Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Инфаркт миокарда: современные представления о механизмах развития, риск-стратификации и методах лечения (Обзор литературы) 13
1.1. Традиционные факторы, определяющие прогноз при ИМ 14
1.2. Новые метаболические факторы - маркеры неспецифических адаптивных реакций, влияющие на прогноз ИМ 19
1.3. ТЛТ и влияние различных фибринолитических препаратов на маркеры неспецифических адаптивных реакций у пациентов с ИМ с элевацией ST 40
Глава 2. Материал и методы исследования 48
2.1. Клиническая характеристика больных 48
2.2. Методы исследования 55
2.2.1 Лабораторные методы 56
2.2.1.1. Оценка функции эндотелия 56
2.2.1.2. Оценка маркеров системного воспаления 57
2.2.1.3. Оценка прооксидантного и антиоксидантного статуса 59
2.2.1.4. Оценка показателей тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза 61
2.2.2. Электрокардиография 62
2.2.3. Суточное мониторирование ЭКГ (по Holter) 63
2.2.4. Методика эхокардиографии 63
2.3.Статистическая обработка материала 64
Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение 66
3.1. Клиническая значимость метаболических показателей неспецифических адаптивных реакций у больных ИМ 66
3.1. 1. Динамика стабильных метаболитов оксида азота у больных ИМ в зависимости от осложнений острого периода 66
3.1.2. Динамика показателей системы ПОЛ-АОЗ
и системного воспаления у больных в зависимости от осложнений острого периода ИМ 69
3.1.3. Динамика показателей сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у больных в зависимости от осложнений острого периода ИМ 78
3.2.Пропюстическая значимость метаболических показателей неспецифических адаптивных реакций у больных ИМ 84
3.3. Влияние системной тромболитической терапии на ближайший и отдаленный прогноз ИМ, а также маркеры неспецифических адаптивных реакций 99
Заключение 115
Выводы 126
Практические рекомендации 127
Литература 129
- Традиционные факторы, определяющие прогноз при ИМ
- Новые метаболические факторы - маркеры неспецифических адаптивных реакций, влияющие на прогноз ИМ
- ТЛТ и влияние различных фибринолитических препаратов на маркеры неспецифических адаптивных реакций у пациентов с ИМ с элевацией ST
- Клиническая характеристика больных
Введение к работе
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из наиболее важных проблем современной кардиологии в силу сохраняющейся отрицательной динамики роста распространенности этого заболевания среди населения стран с развитой промышленностью [17]. Особую драматичность течение ИБС приобретает при развитии инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Инфаркт миокарда и его осложнения остаются основными причинами временной нетрудоспособности, инвалидизации и смертности лиц трудоспособного возраста в индустриально развитых странах мира [85].
Существующие в настоящее время подходы к диагностике ранних и
поздних осложнений ИМ несовершенны [48]. Выявление группы пациентов
высокого риска в настоящее время базируется на применении комплекса
инструментальных методик, включая CM-ЭКГ, ЭхоКГ и
коронаровентрикулографию, позволяющих выявлять дисфункцию левого желудочка, жизнеугрожающие нарушения ритма, наличие морфологических признаков коронарной недостаточности [46].
Биохимическим маркерам неблагоприятного клинического течения и прогноза ИМ, включая метаболические показатели неспецифических адаптивных реакций, уделяется недостаточно внимания. Тем не менее ряд авторов [44, 49, 50, 52] отмечает высокую клиническую ценность показателей ПОЛ, ДЭ, системного воспалительного ответа и тромбоцитарного гемостаза у пациентов с ИБС и ИМ с элевацией ST. Однако в доступной литературе не анализировались взаимосвязи вышеназванных показателей в зависимости от наличия осложнений ИМ в динамике течения заболевания.
Восстановление кровотока в окклюзированной инфаркт-зависимой коронарной артерии - важнейшая цель ранних лечебных мероприятий у больных ИМ с элевацией сегмента ST. При этом кровоток должен быть восстановлен как можно более рано, полно и безопасно. ТЛТ и первичное 4KB
- два современных подхода к восстановлению проходимости окклюзированной коронарной артерии. Каждый из методов имеет свои преимущества и недостатки [120]. Основные преимущества ТЛТ обусловлены ее доступностью и меньшей затратностью [127]. Современные рекомендации по ведению пациентов с ИМ с элевацией ST допускают проведение ТЛТ при первом контакте с больным на догоспитальном этапе [127]. Ограничивают применение первичного 4KB низкая доступность и зависимость результатов от навыков интервенциониста [269].
Современное лечение ИМ не противопоставляет медикаментозные и инвазивные методы. Выбор преимущественной стратегии лечения определяется имеющимися возможностями незамедлительного проведения инвазивного вмешательства, предполагаемой задержкой начала лечения, безопасностью пациента [270].
Известна оптимизирующая роль эффективной ТЛТ в отношении раннего и отдаленного прогноза больных ИМ [180]. В крупных контролируемых клинических исследованиях четко установлено, что ТЛТ повышает выживаемость пациентов с ИМ с элевацией ST [130].
Механизмы полезного действия ТЛТ, которые реализуются в разное время, включают в себя: уменьшение размера инфаркта; благотворное влияние на заживление миокарда и его ремоделирование, уменьшение электрической гетерогенности и вероятности развития ЖНР [170]. Дискутабельным лишь остается вопрос о различиях влияния на клиническое течение ИМ и отдаленный прогноз заболевания тромболитических препаратов различных поколений [263]. Однако не ясно, способна ли ТЛТ и каким образом влиять на метаболические показатели прогноза больных ИМ; определяются ли благоприятные эффекты ТЛТ в отношении клинического течения и прогноза ИМ только эффективностью фармакологической реперфузии миокарда?
Актуальным представляется выявление эндотелиальных «точек приложения» различных фибринолитических препаратов и возможных
различий влияния их на маркеры неспецифических адаптивных реакций у больных острым инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST.
Цель исследования
Оценить клинико-прогностическую значимость и возможность коррекции тромболитической терапией маркеров неспецифических адаптивных реакций у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
Задачи исследования
Определить клиническую и прогностическую значимость метаболитов оксида азота и оксидативного стресса у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
Определить клиническую и прогностическую значимость показателей системного воспаления и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
3. Изучить влияние тромболитической терапии на маркеры
неспецифнческих адаптивных реакций.
4. Провести сравнительный анализ влияния различных тромболитических
препаратов (стрептокиназы и альтеплазы) на ближайший и отдаленный
прогноз, а также на маркеры неспецифнческих адаптивных реакций у
пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
Работа выполнена в инфарктном отделении (заведующий - д.м.н., профессор Н.И. Тарасов), отделении реанимации и интенсивной терапии (заведующий - В.Ю. Херасков) муниципального учреждения здравоохранения «Кемеровский кардиологический диспансер» (главный врач - академик РАМИ, профессор Л.С. Барбараш), при участии сотрудников экспериментального отдела биотехнологий (старший научный сотрудник, к.б.н. ІІ.Л. Воронцова, научный сотрудник А.В. Веремеев), клинико-диагностической лаборатории (врач клинической и лабораторной диагностики М.В. Гончаренко) Государственного учреждения Научно-производственная проблемная лаборатория реконструктивной хирургии сердца и сосудов с клиникой Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (директор —
академик РАМН, профессор Л.С. Барбараш), клинико-диагностической лаборатории Государственного учреждения здравоохранения Кемеровская областная клиническая больница (врач клинической и лабораторной диагностики В.А. Девятова), клинико-диагностической лаборатории НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (заведующая - к.м.н. Т.Е. Суслова).
Научная новизна исследования
Впервые проведена комплексная оценка клинической и прогностической ценности основных показателей, характеризующих неспецифические адаптивные реакции у пациентов с ИМ.
Определена высокая клиническая и прогностическая значимость содержания в плазме крови метаболитов оксида азота, показателей оксидативного стресса и антиоксидантной защиты, системного воспаления и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных ИМ с подъемом сегмента^ ST в отношении осложнений острого периода ИМ (сердечная недостаточность (СН), жизнеугрожающие нарушения ритма (ЖНР) и летального исхода заболевания, а также в отношении отдаленного неблагоприятного исхода заболевания, включая повторные острые коронарные синдромы (ОКС), стенокардию и хроническую сердечную недостаточность (ХСН) III-IV функциональных классов (ФК), смерть.
Впервые оценено влияние системной ТЛТ альтеплазой и стрептокиназой на маркеры неспецифических адаптивных реакций. Выявлены так называемые «плейотропные» эффекты альтеплазы, характеризующиеся наличием дополнительного оптимизирующего влияния фибринолитического препарата (ФЛП) альтеплазы на показатели эндотелиальной функции, свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты.
Теоретическая и практическая значимость
Углублены представления о механизмах формирования осложнений и неблагоприятных исходов острого ИМ с подъемом сегмента ST, определен характер взаимодействия некоторых метаболических показателей
неспецифических адаптивных реакций в патогенезе осложнений и исходов ИМ с подъемом сегмента ST.
В настоящем исследовании оценена информативность ряда метаболических показателей, характеризующих активность оксидативного стресса, антиоксидантной защиты, эндотелиоза, воспалительного ответа у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST. Использование данных показателей в клинической практике позволит получить дополнительную информацию о тяжести течения ИМ, прогнозировать риск развития осложнений госпитального и годового периодов ИМ.
Построена прогностическая модель отдаленного исхода ИМ у пациентов с подъемом сегмента ST, в которую наряду с традиционными клинико-демографическими факторами входят числовые характеристики метаболических показателей неспецифических адаптивных реакций. Используя данную модель, благоприятный исход можно предсказать в 97,9% случаев, неблагоприятный - в 90,5%.
Положения, выносимые на защиту
Метаболические показатели неспецифических адаптивных реакций (маркеры эндотелиалыюй дисфункции, оксидативного стресса, системного воспалительного ответа, сосудисто-тромбоцитарного гемостаза) на госпитальном этапе ИМ обладают высокой клинической и прогностической ценностью в отношении неблагоприятного течения заболевания у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST.
Использование у больных ИМ тканевого активатора плазминогена альтеплазы позволяет, по сравнению со стрептокиназой, более эффективно оптимизировать ближайший и отдаленный прогноз не только за счет эффективности реперфузии, но и «илейотропных» эффектов препарата -снижения активности свободнорадикального окисления, улучшения эндотелиалыюй функции и антиоксидантной защиты.
Реализация результатов работы. Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую
11 практику отделений МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер», г. Кемерово, ГУ Научно-производственная проблемная лаборатория реконструктивной хирургии сердца и сосудов с клиникой СО РАМН, г. Кемерово. Полученные данные используются при обучении врачей и студентов на кафедре кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГОУ ВПО КемГМА Росздрава.
Апробация диссертационного материала. Материалы диссертации доложены на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины, медицинской науки и образования», посвященной 50-летию КГМА (г. Кемерово, 2005 г.), на I Съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (г. Томск, 2005 г.), на XII научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии», посвященной 20-летию Филиала ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН «Тюменский кардиологический центр» (г. Тюмень, 2005 г.), на I Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока и II Сибирском конкурсе молодых ученых «Терапия и фундаментальные науки - перспективы содружества в новом тысячелетии» (г. Новосибирск, 2005 г.), на I Международной (X Всероссийской) Пироговской студенческой научной медицинской конференции (г. Москва, 2006 г.), на XIII Всероссийском Конгрессе «Человек и Лекарство» и Всероссийском Конкурсе работ молодых ученых но специальности «Кардиология» (г. Москва, 2006 г.), на VIII World Congress International Society for Adaptive Medicine (г. Москва, 2006 г.), на конкурсе научных работ молодых ученых в рамках региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии» (г. Кемерово, 2006 г.), на XII Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (г. Москва, 2006 г.), на научно-практической конференции с международным участием и симпозиуме «Сердечно-сосудистые заболевания в условиях Севера и Дальнего Востока» (г. Тюмень, 2006 г.), на научно-практической конференции геронтологов и гериатров Южного федерального округа (г. Ростов-на-Дону, 2007 г.), на
межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Проблемы медицины и биологии» (г. Кемерово, 2007 г.), на XI Ежегодной научной сессии Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН и Всероссийской конференции молодых ученых (г.Москва, 2007 г.), на II Съезде кардиологов Сибирского федерального округа и конкурсе научных работ молодых ученых (г. Томск, 2007 г.), на совместном заседании межкафедральной проблемной комиссии по кардиологии и внутренним болезням ГОУ ВПО КемГМА Росздрава и Ученого Совета Государственного учреждения Научно-производственная проблемная лаборатория реконструктивной хирургии сердца и сосудов с клиникой Сибирского отделения РАМН (г.Кемерово, 02.07.2007 г.).
Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 21 научная работа, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.
Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 159 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав (аналитического обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 124 отечественных и 167 иностранных источников. Работа содержит 17 таблиц и 3 рисунка.
Личный вклад автора. Анализ литературных данных по теме диссертации, курация всех больных, сбор первичных клинических материалов, анализ и статистическая обработка полученных результатов, написание диссертации выполнены лично автором.
Традиционные факторы, определяющие прогноз при ИМ
Как указывалось выше, разрыв нестабильной атеросклеротической бляшки является основой формирования атеротромбоза и острой коронарной окклюзии. К настоящему времени до конца так и не удалось объяснить, что является причиной и основным пусковым механизмом неблагоприятного клинического течения и исхода острых коронарных событий. Таким образом, важность выявления факторов, определяющих ближайший и долговременный прогноз пациентов с ИМ, не вызывает сомнений.
По результатам многочисленных исследований определена клиническая и прогностическая значимость нескольких «традиционных» факторов риска неблагоприятного течения ИМ. Таковыми являются: жизнеугрожающие нарушения ритма (ЖНР); дисфункция левого желудочка и клинически манифестирующая СН; инструментально подтвержденная коронарная недостаточность.
Внимание многих исследователей привлекает, в частности, определение риска летального исхода у больных ИМ. При анализе аритмогенных механизмов прогнозирования развития потенциально опасных и угрожающих жизни аритмий на фоне ИМ ключевым является своевременный прогноз электрической нестабильности сердца.
Смертность при возникновении у больных пароксизмальной ЖТ или ФЖ вне острой стадии ИМ составляет от 31 до 83% при наблюдении от шести месяцев до трех лет. По данным проспективного исследования, большая часть аритмических событий у больных острым ИМ развивается в течение первых трех месяцев заболевания [271]. По мнению ряда авторов, предвестниками ВС у больных ИБС в 97,5% случаев являются ЖА III-V градаций (по классификации Лауна и Вольфа) и возможность индуцирования ЖТ при программированной стимуляции сердца [82, 135].
Традиционно вероятность развития фатальных ЖНР при ИМ связывают с желудочковой экстрасистол иен (ЖЭ) [125, 139].
Однако, как оказалось, чувствительность и специфичность этого признака в отношении желудочковой тахикардии (ЖТ) и ФЖ у больных ИБС не очень велики. Для более точного прогнозирования аритмических событий у данной категории больных используются такие современные неинвазивные исследования, как обнаружение ППЖ, позволяющих судить о наличии аритмогенного субстрата в миокарде [101, 246], выявление нарушений ВРС, свидетельствующих о вегетативном дисбалансе и провоцирующих развитие тяжелых ЖНР [243, 248], а также анализ дисперсии интервала Q(Qd), увеличение которого указывает на электрическую нестабильность миокарда [124]. Общепринятой является точка зрения, что наличие у пациентов с острыми и хроническими формами ИБС частых желудочковых экстрасистол (более 10 в час) и/или нескольких пароксизмов ЖТ при суточном мониторировании ЭКГ (CM-ЭКГ) позволяет отнести их к группе больных с высоким риском ВС, которые нуждаются в постоянном наблюдении и медикаментозном либо хирургическом вмешательстве [125, 139].
В то же время известно, что наличие ЖНР даже высоких градаций не всегда имеет высокую прогностическую ценность. Так, T.Bigger еще в 1984 году предложил подразделять ЖИР на три группы: доброкачественные, потенциально злокачественные и злокачественные. Именно злокачественные ЖЛ могут играть определенную диагностическую роль [154].
Таким образом, относительная прогностическая ценность ЖИР определяет поиск более чувствительных методов оценки аритмического состояния пациентов с ИБС.
Помимо угрожающих аритмий, известны и другие факторы риска неблагоприятного исхода ИМ. Не подлежит сомнению, что наличие сердечной недостаточности (СИ) является важным аритмогенным фактором и маркером риска летального исхода у больных ИБС [153, 238]. В её формировании главную роль в настоящее время отводят ремоделированию сердца [135]. Утрата при инфаркте части функционирующего миокарда приводит к активации регуляторных нейро-гуморальных систем [12] и сопровождается комплексом структурных изменений, включающих как поврежденные, так и неповрежденные участки миокарда [16].
Sabia L. (1987) и Horowitz R.S. (1982) обнаружили, что у трети больных острым ИМ выраженные проявления СИ и ЖИР сочетаются с более высоким индексом асинергии. Авторы пришли к выводу, что нарушения регионарной сократимости, определяемые в первые сутки заболевания, имеют высокое прогностическое значение для выявления осложнений острого периода ИМ [127]. По данным Bhatnagar S.K. et al. (1985), более чем у одной трети больных ИМ в течение 1,5 лет от начала заболевания имеют место осложнения в виде повторного ИМ или летального исхода, при этом у них в 82% случаев наличие асинергии свидетельствовало о выраженных нарушениях регионарной сократимости, тогда как среди больных с благополучным течением аналогичные изменения встречались только в 7% случаев [127]. Berning J. et al. (1990) в результате проведенных исследований пришли к выводу, что индекс асинергии является более весомым прогностическим критерием, чем степень недостаточности кровообращения по Killip. Некоторые исследователи полагают, что низкая фракция выброса (ФВ) лучше предсказывает кардиалыгую смерть, нежели ЖИР, причем уменьшение ФВ до 40% определяет ближайший прогноз, а ЖА связаны с прогнозом на более поздние сроки (более шести месяцев) [239]. Это подтверждается и в ряде других исследований [125, 153] данными о том, что величина ФВ в первые сутки заболевания является важнейшим фактором, определяющим ближайший прогноз острого ИМ. Прогностическая ценность величины ФВ в данных исследованиях была достоверно более значимой по сравнению с такими показателями, как величина КСО ЛЖ, наличие у больных зон асинергии, а также признаков острой СИ [153]. В ряде работ показано, что в первый год после острого ИМ развитие аритмических событий более вероятно у больных с дисфункцией ЛЖ, особенно при наличии аневризмы [6, 15, 48]. Однако известно, что без использования других тестов прогностическая ценность снижения ФВ очень мала [93].
Так, было показано, что относительно небольшое значение КДО ЛЖ после ИМ в четыре-пять раз увеличивает риск смерти, причем КДО ЛЖ является более мощным предиктором отдаленной выживаемости больных по сравнению с ФВ ЛЖ, что указывает на преобладающую роль структурно-геометрических взаимоотношений ЛЖ в поддержании сердечной деятельности [237]. В то же время существуют иные мнения в отношении прогностической значимости объемов ЛЖ. Так, в одном из исследований показано, что не КДО, а КСО ЛЖ спустя один месяц после ИМ является наиболее важным предиктором выживаемости, превышающим значение ФВ [153]. Однако, известно, что процессы ремоделирования часто предшествуют клиническому проявлению СП, могут самостоятельно усугублять систолическую и диастолическую дисфункцию желудочков, способствовать развитию ЖИР и отрицательно влиять как на выживаемость больных, так и на качество жизни [93].
Новые метаболические факторы - маркеры неспецифических адаптивных реакций, влияющие на прогноз ИМ
Сохраняющаяся высокая частота осложнений острого ИМ, высокая летальность в клинической практике определяют поиск новых «нетрадиционных» факторов риска развития ИМ, его неблагоприятного течения и повторных коронарных катастроф. Широко обсуждаются «тонкие» клеточные и молекулярные механизмы развития ИБС и ее острых форм [41, 42, 44,48,91].
Данные многочисленных исследований свидетельствуют в пользу непосредственного участия локального и системного воспаления в инициации и прогрессировании атеросклероза и его осложнений [3, 7, 18, 115, 123]. Установлено, что различные формы ИБС сопровождаются признаками воспалительной реакции - повышением уровня в крови таких маркеров воспаления, как С-реактивный белок (СРБ), фибриноген, провоспалительные цитокины, эндотелии-1, модифицированные в ходе активации свободнорадикалыюго окисления липопротеины низкой плотности, молекулы адгезии, гомоцистеин, общее количество лейкоцитов, продукты свободнорадикального окисления [67, 282].
Сформулирована концепция «континуума сердечно-сосудистых заболеваний», предусматривающая наличие единых звеньев прогрессирования патологии кровеносной системы от начала воздействия факторов риска до развития ХСН и летального исхода [12].
Ряд авторов указывают, что различия между хронической ИБС и острым коронарным синдромом заключается в выраженности и напряженности реакций системного сосудистого воспаления, а, следовательно, в интенсивности накопления маркеров системного воспаления [7, 8, 18, 27, 37, 38,84, 123].
Этиология сосудистого воспаления при атеросклерозе дискутабельна и требует дальнейших исследований. Обсуждаются различные инфекционные агенты, инициирующие системный эндотелиоз: Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, Mycoplasma pneumoniae, вирус простого герпеса, цитомегаловирус, возбудители детских инфекций [150]. 11а самых ранних этапах в месте предполагаемого внедрения этиофактора и формирования бляшки обнаруживают скопление циркулирующих лейкоцитов, которые далее мигрируют через эндотелий в интиму, модифицируясь в макрофаги, продуцируют провоспалительные цитокииы (IL-1, IL-6, ФНО-а) и хемокины (IL-8), факторы роста фибробластов, ирокоагулянтные компоненты, инициирующие адгезию и агрегацию тромбоцитов, и индуцируют процессы свободнорадикального окисления, являющегося неспецифическим проявлением воспалительной реакции [122]. Таким образом, конечной мишенью действия повреждающих факторов является эндотелиальная выстилка сосудов.
В настоящее время убедительно доказано, что эндотелиальные клетки, осуществляя синтез локально действующих медиаторов, морфо-функционалыю ориентированы на оптимальное регулирование органного кровотока. Поскольку эндотелий выделяет большое количество различных веществ как в кровь, так и в окружающие ткани, его можно рассматривать как самый большой эндокринный орган. Функции эндотелия обеспечивают баланс регуляторных субстанций, определяющих целостную работу системы кровообращения. Среди них: 1) факторы, контролирующие сокращение и расслабление мышц сосудистой стенки, что определяет ее тонус (констрикторы - эндотелии-1, ангиотензин-П, тромбоксан, простагландин Н2; дилататоры -оксид азота, простациклпн, эндотелиальнып фактор гиперполяризации (EDIIF)); 2) факторы гемостаза и антитромбоза (протромбогенные 21 тромбоцитарный ростовой фактор (PDGF), ингибитор активатора плазминогена (PAI-I), фактор фон Виллебранда, эндотелин-1, агиотензин IV; антитромбогенные — оксид азота, тканевой активатор плазминогена (ТРА), простациклин); 3) факторы, контролирующие рост сосудистых клеток, их репарацию и замещение (стимуляторы - эндотелин-1, ангиотензин-П, супероксидные радикалы; ингибиторы - оксид азота, простациклин, С-натрийуретический пептид); 4) регуляторы воспаления [стимуляторы - фактор некроза опухоли (ФНО-а), супероксидные радикалы; ингибиторы - оксид азота] [51].
В 1980 г. Furchgott R.F.n Zawadzki J.V. [183] установили роль эндотелия в вызываемой ацетилхолином релаксации. Высвобождающийся из эндотелиальных клеток фактор (Endothelium derived relaxation factor) был идентифицирован группой Moncada S. как оксид азота (N0) [215].
Оксид азота - универсальный фактор-регулятор функций организма. NO является естественным регулятором артериального тонуса, и содержащие его соединения (нитроглицерин, нитропруссид и др.) широко используются в современной кардиологической клинике. Современная эндотелиология отводит NO ведущее место в патогенезе нарушения адекватной функции эндотелия [63].
N0 - парамагнитный газ, растворимый в воде и биологических жидкостях, молекулы его имеют на внешней орбите неспаренный электрон, обеспечивающий высокую реакционную способность молекулы и короткое время полужизни (6-30 секунд) [254]. В физиологических условиях NO взаимодействует с молекулярным кислородом с образованием двуокиси азота, в водных растворах разлагается на нитрит (N02) и нитрат (NO3) [225]. Последний является сильным окислителем [223].
Каждая форма оксида азота имеет свои клеточные мишени и играет различную роль в регуляторных процессах, образуя замкнутый цикл, включающий собственно NO, стабильные метаболиты - нитраты и нитриты, депо NO [92]. Образование NO у человека и животных осуществляется за счет ферментативного окисления аминокислоты L-аргинина и характерно для многих типов клеток млекопитающих (тромбоцитов, эндотелиоцитов, нейронов, макрофагов, гранулоцитов) [222]. Синтез NO представляет собой процесс пятиэлектронного окисления азота терминальной гуанидиновой группы L-аргинина с образованием L-цитруллина, который является маркером активности NOS [157]. Описаны три изоформы NOS: нейрональная (nNOS, NOS-1), индуцибельная (iNOS, NOS-I1) и эндотелпальная (eNOS, NOS-Ш). Преимущественный синтез и рилизинг N0 происходит в эндотелиальных клетках артериального, а не венозного отделов системной гемодинамики [165].
ТЛТ и влияние различных фибринолитических препаратов на маркеры неспецифических адаптивных реакций у пациентов с ИМ с элевацией ST
До середины шестидесятых годов XX века этиотропного и патогенетического лечения ИМ не существовало, оно ограничивалось симптоматическими средствами. Известно, что в тот период около 60% летальных исходов ИМ развивалось на догоспитальном этапе, внутригоспитальная летальность регистрировалась на уровне 25-35%. Высокая частота осложнений острого периода ИМ и летальных исходов стимулировала поиск новых, более эффективных форм и методов оказания неотложной помощи и диагностики больных с данной патологией. Так, использование электроимпульсной терапии и организация палат интенсивного наблюдения позволили снизить летальность с 35 до 25%; применение Р-адреноблокаторов 41 до 20%; внедрение тромболитической терапии (ТЛТ) - до 12-14% [217]. В ведущих клиниках мира этот показатель составляет 5-9%. Метод ТЛТ при ИМ используется уже пятое десятилетие. Однако общее признание необходимости проведения ТЛТ при ИМ произошло лишь после 1980 г., когда было достоверно доказано, что в основе ИМ в 90% случаев лежит коронарный атеротромбоз с окклюзией магистральной коронарной артерии, являющейся инфаркт-ответственной [26, 240]. В клинической практике фибринолитические препараты впервые были применены в 1949 г., а спустя 10 лет Шери С, Флетчер А., Алкерсинг П. доложили об успешном применении стрептокиназы у больных с ИМ [1]. В 1976 г. Чазов Е.И. с сотрудниками впервые провели успешную ТЛТ окклюзии правой коронарной артерии при ИМ [26]. С начала 80-х годов накоплено большое количество неоспоримых доказательств положительного влияния ТЛТ на внутри госпитальную летальность и частоту осложнений при лечении больных ИМ (сердечной недостаточности, жизнеугрожающих нарушений ритма). Успешное восстановление кровотока в инфаркт-ответственной артерии уменьшает размер некроза у больных ИМ, способствует улучшению функционального состояния, снижает смертность и инвалидизацию в отдаленном периоде наблюдения [245, 264].
Известно, что основной детерминантой смертности при ИМ является величина некроза. Ишемический некроз миокарда - чрезвычайно динамичный процесс. Поэтому чем раньше восстановлен коронарный кровоток, тем меньше итоговый размер очага некроза [285]. Обычно на фоне проведения ТЛТ восстановление коронарного кровотока происходит у 60-70% больных ИМ, причем полноценное его восстановление наблюдается еще реже: как правило, не более чем у половины больных [133]. Если коронарный кровоток восстанавливается в первые 30 минут, то в большинстве случаев некроз миокарда обычно вообще не успевает развиться. Однако после 30 минут некроз прогрессирует ускоренными темпами: если, по некоторым данным, через один час от начала окклюзии некротизируется в среднем 15-20% массы миокарда в области риска, то через 2 часа - 50%, а через 4 часа — 80% [285]. Раннее восстановление коронарного кровотока приводит к сохранению жизнеспособности определенной части поврежденного миокарда, улучшает функцию ЛЖ и снижает летальность. Таким образом доказана возможность дальнейшего снижения летальности при ИМ, поэтому создаются новые фибринолитические препараты (ФЛП), режимы их введения, комбинированного применения с аспирином, гепарином, низкомолекулярными гепаринами, нентасахаридами, прямыми ингибиторами тромбина и антагонистами GP IIpVHIa рецепторов тромбоцитов.
До настоящего времени ТЛТ оставалась основным методом лечения ОИМ в клинической практике в США и Западной Европе, так называемым «золотым стандартом» ведения пациентов ИМ с подъемом ST. Он с успехом применяется у 60-80% больных, что позволяет существенно изменить как ближайший, так и отдаленный прогноз заболевания. Но в конце 80-х годов, но результатам контрольных коронарографий, было выявлено, что ТЛТ может быть неэффективна в определенном проценте случаев (34-50%), что зависит от вида используемого ФЛП [195]. Однако даже при эффективной реканализации остается резидуальный стеноз инфаркт-ответственной коронарной артерии, что приводит к развитию постинфарктной стенокардии, рецидива или повторного развития ИМ. Высок риск геморрагических осложнений при применении ТЛТ, особенно в группе пожилых пациентов (до 3,9 случаев инсультов разной степени тяжести на 1000 пролеченных пациентов).
В 1982 г. Meyer описал успешную чрескожную транслюминальную баллонную коронарную ангиопластику (ЧТКА) инфаркт-отвественной коронарной артерии после тромболизиса для ликвидации резидуалыюго стеноза. На современном этапе наблюдается тенденция к сочетанию методов эндоваскулярной терапии и ТЛТ, что повышает эффективность ЧТКА и уменьшает риск геморрагических осложнений [227]. С другой стороны, по мнению ряда авторов [151, 152], при проведении первичной ангиопластики инфаркт-ответственной артерии наблюдаются лучший клинико-ангиографический эффект и предпочтительное в сравнении с ферментативной реканализацией течение постинфарктного периода. Однако, применение первичной ЧТКА со стентированием инфаркт-ответственной коронарной артерии доступно далеко не всем кардиологическим центрам, даже в высокоразвитых странах [55].
Рекомендации Европейского общества кардиологов (2003г.) рассматривают и механическую, и фармакологическую реиерфузию инфаркт ответственной коронарной артерии как абсолютно доказанные адекватные и эффективные методы (1-й класс доказательности). Частота использования механической реваскуляризации в сравнении с медикаментозной (тромболизисом) в разных странах и регионах различается. Проведение ангиопластики требует соответствующего технического обеспечения и подготовки медперсонала, а также, когда речь идет о ситуациях с острым тромбообразованием — наличия круглосуточно работающей катетеризационной лаборатории. Реалии сегодняшнего дня свидетельствуют о том, что во многих странах медикаментозный тромболизис применяют намного чаще, чем механическое разрушение тромба. Кроме того, риск острых осложнений — повторного тромбоза, шиемически зависимых нежелательных явлений при использовании инвазивных методик достаточно высокий. По мнению многих экспертов, при отсутствии «тренированной» команды и оборудованной катетеризационной лаборатории методом выбора является тромболизис. В результате детального сравнения но результатам многоцентровых исследований фармакологического и хирургического восстановления коронарного кровотока авторитетными европейскими экспертами сделан вывод, что необходимо как можно раньше восстановить коронарный кровоток любым доступным путем [134, 270], поэтому системный тромболизис высокоэффективными ФЛП в комбинации с дезагрегантами и низкомолекулярными гепаринами остается основным методом ведения пациентов ИМ с подъемом сегмента ST, в том числе на догоспитальном этапе.
Вместе с тем современная технология проведения ТЛТ несовершенна и может быть улучшена [36, 40]. Так, в последние годы появилось достаточно подтверждений высказанной ранее теории о том, что фибринолитические агенты обладают собственной прокоагулянтной активностью вследствие активации высвобождения тромбина и нарушения функции эндотелия [172, 196J. Было отмечено, что системная ТЛТ стрептокиназой повышает активность тромбина в 3 раза [274]. Это, в свою очередь, приводит к дальнейшей активации тромбоцитов и высвобождению из них тканевого фактора, поверхностного фактора Виллебранда, коллагена I и II типов [275]. Значительное повышение тромбина в кровотоке после введения стрептокиназы клинически ассоциируется с неэффективным тромболизисом или ранней реокклюзией [278].
Клиническая характеристика больных
Обследовано 98 больных первичным острым ИМ с подъемом сегмента ST, госпитализированных в инфарктное отделение Кемеровского кардиологического диспансера в период до 12 часов от развития ИМ. В исследование включали только мужчин, так как циклические изменения уровня эстрогенов у женщин в течение менструального цикла приводят к колебаниям регулируемой эндотелием вазодилатации [188], влияя на показатели эндотелиальной функции, оцениваемой в исследовании.
В зависимости от проводимого лечения пациенты были разделены на две группы: 70 пациентов составили 1 группу больных, подвергшихся системной ТЛТ в первые 6 часов развития ИМ, 28 пациентов - контрольную (2 группу), которым ТЛТ не проводилась из-за более поздних сроков поступления в стационар (от 6 до 12 часов). Пациенты обеих групп достоверно не различались по возрасту, полу, по наличию сердечно-сосудистых и сопутствующих заболеваний и факторов риска и объему лечебных мероприятий (помимо ТЛТ) (таблица 1).
Артериальная гипертония (АГ) в анамнезе до развития ИМ имела место у 54 (55,1%) пациентов, сахарный диабет (СД) типа 2 - у 12 (12,2%) больных, впервые выявленного СД не отмечалось.
Диагноз ИМ основывался на критериях, рекомендованных группой экспертов ВОЗ (1970), включающих типичную клиническую картину заболевания (болевой синдром в грудной клетке продолжительностью не менее 30 минут), характерные изменения ЭКГ (подъём сегмента ST более чем на 0,1 мВ но крайней мере в одном стандартном или двух прекордиальных отведениях) и динамику активности кардиоспецифических ферментов крови (креатинфосфокиназы фракции МВ - КФК-МВ). При анализе количественных и качественных характеристик ЖНР учитывали наличие желудочковых нарушений ритма только высоких градаций (выше II по классификации B.Lown). При оценке тяжести сердечной недостаточности (СН) в острой стадии ИМ применяли классификацию Killip, на последующих этапах заболевания - классификацию Всероссийского научного общества кардиологов (2002). При оценке функционального класса стенокардии использовали классификацию Канадского сердечно-сосудистого общества.
Больные были разделены на подгруппы в зависимости от наличия осложнений острого периода ИМ [жизнеугрожающих нарушений ритма (ЖИР), СН выше I класса по Killip, ранней постинфарктной стенокардии (ПС)]. Наличие и тяжесть острой СН оценивались в течение нескольких суток от начала госпитализации пациентов в стационар. Наличие ЖНР определялось по выявлению СМ ЭКГ ЖЭ высоких градаций, сохраняющихся с первых суток ИМ или появившихся в течение периода госпитализации. Из группы больных с ЖНР исключались пациенты с реперфузионными нарушениями ритма в первые часы после ТЛТ. Группа пациентов с ПС определялась по наличию рецидивирующей коронарной недостаточности после первых суток ИМ. Кроме того, выделена группа с осложнениями, приведшими к летальному исходу в остром периоде ИМ (8 человек). Течение ИМ закончилось летальным исходом у восьми больных на госпитальном этапе [5 больных из группы с ТЛТ (подгруппа стрептокиназы), 3 больных из группы без ТЛТ]: причиной смерти 4 пациентов явился развившийся документированный разрыв миокарда, 3 пациента умерли от кардиогенного шока, 1 пациент - от развившегося в остром периоде ИМ некупируемого пароксизма фибрилляции желудочков (таблица 2). Показания для проведения ТЛТ определяли по классическим критериям [127].
В исследование не включали больных:
старше 75 лет;
с ИМ в анамнезе;
с геморрагическим инсультом в анамнезе;
с подозрением на расслаивающую аневризму аорты;
с наличием язвенного кровотечения; после ранее проведенной ТЛТ стрептокиназой;
с аорто-коронарным шунтированием в анамнезе;
с изменениями ЭКГ, затрудняющими интерпретацию состояния комплекса QRS и сегмента ST (блокады ножек пучка Гиса, наличие имплантированного искусственного водителя ритма, трепетание или фибрилляция предсердий, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, с нарушениями внутрижелудочковой проводимости - комплекс QRS более ПОмс);
с клапанными пороками сердца;
получавших на догоспитальном этапе ИМ нитровазодилататоры пролонгированного действия.
Методом слепой выборки в соотношении 2:1 больные 1 группы с ТЛТ были разделены еще на 2 подгруппы в зависимости от назначаемого тромболитического препарата. В первую подгруппу вошли 44 пациента с использованием альтеплазы (Actilyse14 фирмы Boehringer Ingelheim Pharma). Методика применения препарата заключалась во внутривенном введении болюса 15 мг с последующей инфузией препарата из расчета 0,75 мг/кг в течение 30 мин (но не более 50 мг) и завершающей инфузией в течение 60 мин из расчета 0,5 мг/кг (но не более 35 мг). Вторую подгруппу составили 26 пациентов, у которых была использована стрептокиназа («Стрептокиназа», РУП «Белмедпрепараты»). Методика введения препарата заключалась во внутривенной инфузии разведенных физиологическим раствором 1,5 млн. ME стрептокиназы в течение 30 минут. Пациенты двух подгрупп не различались по полу, возрасту, локализации ИМ, наличию факторов риска сердечнососудистых заболеваний и объему лечения (таблица 3). Внутричерепных кровоизлияний в обеих подгруппах выявлено не было. Эффективность реперфузии оценивали на основании следующих признаков: полное купирование ангинозного статуса, быстрое снижение сегмента ST к изолинии более чем на 50% от исходного уровня, наличие реперфузионных аритмий, раннее повышение активности КФК-МВ на 30-40% от исходного уровня. Два пациента с сохраняющейся ишемией миокарда после тромболизиса подверглись коронарной баллонной ангиопластике со стентированием инфаркт-отвественной коронарной артерии в первые сутки после ТЛТ. Двадцати пяти (16 [25%] - из группы ТЛТ, 9 [36%] - из группы без ТЛТ) пациентам в течение года наблюдения была проведена коронаровентрикулография, по результатам которой 18 пациентам проведена плановая ангиопластика со стентированием инфаркт-зависимой коронарной артерии (13 [20%] пациентов из группы ТЛТ, 5 [20%] - из группы без ТЛТ); двум пациентам проведено коронарное шунтирование.
