кардиоваскулярной патологии у больных анкилозирующим спондилитом.
Задачи исследования 1. Выполнить комплексную оценку состояния эндотелия (вазорегули-рующей, антитромбогенной функций и маркеров его повреждения) у больных анкилозирующим спондилитом.
2. Оценить взаимосвязь активности системного воспаления, классических кардиоваскулярных факторов риска и артериальной гипертензии с функциональным состоянием эндотелия и маркерами его повреждения при анкило-зирующем спондилите.
3. Изучить изменения функционального состояния эндотелия и маркеров его повреждения на фоне различной медикаментозной терапии анкилозирую-щего спондилита.
4. Исследовать клиническое значение дисфункции эндотелия как фактора развития ремоделирования миокарда и легочной гипертензии у больных анкилозирующим спондилитом.
Научная новизна В настоящей работе впервые произведена комплексная оценка функционального состояния эндотелия у больных анкилозирующим спондилитом. Установлено наличие нарушений вазорегулирующей функции эндотелия и его ан-титромбогенных свойств. Выявлено, что выраженность дисфункции эндотелия возрастает при увеличении активности анкилозирующего спондилита. По мере увеличения активности заболевания отмечается также нарастание выраженности повреждения эндотелия, что проявляется повышением уровня циркулирующих эндотелиальных клеток в периферической крови. Повышение активности фактора Виллебранда при анкилозирующем спондилите не зависит от текущей активности заболевания.
У больных анкилозирующим спондилитом установлены различные изменения функционального состояния эндотелия и выраженности его повреждения на фоне различной терапии. Терапия сульфасалазином, наряду с клиническим улучшением, приводит к значимому уменьшению доли пациентов со сниженной эндотелийзависимой вазодилатацией, к нормализации антитромбогенных свойств сосудистой стенки. На фоне терапии метотрексатом и при отсутствии базисной противовоспалительной терапии не выявлено значимой динамики выраженности дисфункции эндотелия и его повреждения.
Показана роль дисфункции эндотелия как негемодинамического фактора развития гипертрофии и ремоделирования миокарда левого желудочка при ан-килозирующем спондилите: наличие дисфункции эндотелия при отсутствии артериальной гипертензии ассоциируется с развитием эксцентрического типа гипертрофии левого желудочка. Продемонстрирована роль дисфункции эндотелия в формировании легочной гипертензии и ремоделировании правого желудочка при анкилозирующем спондилите: снижение уровня эндотелийзависимой вазодилатации ассоциируется с большей величиной систолического давления в легочной артерии.
Практическая значимость Наличие и выраженность нарушений функционального состояния эндотелия, в первую очередь, его вазорегулирующей функции, позволяет оценивать реальный сердечно-сосудистый риск у пациентов с анкилозирующим спондилитом, поскольку в условиях существования системного воспаления оценка лишь классических кардиоваскулярных факторов риска является неприемлемой. Уровень циркулирующих эндотелиальных клеток и фибринолитическая активность плазмы значимо коррелируют с активностью системного воспаления, что позволяет их использовать не только в качестве маркеров повреждения и дисфункции эндотелия, но и как дополнительные параметры оценки активности заболевания.
Использование адекватной терапии, позволяющей эффективно контролировать активность системного воспаления, способствует нормализации функции эндотелия и предотвращению его повреждения.
Разработан и валидирован интегральный показатель активности анкилозирующего спондилита, включающий в себя как клинические, так и лабораторные признаки активности заболевания, что позволяет его использовать для мониторинга пациентов на этапе подбора терапии и при длительном наблюдении.
Вопросники BASDAI, BASFI, DFI, перевод и валидация которых были осуществлены в ходе данной работы, являются адекватными инструментами клинической оценки активности заболевания, выраженности функциональных нарушений у больных анкилозирующим спондилитом; они используются при оценке эффективности терапии, а также при определении показаний к терапии биологическими агентами.
Основные положения, выносимые на защиту 1. Для больных анкилозирующим спондилитом характерно развитие дисфункции и повреждения эндотелия, выраженность которых в наибольшей степени зависит от активности и длительности существования системного воспаления.
2. На фоне эффективной противовоспалительной терапии отмечаются улучшение функционального состояния эндотелия и уменьшение выраженности его повреждения.
3. Дисфункция эндотелия является важным негемодинамическим фактором развития гипертрофии и ремоделирования левого желудочка, принимая участие в процессе развития легочной гипертензии и ремоделировании правого желудочка у больных анкилозирующим спондилитом.
Внедрение Материалы диссертации используются при проведении практических занятий со студентами 4, 5 и 6-х курсов; они включены в материалы лекционных курсов на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава». Результаты исследования внедрены в практику диагностической и лечебной работы Областной клинической больницы г. Сарато-ва. Оформлено рационализаторское предложение «Способ оценки активности анкилозирующего спондилита» (№2661, от 13.09.2005 г., соавт. проф. А.П.
Ребров).
Апробация работы Материалы диссертационного исследования доложены на совместных заседаниях областного общества терапевтов и ревматологов г. Саратова, IV Съезде ревматологов России (Казань, 2005), I съезде ревматологов Урала (Тюмень, 2006), 6-й Северо-западной научно-практической конференции по ревматологии (Петрозаводск, 2006), межвузовской конференции молодых учёных «Аспирантские чтения 2006» (Самара, 2006), 6-й научно-практической конференции «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике» (Санкт-Петербург, 2007), Европейском конгрессе ревматологов — EULAR 2007 (Барселона, 2007).
По материалам диссертационного исследования опубликовано 33 работы, в том числе 6 статей в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий и рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов диссертационного исследования.
Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 48 отечественных и 326 зарубежных источников.
Текст диссертации изложен на 145 страницах, содержит 44 таблицы, 6 рисунков.
Дисфункция эндотелия при анкилозирующем спондилите
С современных позиций эндотелий рассматривается как орган, выполняющий ряд гомеостатических функций, к которым относятся поддержание сосудистого тонуса и структуры сосудистой стенки, участие в процессах воспаления, гемостаза, сохранение реологических свойств крови [233, 244].
Регуляция сосудистого тонуса эндотелием осуществляется в результате поддержания баланса между образованием вазодилатирующих (оксид азота — N0, простациклин - простагландин І2, эндотелиальный гиперполяризующий фактор, С-тип натрийуретического пептида, брадикинин, адреномедулин) и ва-зоконстрикторных (эндотелин-1, ангиотензин II, тромбоксан А2, реактивные формы кислорода) факторов [86, 128]. Поддержание структуры сосудистой стенки осуществляется за счет продукции антипролиферативных (NO, простациклин, брадикинин) и пропролиферативных (эндотелин-1, ангиотензин II, ростовые факторы, реактивные формы кислорода) факторов [225]. Участие в процессах воспаления происходит в связи с экспрессией клетками эндотелия молекул клеточной адгезии (Р- и Е-селектины, межклеточная молекула адгезии-1 -ICAM-1, сосудистая молекула адгезии-1 - VCAM-1, эндотелиальная лейкоцитарная молекула адгезии-1 - ELAM-1), цитокинов, хемокинов, ядерного фактора кВ (NF-KB) [150]. Сохранение реологических свойств крови и участие в процессах гемостаза осуществляется благодаря наличию у продуцируемых эндотелием факторов антитромбогенных (N0, простациклин, активатор плазминогена, антитромбин III, протеин С) и протромбогепных (эндотелин-1, реактивные формы кислорода, ингибитор активатора плазминогена, фактор Виллебранда -vWf) свойств [150, 269]. Таким образом, под дисфункцией эндотелия в настоящее время понимается дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, антитромбогенных, противовоспалительных, антипролиферативных факторов с одной стороны и вазоконстриктивных, протромбогенных, провоспалительных, пропролиферативных факторов с другой стороны [46, 302].
В настоящее время ключевым фактором, участвующим практически во всех регулируемых эндотелием процессах, считается оксид азота NO. NO обеспечивает поддержание тонуса сосуда и его реактивность [264, 267], тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток [225], транскрипцию NF-KB [87], экспрессию адгезивных молекул [268], подавляет адгезию и миграцию лейкоцитов [44, 273], адгезию и агрегацию тромбоцитов [269], предотвращает окисление липопротеидов низкой плотности [230, 342].
В эндотелиальных клетках NO образуется под действием фермента эндо-телиальной NO-синтетазы (eNOS или NOS III) из аминокислоты L-аргинина [262-264]. NO имеет короткий период полужизни и быстро инактивируется, связываясь с супероксид-анионом или с гемоглобином [262]. Различают два уровня секреции N0: базальный, обеспечивающий поддержание тонуса сосуда в покое, и стимулированный [8]. eNOS локализована в кавеолах (лакунообраз-ных участках плазматической мембраны эндотелиоцитов) в ассоциированном с кавеолином состоянии, что делает фермент малоактивным [21]. Под влиянием ряда рецепторзависимых (ацетилхолин, брадикинин, серотонин, гистамин, аде-нозиндифосфат, тромбин, субстанция Р) и рецепторнезависимых (механическая деформация, сосуда, увеличение напряжения сдвига на эндотелии) стимулов происходит высвобождение eNOS из кавеолы, ее активация кальций-кальмодулином и осуществление так называемого стимулированного синтеза NO [20, 258, 262].
Подавление активности eNOS с закономерным снижением продукции NO могут вызывать ряд факторов: дефицит субстрата фермента (L-аргинина), гипоксия, С-реактивный белок (С-РБ), фактор некроза опухоли а (ФНО-а), окисленные липопротеиды низкой плотности (ЛНП), промежуточные продукты синтеза холестерина, реактивные формы кислорода, дефицит кофакторов eNOS, эндогенные ингибиторы фермента и др. [21, 128, 260]. Одним из важнейших ингибиторов образования NO является оксидантный стресс, характеризующий 16 ся повышенным образованием и накоплением реактивных форм кислорода: свободных радикалов (супероксид-анион 02_ , гидроксильный радикал ОН и др.), пероксинитрита (ONOO-), пероксида водорода (Н202) и хлорноватистой (НСЮ) кислоты [100, 285]. Большинство традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний опосредуют свое негативное влияние на эндотелий именно через потенцирование оксидантного стресса [307]. Образование большого количества реактивных форм кислорода происходит в результате повышения экспрессии и активности ряда оксидантных ферментов: ксантинде-гидрогеназы, миелопероксидазы, НАДФ-Н-оксидазы, моноаминооксидазы, ци-тохромоксидаз. [100, 307]. Супероксид-анион инактивирует NO, связываясь с ним с образованием пероксинитрита. В то же время, супероксид-анион и пе-роксинитрит обладают способностью окислять ЛНП, что не только отрицательно влияет на активность eNOS, но и является одним из ключевых звеньев в цепи атерогенеза [194]. Более того, пероксинитрит вызывает деградацию тетра-гидробиоптерина (ВН4) - критически важного кофактора eNOS [259, 368]. Дефицит данного кофактора приводит к тому, что с участием eNOS вместо оксида азота происходит образование реактивных форм кислорода [280]. Важно отметить, что существенное влияние на уровень реактивных форм кислорода и деятельность eNOS оказывает активность естественных антиоксидантных систем (супероксиддисмутаза, каталаза и др.). Так у пациентов с коронарным атеросклерозом выявляется снижение активности супероксиддисмутазы, что значимо коррелирует со снижением эндотелийзависимой, NO-опосредованной дилата-ции артерий [364].
Оценка кардиоваскулярного риска
При оценке валидности BASDAI не выявлено значимых корреляционных связей значений вопросника в целом и отдельных его шкал ни с одним из «традиционных» лабораторных показателей активности (уровнями СОЭ, С-РБ, ЦИК, фибриногена). Также не обнаружено значимых связей с длительностью заболевания, рентгенологической стадией сакроилеита, но отмечалось наличие связи значений вопросника с показателем теста Томайера (г = 0,30, р 0,05), наличием периферического артрита (г = 0,29, р 0,05), наличием поражения тазобедренных суставов (г = 0,37, р 0,01). При оценке чувствительности отмечено улучшение на 16,1% показателей вопросника BASDAI при повторной госпитализации (р 0,05). Таким образом, русскоязычная версия BASDAI может считаться надежным и чувствительным методом оценки активности АС, ориентированным на клинические проявления. Кроме того, наши результаты подтвердили положение об отсутствии значимой взаимосвязи между клиническими и лабораторными признаками активности системного воспаления.
Тем не менее, подход к оценке активности АС, ориентированный только на клинические проявления, также нельзя считать полноценным. Об этом свидетельствует, например, тот факт, что на антицитокиновую терапию лучше отвечают пациенты с повышенным уровнем острофазовых показателей. Более того, если на фоне лечения, помимо уменьшения клинических проявлений, нормализовался уровень острофазовых показателей (С-РБ), то ремиссия после прекращения терапии сохраняется дольше [116]. Таким образом, при оценке ак 47 тивности АС необходимо учитывать как клинические, так и лабораторные проявления активности. Это предопределило целесообразность разработки интегрального показателя активности заболевания, включающего как лабораторные, так и клинические параметры (рац. предложение №2661 от 13.09.2005).
Для создания показателя активности (ПА) были обследованы 87 пациентов с АС. Из лабораторных показателей активности определялись значения СОЭ, С-реактивного белка, фибриногена, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Клинические проявления активности оценивались по индексу BASDAI и его отдельным шкалам. Факторный анализ методом главных компонент позволил выделить два фактора, в первом из которых значимое участие принимали все острофазовые показатели, а во втором - значения всех шкал индекса BASDAI - табл. 3.
Для включения в интегральный показатель активности были выбраны: уровни СОЭ, С-реактивного белка (как общепринятые лабораторные критерии активности), выраженность боли в шее, спине или тазобедренных суставах (BASDAI 2), выраженность боли в периферических суставах или их припухло 48 сти (BASDAI 3), выраженность утреней скованности (BASDAI 5). Каждому параметру дается балльная оценка по схеме, приведенной в табл. 4.
ПА рассчитывается путем суммирования всех баллов. При значении ПА 0-1 балл констатируется отсутствие активности АС, от 2 до 6 баллов определя 49 ется I степень активности (минимальная), от 7 до 11 баллов - II степень активности (умеренная) и от 12 до 15 - III степень активности (высокая).
Пример. Больной М., 35 лет, страдает анкилозирующим спондилитом с 20 лет. При обследовании: СОЭ - 36 мм/час (2 балла), С-реактивный белок - 12 мг/л (1 балл), выраженность боли в шее, спине, тазобедренных суставах — 8 см по ВАШ (3 балла), выраженность боли в суставах (кроме шеи, спины, тазобедренных суставов) - 4 см по ВАШ (1 балл), выраженность утренней скованности - 7 см по ВАШ (2 балла). Расчет показателя активности: ПА = 2+1+3 + 1+2 = 9 баллов, что соответствует II (умеренной) степени активности АС.
Степень активности заболевания на основании расчета ПА была определена у 87 пациентов с АС. Тест Колмогорова-Смирнова продемонстрировал нормальный характер распределения полученных значений ПА (z = 2,739, р 0,001). I степень активности отмечена у 16 пациентов (18,4%), II степень активности - у 50 (57,5%), и III - у 21 пациента (24,1%).
При проведении дискриминантного анализа получены данные, свидетельствующие о хорошем разделении групп: большая величина канонической корреляции для первой дискриминантной функции (г = 0,92) соответствует ее тесной связи с группами; лямбда-статистика Уилкса (Л = 0,136) и критерий хи-квадрат (х = 163,8) значимы с уровнем р 0,001, что указывает на существенное различие значений дискриминантной функции между группами.
Для оценки относительного вклада каждого параметра в значение дис-криминантных функций были вычислены стандартизированные дискриминант-ные коэффициенты - табл. 5.
Из таблицы видно, что предварительный выбор переменных произведен верно, и все критерии вносят значимый вклад в классификацию данных. Таким образом, предложенный показатель активности является простым, удобным и информативным методом оценки активности АС, учитывающим как клинические, так и лабораторные проявления активности.
При оценке функционального статуса больных АС помимо объективных критериев, характеризующих ограничение подвижности позвоночника, в клинической практике используются вопросники, оценивающие влияние заболевания на физическую активность и способность выполнять повседневные действия. Известно достаточно большое количество вопросников такого типа: The Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI), The Dougados Functional Index (DFI), Revised Leeds Disability Questionnaire (RLDQ), World Health Organisation Disability Assessment Schedule II (WHODAS II) и др. В определенной степени те же показатели отражают и вопросники, направленные на оценку качества жизни: Health Assessment Questionnaire for Spondyloarthropathies (HAQ-S), Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL) и др. Тем не менее, чаще других в клинических исследованиях используются две шкалы: BASFI [51] и DFI [173]. Нами осуществлен перевод и валидация данных вопросников в соответствии с алгоритмом, использованным при валидации вопросника BASDAI.
Вопросник BASFI (табл. 6) включает в себя 10 вопросов, касающихся функциональных возможностей пациента и способности выполнять повседневные виды деятельности. При ответе на каждый вопрос используется 10-сантиметровая ВАШ, для которой 0 означает отсутствие затруднений при выполнении тех или иных действий, а 10 - невозможность их выполнения. Результат подсчитывается как среднее для ответов на все 10 вопросов. Таблица б Русскоязычная версия BASFI
Антитромбогенная активность сосудистой стенки у больных анки-лозирующим спондилитом
Аналогичные изменения выявлены и при исследовании общих сонных артерий: диаметр общей сонной артерии у пациентов с АГ (7,5 [7,0; 9,0] мм) был достоверно больше соответствующего показателя у представителей контрольной группы (6,4 [6,0; 7,4] мм, р 0,01), тогда как значение этого же показателя у пациентов без АГ (6,6 [6,0; 7,2] мм) было сопоставимо со значением, полученным при обследовании здоровых лиц. В то же время, толщина комплекса интима-медиа сонных артерий у пациентов с АС как при наличии (0,6 [0,6; 0,8] мм), так и при отсутствии АГ (0,7 [0,6; 0,9] мм) достоверно превышала соответствующее значение у лиц контрольной группы (0,5 [0,4; 0,6] мм).
Значения АКИ и ФЛИ у пациентов обеих групп были достоверно ниже соответствующих значений в группе контроля. Это говорит о неполноценности антитромбогенного ответа сосудистой стенки на ишемию как у пациентов с артериальной гипертензией, так и у пациентов с нормальным артериальным давлением, даже принимая во внимание статистически значимое различие в значении АКИ между подгруппами больных.
При анализе маркеров повреждения эндотелия отмечена тенденция к увеличению уровня ЦЭК и активности фактора Виллебранда у пациентов с артериальной гипертензией в сравнении с пациентами без гипертензии и здоровыми лицами, однако, статистически значимого уровня различия не достигли.
Таким образом, у пациентов с АС нами выявлены признаки дисфункции и повреждения эндотелия. О наличии дисфункции эндотелия позволяет говорить достоверная большая частота встречаемости среди пациентов с АС сниженной ЭЗВД (46,9% против 17,5% в группе контроля, р 0,01). При этом следует отметить, что в целом уровень ЭЗВД у больных АС был сопоставим с этим же показателем у лиц группы контроля, а при анализе влияния активности заболевания на вазорегулирующую функцию эндотелия уровень ЭЗВД был ниже соответствующего показателя лиц группы контроля только при II степени активности. Нами не выявлено значимых взаимосвязей между показателями вазоре-гулирующей функции эндотелия и классическими кардиоваскулярными факто 94 рами риска, наличием артериальной гипертензии, маркерами активности системного воспаления.
Отсутствие четкой взаимосвязи между активностью системного воспаления и показателями вазорегулирующей функции эндотелия может быть связано с нелинейным характером зависимости между активностью воспаления и функциональным состоянием эндотелия. Мы полагаем, что функциональное состояние эндотелия при АС зависит не столько от текущей активности системного воспаления, сколько от длительности существования активного воспаления. Последнее связано в большей степени не с длительностью заболевания, а с характером его течения. Заболевание может протекать с постоянно высокой активностью, с постоянной низкой или умеренной активностью, или иметь волнообразное течение, при котором периоды обострения спонтанно сменяются периодами уменьшения активности воспаления. Подобная оценка характера течения у каждого пациента представляет значительные трудности, поскольку требует постоянного наблюдения и мониторинга маркеров системного воспаления в течение всего периода заболевания. В этой ситуации наибольшее значение приобретает сам факт наличия системного воспалительного заболевания (в данном случае - АС), ассоциирующегося с развитием дисфункции эндотелия и, таким образом, увеличения кардиоваскулярного риска.
О наличии дисфункции эндотелия у пациентов с АС также позволяют говорить достоверно большие по сравнению с показателями лиц контрольной группы значения ЭНВД и ИР плечевой артерии, сниженная антитромбогенная активность сосудистой стенки при проведении функциональных тестов с кратковременной ишемией (в соответствии со значениями АКИ и ФЛИ). О наличии признаков повреждения эндотелия при АС свидетельствует достоверно большая по сравнению с показателем лиц контрольной группы активность фактора Виллебранда (224 [112; 224]% и 112 [112; 224]% соответственно, р 0,01). При этом следует отметить, что активность фактора Виллебранда, так же как и ЭЗВД, не имела четкой взаимосвязи с активностью системного воспаления. Уровень ЦЭК у пациентов с АС в целом не отличался существенно от этого же показателя у лиц контрольной группы, но отмечались отчетливая динамика нарастания уровня ЦЭК в периферической крови по мере увеличения активности АС и корреляционная взаимосвязь уровня ЦЭК с маркерами активности воспаления.
10-летний коронарный риск, равно как и 10-летний фатальный риск, у пациентов с АС, вычисленный с учетом только классических факторов риска, можно оценить как низкий. Это, безусловно, противоречит данным клинических исследований, свидетельствующих о существенно большем риске (в 1,5-2 раза) неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных АС по сравнению с общей популяцией [241, 303]. Выявленные признаки дисфункции эндотелия и его повреждения, непосредственно связанные с существованием системного воспаления, могут, на наш взгляд, объяснять высокий реальный кар-диоваскулярный риск у пациентов с АС. Косвенным подтверждением этому является достоверно большая толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий у пациентов с АС по сравнению с этим же показателем у лиц группы контроля (0,7 [0,6; 0,9] мм и 0,5 [0,4; 0,6] мм соответственно, р 0,01). Увеличение ТИМ сонных артерий является начальным этапом атеросклеротического процесса, в основе которого лежит дисфункция эндотелия, и считается независимым предиктором развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда и инсульта) [79, 105, 118, 353].
Динамика показателей функционального состояния эндотелия и маркеров его повреждения у больных анкилозирующим спондилитом, не получавших базисной терапии
Метотрексат в данной работе не продемонстрировал клинической эффективности при АС: в большинстве случаев динамика клинически значимых параметров отсутствовала или была отрицательной. Не исключено, что именно поэтому доля пациентов со сниженной ЭЗВД в этой группе практически не изменилась: 58,3% при исходном обследовании и 46,2% при повторном. Значение АКИ практически не изменилось и осталось значимо меньшим по сравнению со значением аналогичного показателя в группе контроля. Отмечена отрицательная динамика фибринолитической активности сосудистой стенки: снижение ФЛИ и появлении статистически достоверного различия в сравнении с показателем здоровых лиц. Существенной динамики маркеров повреждения эндотелия обнаружено не было.
Пациенты, не получавшие БПВП, заведомо имели меньшую активность заболевания на момент включения в исследование, нежели пациенты, которым БПВП назначались. Основным методом медикаментозной терапии в данном случае являлись НПВП, в ряде случаев - НПВП в сочетании с низкими дозами ГК. Важно, что, несмотря на исходно низкую активность заболевания, при повторном обследовании у пациентов, не получавших БПВП, отмечена отрицательная динамика по большинству показателей, в том числе - статистически значимая отрицательная динамика индекса BASFI. Также необходимо отметить, что у 50%) пациентов при исходном обследовании уровень ЭЗВД был менее 10%. Это еще раз свидетельствует о том, что выраженность нарушений ва-зорегулирующей функции эндотелия не имеет прямой зависимости от текущей активности системного воспаления. Статистически значимой динамики показателей функционального состояния эндотелия и маркеров его повреждения при повторном обследовании пациентов данной группы выявлено не было.
В настоящее время активно разрабатываются, проходят клинические испытания и внедряются в клинику новые препараты для лечения системных за 137 болеваний - так называемые «биологические агенты». В лечении АС выраженную клиническую эффективность продемонстрировали ингибиторы одного из ключевых провоспалительных цитокинов - ФНО-а [374]. Более того, препараты этой группы показали способность при АС замедлять рентгенологическое прогрессирование заболевания [304], что не способны осуществлять традиционные БПВП. Подобная эффективность связана, в первую очередь, с выраженным подавлением активности системного воспаления [116]. Учитывая ведущую роль воспаления в развитии дисфункции эндотелия у больных АС, можно ожидать что анти-ФНО-а терапия позволит улучшить функциональное состояние эндотелия и, в перспективе, улучшить жизненный прогноз у данной категории пациентов. К сожалению, в настоящее время отсутствуют работы, посвященные исследованию влияния анти-ФНО-а терапии эндотелий у больных АС, однако, результаты исследований у пациентов с ревматоидным артритом показывают, что данный вид терапии способен существенно улучшать функциональное состояние эндотелия [68, 69, 333]. В этом направлении, безусловно, требуются длительные проспективные исследования, в первую очередь, с целью оценки влияния анти-ФНО-а: терапии на кардиоваскулярный риск у пациентов с системными воспалительными заболеваниями.
Таким образом, на основании комплексного исследования функционального состояния эндотелия и маркеров его повреждения, можно сделать вывод, что у пациентов с АС имеют место признаки дисфункции и повреждения эндотелия. Клиническая значимость данного факта связана, в первую очередь, с непосредственным участием эндотелия в процессах атерогенеза и сердечнососудистого ремоделирования. Мы полагаем, что именно существование дисфункции эндотелия вследствие персистирования системного воспаления ответственно за то, что толщина комплекса интима-медиа сонных артерий у пациентов с АС, даже в отсутствие артериальной гипертензии (0,7 [0,6; 0,9] мм), достоверно превышает значение аналогичного показателя у здоровых лиц (0,5 [0,4; 0,6] мм, р 0,01). Увеличение толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий является маркером субклинического атеросклероза и серьезным независимым предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда и инсульта) [79, 105, 118, 353]. Потенцирование атероскле-ротического процесса как результат развития эндотелиальной дисфункции может являться одной из основных причин 1,5-2-кратного повышения риска сердечно-сосудистых событий при АС в сравнении с общей популяцией [241, 303].
Помимо атеросклеротического процесса, дисфункция эндотелия является важным звеном в процессах гипертрофии/ремоделирования миокарда и развитии легочной гипертензии, что также, несомненно, вносит значимый вклад в общий сердечно-сосудистый риск при АС.
Гипертрофия миокарда левого желудочка является мощным независимым предиктором развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включая инфаркт миокарда, инсульт и смерть от сердечно-сосудистых причин [238, 296, 311, 350]. При обследовании больных с АС гипертрофия левого желудочка выявлена нами у 40,2% пациентов. У больных с АГ гипертрофия левого желудочка отмечена в 60% случаев, а у пациентов без АГ — в 31,9% случаев. При этом у пациентов с АГ преобладал концентрический тип гипертрофии, а у пациентов без АГ - эксцентрический. Дисперсионный анализ выявил значимо меньший уровень ЭЗВД у пациентов с гипертрофией левого желудочка и значимо большие значения ИР плечевой артерии. Регрессионный анализ подтвердил значимость сниженной ЭЗВД как предиктора наличия гипертрофии левого желудочка. Кроме того, при проведении дисперсионного анализа обнаружена тенденция к повышению уровня ЦЭК у пациентов с гипертрофией левого желудочка, а корреляционный и регрессионный анализ продемонстрировали наличие значимой взаимосвязи между уровнем ЦЭК и ИММЛЖ.
Значимость дисфункции эндотелия как фактора, способствующего развитию гипертрофии левого желудочка, неоднократно демонстрировалась в эксперименте [70, 223, 366]. Основным механизмом этого явления считается дефицит продукции NO с закономерным преобладанием активности пропролифера-тивных факторов, продуцируемых эндотелием. Наличие взаимосвязи между уровнем ЭЗВД и ММЛЖ была показана в ряде исследований у пациентов с АГ, не имеющих системных воспалительных заболеваний [237, 312, 313, 351]. Мы впервые показали роль дисфункции эндотелия как негемодинамического фактора развития гипертрофии левого желудочка у пациентов с АС. Причем если в развитии концентрической гипертрофии левого желудочка при АС основную роль все-таки играет артериальная гипертензия, то в развитии эксцентрической гипертрофии основное значение, по всей видимости, имеют негемодинамиче-ские факторы.
Легочная гипертензия с закономерными изменениями правого желудочка является еще одним значимым компонентом кардиоваскулярного риска при АС. Проспективные исследования у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких продемонстрировали значимую ассоциацию повышения давления в легочной артерии с увеличением сердечно-сосудистой смертности [121, 358].
При обследовании больных с анкилозирующим спондилитом ЛГ (уровень СДЛА 36 мм рт. ст.) выявлена в 28,4% случаев. Дисфункция эндотелия с дисбалансом в системах вазодилататоры-вазоконстрикторы и пропролифера-тивные факторы - антипролиферативные факторы рассматривается в настоящее время как ключевое звено патогенеза ЛГ [96]. У большинства пациентов с АС можно обнаружить один или несколько факторов (курение, альвеолярная гипо-вентиляция вследствие ограничения дыхательной экскурсии грудной клетки, персистирующее системное воспаление), способных оказывать повреждающее действие на эндотелий сосудов малого круга кровообращения и приводить к его дисфункции. Поэтому можно считать закономерным, что у обследованных нами пациентов с ЛГ уровень ЭЗВД был достоверно ниже соответствующего показателя у пациентов без ЛГ (9,0 ± 6,1% и 13,5 ± 8,9% соответственно, р 0,05), а уровень ЦЭК, напротив, достоверно выше (5,0 [3,0; 8,0] -104/л и 4,0 [2,0; 6,0] -104/л соответственно, р 0,05).
![Клинико-диагностическое значение эндотелиальной дисфункции у больных с вторичной легочной гипертензией различного генеза [Электронный ресурс]](/i/i/4362/182585.png "Клинико-диагностическое значение эндотелиальной дисфункции у больных с вторичной легочной гипертензией различного генеза [Электронный ресурс] Орлова Елена Евгеньевна")
