Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы .
1.1 Воспалительные изменения в остром периоде инфаркта миокарда стр. 14
1.2 Нейрогормональные изменения при инфаркте миокарда стр.23
1.3 Роль активации перекисного окисления липидов в патогенезе острого инфаркта миокарда стр.29
1.4 Применение ингибиторов АПФ в кардиологии стр.34
Глава 2 Материалы и методы .
2.1 Клиническая характеристика больных стр.40
2.2 Определение острофазовых белков стр.43
2.3 Люминол-зависимая хемилюминесценция полиморфноядерных лейкоцитов стр.46
2.4 Определение уровня малонового диальдегида в сыворотке крови стр.48
2.5 Пульс-оксиметрия стр.49
2.6 Статистическая обработка стр. 51
Глава 3 Результаты исследований
3.1 Полугодовые результаты в исследуемых группах стр.54
3.2 Острофазовый ответ у больных, получавших ингибиторы АПФ, и у больных контрольной группы стр.56
3.3 Динамика изменений функциональной активности полиморфноядерных лейкоцитов стр.65
3.4 Динамика уровня малонового диальдегида в плазме крови стр.67
3.5 Показатели сатурации у больных острым инфарктом миокарда в динамике заболевания стр.69
3.6 Изучение взаимосвязь между острофазовыми белками, показателями перекисного окисления липидов и сатурацией у больных острым инфарктом миокарда в исследуемых группах... стр.71
3.7 Сопоставление динамики изучаемых лабораторных показателей с прогнозом заболевания стр.73
3.8 Клинические примеры стр.74
Глава 4 Обсуждение полученных результатов стр.80
Выводы стр.85
Практические рекомендации стр.86
Список литературы стр.87
- Воспалительные изменения в остром периоде инфаркта миокарда
- Нейрогормональные изменения при инфаркте миокарда
- Роль активации перекисного окисления липидов в патогенезе острого инфаркта миокарда
- Применение ингибиторов АПФ в кардиологии
Введение к работе
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) по своим социально-экономическим последствиям и распространенности занимает одну из лидирующих позиций во всем мире [12, 171]. Именно за счет смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 90-х годах прошлого века возросла общая смертность населения Российской Федерации [77]. Грозным проявлением ишемической болезни сердца является инфаркт миокарда.
За последние 15 лет произошли существенные положительные сдвиги в диагностике и лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в особенности больных с острым инфарктом миокарда (ИМ) [43]. В настоящее время летальность от инфаркта миокарда снижается. Снижение смертности от острого ИМ в среднем отмечается на 3.5% в год [7]. В ряде оснащенных клиник России она уменьшилась до 10—13%, оставаясь в целом по стране на уровне 17—27% [102].
Возможными причинами тенденции к снижению смертности и частоты ИМ за последние десятилетия являются новые подходы к лечению и профилактике ИБС, снижение распространенности факторов риска, увеличение числа больных, знающих об этих факторах риска. Более успешное лечение пациентов в острой стадии привело к увеличению числа больных, выживших после крупноочаговых и повторных инфарктов миокарда [46, 102]. Однако высокая летальность от сердечно-сосудистых заболеваний, и в первую очередь от ИБС, является поводом для поиска более эффективных методов диагностики и лечения данного заболевания [43], а также расшифровки механизмов определяющих прогноз при развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов. [55].
В последние десятилетия наряду с консервативным лечением острого ИМ, направленным на профилактику и лечение осложнений,
7 предотвращение увеличения зоны некротизации [59, 86, 88] активно используется реканализация инфарктсвязанной коронарной артерии путем как фармакологического воздействия тромболитических средств [59, 86], так и агрессивного, хирургического вмешательства [50, 86, 88]. Широкое распространение методов тромболитической терапии, интервенционных методов ангиологии способствует увеличению благоприятных исходов в первые сутки ИМ, однако важно не только достижение сиюминутного успеха, но и прогностически значимого положительного эффекта. Реперфузия и воспаление играют ключевую роль в дополнительном повреждении кардиомиоцитов при тромбозе коронарных артерий. [11, 109].
При острой коронарной катастрофе включается целый комплекс процессов, направленных на адаптацию организма к новым условиям существования [34, 69]. Факты изменения активности нейрогуморальной системы, активации процессов перекисного окисления липидов и развития острофазового ответа при остром ИМ на сегодняшний день считаются доказанными [4, 51, 26, 119, 195]. И, если первоначально данные изменения носят компенсаторный характер, то дальнейшее их прогрессирование может вызывать увеличение зоны некроза и, следовательно, ухудшение прогноза для пациента [63, 66, 78, 99].
Предотвращая прогрессирующее повреждение миокарда, связанное с активацией нейрогуморальных систем, можно предупредить или ограничить развитие эндотелиальной дисфункции сосудов, возникающей после острой ишемии миокарда [5]. Ишемия и реоксигенация лежит и в основе активации перекисного окисления липидов (ПОЛ). Активные формы кислорода также способны повреждать гибернированный миокард, приводя к увеличению зоны некроза [80], в связи с чем кардиопротекция является главной целью терапевтического воздействия после острого инфаркта миокарда [23, 107].
Новым витком эволюции в кардиологии явилось создание группы препаратов - ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Регуляция ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в эндотелиальных клетках является важным фактором состояния васкулярной функции как в норме, так и при сердечно-сосудистых заболеваниях [203].
ИАПФ, блокируя превращение ангиотензина І в ангиотензин II (АН) и предупреждая распад брадикинина, проявляют целый ряд благоприятных фармакотерапевтических эффектов, которые определяют их комплексное вазопротекторное и кардиопротекторное действие.
ИАПФ оказывают мощное сосудорасширяющее действие, обусловленное блокадой образования вазоконстриктора АН и потенцированием действия брадикинина. Вазодилатирующий эффект последнего связан с высвобождением простациклина, окиси азота и специфического эндотелиального фактора [178, 200].
Помимо этого, ИАПФ воздействуют на эндотелиальные клетки за счет регулирующего влияния на сосудистый фибринолитический баланс. В частности, они снижают уровень ингибитора активации плазминогена-1, что ведет к усилению эндогенного фибринолиза [131]. ИАПФ подавляют также агрегацию тромбоцитов и экспрессию адгезивных молекул как для моноцитов, так и для нейтрофилов, оказывают мощное ингибирующее воздействие на рост и миграцию гладкомышечных клеток [149, 204]. Наконец, ИАПФ ослабляют окислительный стресс, обусловленный стимулируемой АПФ продукцией супероксидных радикалов, и повышают биоактивность окиси азота за счет блокады образования АПФ и усиления действия брадикинина [203].
К настоящему времени продемонстрированы данные результатов крупных исследований (исследования SAVE 1994, PRACTICAL 1994, TRACE 1996; V-HeFT II 1991, ANBP2 2003, и др.), свидетельствующие о благоприятном влиянии ИАПФ при длительном лечении больных
сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе остром инфаркте миокарда. Однако преимущественный акцент в них ставился именно на положительный эффект ингибиторов АПФ у больных с дисфункцией левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда с развитием хронической сердечной недостаточности (ХСН). Положительное влияние терапии ингибиторами АПФ при ХСН объясняется воздействием данной группы препаратов на процессы ремоделирования миокарда, нейроэндокринные нарушения, внутрисердечную и периферическую гемодинамику [66, 72, 97], а также на эндотелиальную дисфункцию и иммунную активацию, которые сейчас рассматриваются в качестве основополагающих механизмов развития и прогрессирования ХСН [93, 112, 160, 247]. В то же время, давно высказывались предположения о возможности положительного влияния этих препаратов на прогноз заболевания у больных со всеми формами ИБС, а не только у больных с дисфункцией левого желудочка [73, 189].
Результаты многоцентровых исследований HOPE, PROGRESS, EUROPA наглядно демонстрируют влияние ИАПФ (в частности, периндоприла) на прогноз ИМ и их эффективность применения с целью вторичной профилактики ИМ у пациентов с ИБС без признаков сердечной недостаточности и левожелудочковой дисфункции.
Хорошо изучены и гемодинамические эффекты ИАПФ, проявляющиеся в снижении тонуса сосудов с развитием венозной и артериальной вазодилатации, снижении общего периферического сопротивления и артериального давления без значительного изменения ЧСС [45, 73, 216]. Назначение ИАПФ при артериальной гипертонии рекомендовано как молодым пациентам, так и людям пожилого возраста [1, 49]. Кроме того, имеются указания, что помимо гипотензивного действия, ИАПФ обладают кардиопротективными свойствами [48, 62].
В то же время продолжаются споры о сроках назначения ИАПФ и
10 дозах препаратов при инфаркте миокарда [63]. И, если по вопросу раннего назначения ИАПФ при остром ИМ большинство авторов считает наиболее обоснованным применение данных препаратов после первой стабилизации состояния, что, как правило, наступает через 24-48 часов от момента коронарного тромбоза [37, 63, 111], то вопрос лечебной дозы ИАПФ остается мало изученным.
Считается, что начинать применение препаратов группы ИАПФ следует с начальной минимальной дозы, с повышением дозировки до терапевтической после оценки реакции организма, под контролем гемодинамики. Большинство авторов [37, 56, 63, 111] считает, что именно большие дозы ИАПФ наиболее эффективны в вопросах кардиопротекции и влияния на прогноз заболевания.
Однако с увеличением дозы препарата увеличивается фармакологическая нагрузка на пациента, возрастает опасность развития нежелательных эффектов ИАПФ, а уточнение индивидуальных особенностей реакции на введение ингибиторов АПФ необходимо для выбора тактики назначения препаратов с целью оптимизации фармакотерапии [103]. Кроме того, после инфаркта часть мышечных волокон миокарда замещается соединительной тканью, что может приводить к снижению АД вследствие снижения сердечного выброса. В свою очередь, в ряде исследований показано, что низкое диастолическое давление ассоциируется с увеличением риска развития деменции при болезни Альцгеймера у лиц старше 75 лет, и опасность деменции максимальна у людей с постоянно пониженным давлением [260, 276].
В этой связи изучение действия ингибиторов АПФ, не связанного с влиянием на центральную гемодинамику позволит уточнить их кардиопротекторное действие и прогностическую эффективность у больных, перенесших инфаркт миокарда.
Исходя из выше сказанного. Целью работы является:
Изучить характер негемодинамических эффектов ингибиторов АПФ,
оценить их клиническое и прогностическое значение у больных,
перенесших инфаркт миокарда.
Исходя из цели, поставлены следующие Задачи:
Изучить влияние ингибиторов АПФ на динамику острофазового ответа при остром инфаркте миокарда.
Изучить влияние ингибиторов АПФ на перекисное окисление липидов при остром инфаркте миокарда.
3. Изучить влияние ингибиторов АПФ на функциональную
активность нейтрофилов периферической крови при остром инфаркте
миокарда.
4. Изучить влияние ингибиторов АПФ на показатели насыщения
крови кислородом в мягких тканях при остром инфаркте миокарда.
5. Оценить взаимосвязь острофазового ответа и перекисного
окисление липидов в остром периоде инфаркта миокарда.
6. Оценить особенности клинического течения инфаркта миокарда и
полугодовой исход заболевания в зависимости от острофазового ответа и
состояния перекисного окисления липидов у больных, получавших ИАПФ.
Научная новизна исследования.
Впервые изучено влияние ингибитора АПФ эналаприла в дозе 2,5 мг в сутки у больных, перенесших инфаркт миокарда, на процессы перекисного окисления липидов и выявлено снижение уровня малонового диальдегида в плазме и уменьшение интенсивности хемилюминисценции полиморфноядерных лейкоцитов в группе больных, получавших ингибитор АПФ.
Впервые исследована взаимосвязь между острофазовыми белками, показателями перекисного окисления липидов и сатурацией у больных острым инфарктом миокарда и выявлена обратно пропорциональная зависимость уровня белков острой фазы, малонового диальдегида в плазме больных, показателей хемилюминисценции полиморфноядерных лейкоцитов и показателей сатурации.
Впервые изучено действие ингибитора АПФ эналаприла в дозе 2,5 мг/сутки у больных, перенесших инфаркт миокарда, без клинических признаков сердечной недостаточности, на фоне приема этих доз препарата в течение 6-й месяцев наблюдения и выявлено снижение летальности, количества повторных госпитализаций и степень прогрессирования явлений недостаточности кровообращения при отсутствии влияния на артериальное давление.
Впервые сопоставлена динамика показателей перекисного
окисления липидов и воспаления с клиническим течением
постинфарктного периода и выявлена взаимосвязь между уровнем
гаптоглобина, малонового диальдегида и показателями
хемилюминисценции полиморфноядерных лейкоцитов с количеством неблагоприятных событий после перенесенного инфаркта миокарда.
Практическая значимость работы:
Обосновано назначение ингибиторов АПФ в дозах, не оказывающих влияния на артериальное давление, у больных без клинических признаков недостаточности кровообращения в остром периоде инфаркта миокарда для получения кардиопротекторного действия и снижения частоты рецидивов инфаркта миокарда и летальности.
Обоснована оценка динамики уровня гаптоглобина, показателей хемилюминесценции полиморфноядерных лейкоцитов и уровня
13 малонового диальдегида в острой и подострой стадиях инфаркта миокарда с целью прогнозирования течения заболевания у больных, перенесших Сообразующий инфаркт миокарда.
Внедрение результатов работы в практику:
Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе отделения неотложной кардиологии с блоком кардиореанимации городской клинической больницы № 13 г. Москвы, 2 кардиологического отделения с блоком кардиореанимации городской клинической больницы №15 г. Москвы, а также в учебном процессе на кафедре поликлинической терапии Московского факультета РГМУ.
Воспалительные изменения в остром периоде инфаркта миокарда
Накопленные данные позволяют рассматривать атеросклероз как воспалительное заболевание [162, 243]. Полученные в последнее время результаты исследований позволяют считать С-реактивный белок (СРБ) маркером воспаления при атеросклерозе [71, 100], а повышение его уровня, даже в пределах, которые ранее рассматривали как нормальные, связано с повышенным риском возникновения острых коронарных событий [172]. Именно разрыв покрышки атеросклеротической бляшки, в основе которого лежит воспалительный процесс [243], ведет к острому тромбообразованию в коронарных артериях с развитием клинической картины острого коронарного синдрома [157, 198].
В механизмах развития инфаркта миокарда главным является тромбоз коронарных артерий, возникающий на месте уязвимой атеросклеротической бляшки [116]. Однако, если при атеросклеротическом поражении артерий воспаление рассматривается как хронический, вялотекущий процесс, то при возникновении некроза кардиомиоцитов воспаление возникает как острая ответная реакция на повреждение миокарда [11].
Острофазный ответ (ОФО) представляет собой совокупность местных и системных реакций организма на тканевое повреждение, вызванное самыми разными причинами (инфекция, травма, воспаление, некроз, опухолевый рост). Смысл острофазного ответа, наблюдающегося задолго до развития специфических иммунных реакций, заключается в том, чтобы помочь организму восстановить нарушенный гомеостаз путем контроля за кровопотерей, отграничения зоны повреждения и резорбции некротических тканей, связывания и удаления избыточных количеств тканевых протеаз и экзогенных субстанций, создания условий для репарации и заживления раны [68, 74].
При инфаркте миокарда закономерно развивается острофазовый ответ на повреждение сердечной мышцы [11, 104], проявляясь в возникновении системной и локальной воспалительных реакций, активации острофазовых белков, в частности компонентов системы комплемента, С-реактивного белка, орозомукоида, агантрипсина, калликреина, кининов [104]. Системная модуляция проявляется в развитии лихорадки, боли, лейкоцитоза, стимуляции костного мозга, появления простагландинов, интерферона, белков острой фазы, антител [44]. Увеличение содержания белков острой фазы (БОФ) в крови служит индикатором острофазового ответа, причем его амплитуда и характер в определенной степени зависят от активности заболевания, размеров зоны инфаркта и т.д. [74, 76].
В изменении уровня БОФ при ИМ описано три стадии [184]. В первой фазе происходит повышение СРБ, орозомукоида, церулоплазмина (Ср), ингибиторов протеаз, антихимотрипсина, гаптоглобина и фибриногена [156], достигающих максимума к 5-му дню и нормализующихся при благоприятном исходе к концу 3-й недели. Вторая фаза - снижение с 5-х суток и нормализация к концу 3-й недели отрицательных острофазовых белков: альбумина, трансферрина и др. Третья фаза - постепенное увеличение концентраций Ср и СЗ-компонента с максимумом в конце 2-й недели.
Инициирующим фактором этого процесса является СРБ, который запускает комплементный каскад, происходит элиминация обломков клеток, а затем под контролем ингибиторов протеаз воссоздание соединительной ткани. С-реактивный белок является представителем сразу нескольких функциональных групп: медиаторов, транспортных белков, иммуномодуляторов и представляет собой весьма чувствительный, но неспецифичный острофазовый реактант, продуцируемый в ответ на большинство форм тканевого повреждения, инфекцию и воспаление. Выработка СРБ регулируется цитокинами [125, 127], в том числе интерлейкином-6 (IL-6), интерлейкином-І(ІЬ-І) и фактором опухолевого роста. Цитокины модулируют иммунологические процессы, воспаление, пролиферацию и апоптоз. В исследованиях выявлена провоспалительная роль цитокинов в сердечно-сосудистых заболеваниях. Провоспалительные цитокины, такие как интерлейкины: IL-6, IL-8, IL-ip и фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а), играют важную роль в патогенезе ИБС [125]. Следует отметить, что пик концентрации СРБ коррелирует с максимальным увеличением концентрации IL-6 [127, 274]. Циркулирующие цитокины стимулируют клетки печени, которые и синтезируют СРБ. В отличие от всех других белков острой фазы, С-реактивный белок не содержит углеводного компонента, то есть является негликозилированным белком. Он активирует систему комплемента так же активно, как и антитела класса G и, таким образом, может вызывать воспалительные, литические, опсонические эффекты комплемента. Обнаружено участие этого белка в регуляции функции иммунокомпетентных клеток. С-реактивный белок оказывает влияние на [227, 240], регулирует функцию нейтрофилов по принципу обратной связи, усиливает фагоцитоз, способствует захвату липопротеина низкой плотности макрофагами [275], модулирует высвобождение молекул адгезии [241], принимающих участие в прилипании и трансэндотелиальной миграции лейкоцитов в зону воспаления. На ранней стадии воспаления он является элементом механизма активации макрофагов, индуцируя хемотаксис и выработку супероксидазы [126].
Повышенный уровень С-реактивного белка оказался связан с повышенным риском рецидивирования нарушений из всего спектра острых коронарных синдромов, что проявляется независимо от наличия или отсутствия некроза миоцитов [221]. Патогенетическое значение СРБ, как и большинства цитокинов, реализуется посредством активации нуклеарного фактора kB (NFkB), который является важным фактором транскрипции и участвует в индуцировании специфических провоспалительных генов [201]. Он обладает свойствами универсального мессенджера воспаления и участвует в механизмах апоптоза клетки.
Этот фактор определяют в цитоплазме лимфоцитов, моноцитов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток, его экспрессия обнаружена в лейкоцитах больных с ОКС. В цитоплазме клетки NFkB находится в связанном с белком ингибитором (InkB) состоянии. СРБ активирует киназу InkB, что обусловливает деградацию белка InkB и высвобождение NFkB, который проникает в ядро и индуцирует синтез молекул воспаления [121]. У больных с прогрессирующей стенокардией отмечена существенная активация NFkB, что подтверждает участие воспаления в патогенезе ОКС [242].
При сопоставлении различных неспецифических показателей воспаления и некроза большинство авторов отмечает, что С-реактивный белок в сыворотке больных инфарктом миокарда встречается чаще, чем лейкоцитоз, ускорение СОЭ, подъем температуры, что позволяет признать его как маркер инфаркта миокарда [6, 52].
В группу иммунорегуляторов входит а і-кислый гликопротеин -орозомукоид, характеризующийся определенной иммуномодулирующей активностью. Орозомукоид относится к основным белкам острой фазы, концентрация которых резко возрастает при различных воздействиях на организм [164, 208]. Индукторами его синтеза являются липополисахарид грамотрицательных бактерий, некоторые цитокины (IL-lf3, IL-6, ФНО-а) и глюкокортикоиды [164]. Примечательно, что при воспалительных процессах синтезируется орозомукоид, содержащий двухразветвленные углеводные цепи [75, 164]. Биологические функции орозомукоида очень многообразны и до конца еще не изучены, в частности показано его участие в регуляции иммунных реакций, защите от бактериальных инфекций, стабилизации повышенной проницаемости капиллярного русла, ингибировании апоптоза клеток и многих других биологических процессах [164, 202].
Нейрогормональные изменения при инфаркте миокарда
В первые трое суток острого инфаркта миокарда происходит активация всех основных нейрогормональных систем, регулирующих сосудистый тонус и водно-электролитный баланс [224]. Активация симпатической и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем имеет большое значение в приспособлении миокарда к новым условиям функционирования, стимулируя раннюю гипертрофию кардиомиоцитов и замещение зоны инфаркта рубцовой тканью [46]. В то же время, нарушения активности ренин-ангиотензиновой системы рассматриваются как один из факторов развития и прогрессирования ИБС [141, 147].
Ренин-ангиотензиновая система (РАС) представляет собой «ферментативный каскад», запуск которого приводит к образованию ангиотензина II (АН) под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). АПФ присутствует в плазме крови и в различных тканях, включая кровеносные сосуды, сердце, почки, головной мозг, адреналовые железы [200, 232]. Менее 10 % АПФ находится в плазме крови, большая часть (более 90 %) АПФ представлена как кардиальный и сосудистый тканевой фактор. АПФ локализуется главным образом в мембранах клеток эндокарда и эндотелиальных клетках [84, 261].
При активации системной РАС АН оказывает непосредственное сосудосуживающее действие на артериальное русло, являясь одним из основных факторов активации секреции альдостерона, под действием которого уменьшается почечная экскреция натрия (Na+) и увеличивается выведение с мочой калия [29, 46]. В результате задержки в организме Na+ происходит уменьшение выведения воды, повышается чувствительность сосудистой стенки к вазоконстрикторным эффектам АН и катехоламинов [188]. Повышение содержания АН вызывает вазоконстрикцию коронарных артерий, увеличение потребности миокарда в кислороде, расширение зоны инфаркта, развитие повторных эпизодов ишемии, снижение сократительной способности миокарда, увеличение преднагрузки, а также возникновение угрожающих аритмий [46, 271].
All реализует свое действие через специфические рецепторы: тип 1 (ATi) и тип 2 (АТг), каждый из которых регулирует в клетках разнонаправленные процессы. Именно АТгрецепторы ответственны за вазоконстрикцию, рост клеток, положительное инотропное действие на миокард, высвобождение катехоламинов и альдостерона. [179].
При активации местной (тканевой) РАС АН стимулирует синтез эндотелина, уменьшает количество простагландинов, синтез оксида азота (N0), предсердного натрийуретического пептида (ПНП) и в то же время усиливает распад брадикинина [234, 235]. АН может оказывать и дистанционное (эндокринное) воздействие при выходе в кровяное русло и, связываясь с рецепторами соседних клеток этой же ткани, оказывать влияние на пластические процессы внутри собственной клетки (паракринное) [170].
Значение активации РАС в патогенезе и течении сердечнососудистых заболеваний проявляется не только в повреждающей роли АН, но и во влиянии на концентрацию брадикинина [133, 161, 173, 178, 271]. Взаимосвязь ренин-ангиотензиновой и калекреин-кининовой систем представлена на схеме 1.
АПФ известен также как кининаза II, катализирующая распад брадикинина на неактивные фрагменты. Брадикинин, высвобождаясь из субстрата кининогена посредством калликреина, является одной из наиболее мощных сосудорасширяющих субстанций организма [84]. Обладая прямым вазодилатирующим эффектом, он через В2-рецепторы стимулирует продукцию N0 [40]. Воздействие брадикинина на брадикининовые рецепторы сосудистого эндотелия способствует высвобождению эндотелийзависимого релаксирующего фактора - оксида азота [258] и вазодилатирующих простагландинов (простагландин Е2, простациклин) [249]. По некоторым данным брадикинин также стимулирует синтез фактора гиперполяризации эндотелия — потенциального вазодилататора. В больших артериях этот фактор может поддерживать почти нормальный уровень эндотелийзависимого расслабления при нарушении синтеза N0 [178, 217]. Как стимулятор продукции оксида азота, простациклина и тканевого активатора плазминогена, брадикинин играет важную роль в сохранении фибринолитического равновесия и проявляет антиагрегирующий эффект. Кроме того, кинины через N0 вызывают эндотелийзависимую вазодилатацию [142, 152] При активации системы калликреин-брадикинин в стенке сосудов может вырабатываться достаточное количество кининов, необходимое для активизации синтеза N0 и эндотелийзависимого фактора гиперполяризации в эндотелиальных клетках [54].
Известно, что компоненты РАС могут синтезироваться в кровяном русле и тканях различными путями [111, 230, 272]. Активный АН может полностью образовываться в кровотоке и связываться с отдаленными рецепторами органов-мишеней. Циркулирующие предшественники АН могут конвертироваться в него с помощью ферментов локальных РАС. Кроме того, компоненты РАС, образованные в тканях, могут быть конвертированы в АН «на месте» или секретироваться в кровотоке для дальнейших преобразований [229].
РАС может оказывать влияние и на другие нейрогуморальные системы, в частности на симпатическую нервную систему (СНС) [261]. Активация СНС связана с действием по крайней мере двух механизмов. Во-первых, снижение АД при уменьшении сердечного выброса приводит к стимуляции барорецепторов и компенсаторному увеличению системного сосудистого сопротивления. Увеличение сопротивления обусловлено повышенной симпатической стимуляцией гладкомышечных клеток артерий и сердца [29]. Это повышает сердечный выброс, периферическое сопротивление и, как результат, артериальное давление. Во-вторых, сосудосуживающее действие АН опосредованно, по крайней мере частично, симпатической нервной системой: либо на пресинаптическом уровне АН усиливает выброс норадреналина в симпатическую щель, либо, что более вероятно, АН, действуя постсинаптически, усиливает взаимодействие норадреналина с рецепторами [29]. Гиперактивация СНС сопровождается повышением в плазме крови уровня норадреналина и вызывает, в конечном счете, вазоконстрикцию, тахикардию и задержку натрия и воды в организме [108]. В то же время симпатическая стимуляция приводит к повышению потребности миокарда в кислороде, усугубляя тем самым ишемию сердечной мышцы, и к проаритмогенному эффекту катехоламинов вплоть до фатальных аритмий [271]. Чрезмерная симпатическая активность может также привести к некрозу кардиомиоцитов [53].
Особое значение в регуляции гемодинамики в постинфарктном периоде придается ослабляющему действие вазоконстрикторных систем предсердному натрийуретическому пептиду, оказывающему регуляторный эффект, противоположный эффектам РАС и СНС. [146]. ПНФ, продуцируемый кардиомиоцитами, обеспечивает диурез, натриурез и вазодилатацию в ответ на растяжение стенок предсердий и желудочков в связи с повышением наполнения соответствующих камер сердца [46, 263].
Незначительная нейрогормональная активация, в том числе активность РАС, может сохраняться до 12-и дней после развития инфаркта миокарда [11]. Проявляются значительные различия между больными в степени выраженности активации нейрогормональной системы в зависимости от клинической ситуации. Изменение концентрации гормонов тесно связано с величиной зоны инфаркта [224].
Роль активации перекисного окисления липидов в патогенезе острого инфаркта миокарда
Известно, что в аэробном организме существуют два пути использования кислорода: оксидазный и оксигеназный. В отличие от оксидазного окисления, при оксигеназном происходит не четырёхэлектронное (полное), а неполное - одно-, двух- или трёхэлектронное восстановление О2, что приводит к образованию его активных форм (АФК) - супероксидного анион-радикала (Ог:), синглетного кислорода ( Ог), перекиси водорода (Н2О2) и гидроксильного радикала (ОН ), обладающих гораздо более выраженной окислительной активностью, чем молекулярный кислород. Среди эндогенных субстратов ПОЛ важное место занимают фосфолипиды мембран. В результате таких реакций инициируется свободно-радикальное окисление липидов, при котором образуются перекисные радикалы. Отсюда этот процесс получил название перекисного окисления липидов [21].
Ю.А. Владимиров [19] выделяет три категории АФК: первичные, вторичные и третичные. Первичные АФК образуются при окислении некоторых молекул и обладают регуляторным или умеренным антимикробным действием. К ним относятся оксид азота N0, обладающий сосудорасширяющим действием, и супероксид 02:, судьба которого может быть весьма разнообразной. Обычно при помощи специализированного фермента супероксиддисмутазы он превращается в перекись водорода Н20г и в дальнейшем - в гипохлорит QO-. Оба эти соединения используются макрофагами для борьбы с бактериями. При недостаточной нейтрализации супероксида его избыток, взаимодействуя с N0, образует пероксинитрит или переводит трехвалентное железо Fe в двухвалентное Fe2+, которое при взаимодействии с Н2О2, HQO и липоперекисями образует гидроксильный радикал ОН или липоксильный радикал LO . Эти радикалы, как и пероксинитрит, представляют категорию вторичных радикалов, именно эта категория обладает сильным токсическим действием вследствие своей способности необратимо повреждать мембранные липиды, а также молекулы ДНК, углеводов и белков. При соединении вторичных радикалов с молекулами антиоксидантов и других легко окисляющихся соединений образуются третичные радикалы.
Необходимо отметить, что супероксид 02!, перекись водорода Н202 оксид азота N0 являются «сигнальными молекулами» [130, 196], участвующими в регуляции многих нормальных и патологических процессов в организме [57, 60, 94]. В то же время свободные радикалы (СР) образуются в клетках как в результате нормальных метаболических реакций (и принимают участие в «обновлении» клеточных мембран), так и вследствие нарушения их снабжения кислородом [148, 248, 250]. Стационарный уровень ПОЛ в организме обеспечивается наличием мощной антиоксидантной системой (АОС), которая слагается из комплекса антиоксидантных ферментов - супероксиддисмутазы (СОД), каталазы, глютатионпероксидазы, витаминов Е, С, К и некоторых других соединений [140, 239, 269], а также «структурного антиоксиданта», то есть определённым образом детерминированной организацией липидов в биомембране [13, 20]. Устойчивость такого равновесия определяется, с одной стороны, мощностью АОС, а с другой - интенсивностью процессов генерации СР. Поэтому в основе активации ПОЛ лежит один из трёх механизмов, а именно: а) усиление генерации АФК; б) снижение мощности АОС; в) сочетание этих условий.
Участие АФК в сердечно-сосудистой патологии в настоящее время не вызывает сомнений [134]. В исследованиях показано усиление процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в ишемизированном миокарде [64, 135]. В случае острой ишемии и некроза в мышце сердца действуют, по меньшей мере, три фактора, способных активировать ПОЛ:
- ишемия, вызывающая повреждение в зоне нарушенного кровотока;
- стресс, способствующий повреждению неишемизированных отделов миокарда;
- реоксигенация, действующая на границе раздела зон влияния стресса и ишемии, а также возникающая при реперфузии.
Широкое применение в современной клинической практике тромболитиков и коронарной ангиопластики побуждает обратить особое внимание именно на процессы реоксигенации ишемизированного миокарда [109].
Развивающаяся после длительной ишемии реоксигенация, сопровождающая спонтанную или медикаментозную реперфузию, является одной из главных патогенетических ситуаций, которая может приводить к активации ПОЛ и повреждению сердца [64].
Основной причиной окислительного стресса, возникающего при ишемии и последующей реперфузии ткани миокарда, считается усиление генерации активных форм кислорода, изменение баланса прооксидантных и антиоксидантных реакций в кардиомиоцитах [206, 245, 250]. Механизм образования АФК при реперфузии, вероятно, обусловлен созданием условий, благоприятствующих образованию вторичных радикалов [95].
Реперфузия зоны ишемии миокарда может спровоцировать нарушения электрической активности сердца, нередко ведущие к тяжелой и даже летальной желудочковой аритмии [135, 246]. Реперфузия может сочетаться с продолжительным снижением локальной сократимости левого желудочка сердца после прекращения действия ишемии, которое получило название «оглушенного» миокарда [128].
Предполагается, что на периферии очага ишемии образуется так называемая «прооксидантная зона», отличающаяся от других зон ИМ тем, что, с одной стороны, в ней частично восстановлен кровоток и, следовательно, доставка кислорода, а с другой - в этой области значительно снижена способность кардиомиоцитов утилизировать кислород. В результате поступающий в эту зону кислород создаёт в ней относительную гипероксию и стимулирует генерацию АФК [51].
АФК образуются в ходе многих биохимических реакций, однако было показано, что активированные лейкоциты играют главную роль в генерации свободных радикалов кислорода в ишемизированном миокарде [64,114].
Фагоцитирующие клетки (нейтрофилы, макрофаги, моноциты, эозинофилы), вырабатывая АФК, играют важную роль в защите организма в ответ на инфекционную или иную агрессию. [9]. При ИМ подключение нейтрофилов к повреждению ишемизированного миокарда начинается уже с первых минут после окклюзии коронарной артерии. Еще в сосудах нейтрофилы активируются и начинают генерировать факторы деструкции. Этот процесс лавинообразно нарастает по мере того, как нейтрофилы мигрируют из сосуда в ткань [51]. В очаг повреждения нейтрофилы проникают в результате свободной миграции и хемотаксиса [139, 175], исполняя роль фагов в условиях имеющегося некроза, то есть обеспечивают деструкцию - элиминацию повреждённых кардиомиоцитов посредством фагоцитоза и выработки гидролитических ферментов [101].
В литературе давно высказывалось предположение о возможном цитотоксическом эффекте полиморфноядерных лейкоцитов (ПМЛ), то есть способности их участвовать в расширении зоны некроза [209] в связи с тем, что повышение функциональной активности ПМЛ сопряжено с продукцией значительного количества АФК, называемой «респираторным взрывом» [81].
Кроме нейтрофилов в очаге некроза скапливаются и другие лейкоциты, способные генерировать АФК. Так, ранее интерлейкин-8 и его рецептор CXCR2 считался основным хемоатрактантом для нейтрофильных гранулоцитов. Позднее было установлено, что в сочетании с моноцитарным хемотаксическим белком-1 (МСР-1) ИЛ-8 может способствовать переходу от краевого стояния моноцитов к их прочной адгезии на эндотелиальных клетках [165]. Кроме того, окисленные ЛПНП увеличивают экспрессию CXCR2 моноцитами, таким образом способствуя адгезии и миграции лейкоцитов под действием ИЛ-8 [194]. Недавно обнаруженный лейкотактин-1 (LKN-1) может, по крайней мере in vitro, стимулировать миграцию моноцитарных клеток и экспрессию в них МСР-1, IL-8, фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а) [193].
Применение ингибиторов АПФ в кардиологии
Новым витком эволюции в кардиологии явилось создание совершенно новой группы лекарственных средств - ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.
После обнаружения в конце 60-х годов XX столетия в яде бразильской змеи Bothrops jararaca, способного вызывать у человека коллапс, пептидов, угнетающих АПФ, начался активный поиск лекарственных препаратов, ингибирующих данный фермент. В 1975 году в лаборатории американской фирмы Squibb был синтезирован первый представитель ИАПФ - каптоприл [136]. В настоящее время применяется уже около 50 препаратов группы ингибиторов АПФ [79].
Фармакологическое действие ингибиторов АПФ, вызывая торможение превращения ангиотензина І в активный вазоконстрикторный ангиотензин II, ведет к уменьшению уровня ангиотензина II в плазме [252] с уменьшением высвобождения норадреналина из пресинаптических окончаний симпатических нервных волокон [238].
Блокада эффектов ангиотензина II ограничивает высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума [220], что уменьшает вазоконстрикторную реакцию гладкомышечных клеток [207]. В механизме гипотензивного действия ингибиторов АПФ важное значение имеет уменьшение продукции и высвобождение альдостерона из надпочечников, что влияет на регуляцию калий-натриевого обмена и содержание в организме жидкости. Данный эффект ингибиторов АПФ ведет к уменьшению накопления натрия в сосудистых гладкомышечных клетках и ограничению избыточной вазоконстрикции [83, 103].
Первоначально применение ИАПФ ограничивалось лишь терапией артериальной гипертонии, однако выраженный благоприятный эффект ингибиторов АПФ нельзя объяснить только снижением АД и уменьшением постнагрузки левого желудочка. Даже у больных с нормальным АД ингибиторы АПФ замедляют прогрессирование СН, задерживают появление осложнений, повышают переносимость физической нагрузки, снижают смертность [2].
Доказана способность ингибиторов АПФ восстанавливать вазодилатационный потенциал эндотелия [218]. Определенный вклад в суммарный эффект ингибиторов АПФ вносит вмешательство в кинин-калликреиновую систему, поскольку они влияют на метаболизм не только AI, но и брадикинина, стимулируя образование NO, простациклина и эндотелий-релаксирующего фактора, что в итоге приводит к эндотелийзависимой вазодилатации [150, 176]. Клиническими наблюдениями установлено, что сосудорасширяющее действие ингибиторов АПФ может проявляться в различных сосудистых бассейнах на уровне артериол, венул, сосудов микроциркуляции. Установлена возможность снижения сосудистого сопротивления в малом круге кровообращения [87, 96], в системе портального кровотока [47], регионального кровообращения в почках [3, 67].
Оказывая влияние на структурные нарушения в миокарде, ингибиторы АПФ препятствуют гипертрофии миокарда с изменением соотношения миоцитов и коллагена в пользу миоцитов [183], гипертрофии мышечной оболочки артерий и артериол [91], что связано с торможением миграции и пролиферации гладкомышечных клеток [213], со снижением образования в эндотелии сосудов эндотелина, оказывающего влияние на продукцию фактора роста эндотелия [228]. Терапия ингибиторами АПФ приводит к значительному увеличению резерва коронарного кровотока за счет уменьшения гипертрофии медиального слоя интрамуральных коронарных артерий [32, 215].
Вероятно, именно повышением уровня брадикинина и влиянием на структурные изменения в миокарде и сосудах можно объяснить, что у ряда больных АГ возможно снижение артериального давления на прием ингибитора АПФ, но отсутствует гемодинамическая реакция на прием антагонистов ангиотензиновых рецепторов, причем возможна и обратная ситуация [253].
На фоне терапии ингибиторами АПФ отмечена возможность обратного развитие атеросклероза [132] и замедления прогрессирования поражения аортального клапана вследствии предупреждения местного отложение кальция [223].
Лечение ингибиторами АПФ приводит к снижению инсулинорезистентности и улучшению метаболизма глюкозы, что связывают с увеличением образования брадикинина и улучшением микроциркуляции [103]. Оптимизация транспорта инсулина и глюкозы к тканям с повышением чувствительности клеток к инсулину и увеличением утилизации глюкозы под влиянием фармакотерапии ингибиторами АПФ может быть настолько выраженной, что требует гликемического контроля [38], что подчеркивает благотворный эффект ИАПФ при остром коронарном синдроме, поскольку сердечная мышца в ответ на адренергическое раздражение отвечает окислением гликогена [167], и именно окисление глюкозы и ресинтез гликогена ответственны за нормализацию функции ишемизированного миокарда [255].
Обладая протективными свойствами, ингибиторы АПФ оказывают целый ряд эффектов в отношении сердечно-сосудистой системы во время ишемии миокарда и реперфузии. ИАПФ наряду со способностью улучшать эндотелиальную функцию, тормозить рост и пролиферацию гладкомышечных клеток обладают свойством тормозить миграцию и функцию макрофагов, снижать тромботическую активность посредством предотвращения агрегации тромбоцитов и усиления эндогенного фибринолиза [272]. Эти препараты вызывают уменьшение размера зоны инфаркта, нормализуют внутриклеточный гомеостаз, оказывают положительное влияние на «оглушенный миокард» (обратимая дисфункция левого желудочка) [92]. Описаны их антиоксидантный эффект и возможность уменьшать степень ПОЛ [22, 36, 205].
К настоящему времени продемонстрированы данные результатов крупных исследований, свидетельствующие о благоприятном влиянии ингибиторов АПФ на течение заболевания при длительном лечении больных ишемической болезнью сердца.
История применения ИАПФ для вторичной профилактики у больных перенесших острый ИМ делится на два периода [26].
В начале 90-х годов XX столетия в нескольких рандомизированных исследованиях было доказано, что ИАПФ снижают общую летальность, риск развития нефатальных и фатальных сердечно-сосудистых событий, выраженности сердечной недостаточности и повторных ИМ у больных, перенесших ИМ и имеющих снижение сократительной способности миокарда левого желудочка.
Так, в исследовании SAVE при применении каптоприла у больных ИМ с фракцией выброса менее 40%, но без признаков ХСН, показано достоверное снижение риска смерти от всех причин на 19%, риска повторного ИМ - на 25%, риска смерти от повторного ИМ - на 32%), риска развития всех сердечно-сосудистых событий - на 14% [244].
В исследовании SOLVD было показано в профилактической группе: снижение риска общей смертности на 8% в группе эналаприла, достоверное снижение риска смерти от прогрессирования ХСН на 29% в группе эналаприла. В группе лечения: достоверное снижение риска общей смертности на 16% в группе эналаприла; увеличение продолжительности жизни у больных, получавших эналаприл, составило 0,4 года в сравнении с плацебо. Стоимость лечения одного пациента в группе эналаприла была на 720 US$ в год меньше, чем в группе плацебо (в основном за счет уменьшения числа и сроков госпитализаций) [169].
