Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 11
1.1 Факторы риска развития и неблагоприятного исхода инфаркта миокарда. Роль инсулинорезистентности, как важного звена патогенеза сахарного диабета 2 типа, в развитии инфаркта миокарда и его прогнозе 11
1.2 Дислипидемия – фактор риска развития и неблагоприятного исхода инфаркта миокарда. Взаимосвязь дислипидемии с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом. Роль свободных жирных кислот 16
1.3 Роль адипокинов в развитии инфаркта миокарда, сахарного диабета
и неблагоприятного прогноза инфаркта миокарда 19
1.4 Роль маркеров воспаления в развитии инфаркта миокарда, сахарного диабета и неблагоприятного прогноза инфаркта миокарда 28
1.5 Влияние статинов на липидный спектр, адипокиновый статус, инсулинорезистентность, состояние углеводного обмена, маркеры воспаления и прогноз при инфаркте миокарда 31
ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования 36
2.1 Материалы исследования 36
2.2 Методы исследования 46
2.2.1 Общеклинические методы 46
2.2.2 Инструментальные методы 46
2.2.3 Лабораторные методы исследования 47
2.2.4 Статистическая обработка материала 54
ГЛАВА 3 Результаты собственных исследований и их обсуждение 56
3.1 Особенности клинико-анамнестических данных у больных ИМспST с наличием инсулинорезистентности и нормальной чувствительностью тканей к инсулину 56
3.2 Особенности показателей инсулинорезистентности, липидного профиля, субклинического воспаления и адипокинового статуса у больных ИМспST с наличием инсулинорезистентности и нормальной чувствительностью тканей к инсулину 59
3.3 Прогностическая значимость клинико-анамнестических показателей, оцененных в госпитальном периоде заболевания, в развитии отдаленных осложнений ИМспST 73
3.4 Биомаркеры в оценке риска развития кардиоваскулярных событий и сахарного диабета в течение года у больных ИМспST 77
3.5 Дозозависимые эффекты аторвастатина у пациентов с ИМспST в течение года наблюдения 91
Заключение 116
Выводы 131
Практические рекомендации 133
Список сокращений 134
Список литературы
- Дислипидемия – фактор риска развития и неблагоприятного исхода инфаркта миокарда. Взаимосвязь дислипидемии с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом. Роль свободных жирных кислот
- Роль маркеров воспаления в развитии инфаркта миокарда, сахарного диабета и неблагоприятного прогноза инфаркта миокарда
- Инструментальные методы
- Прогностическая значимость клинико-анамнестических показателей, оцененных в госпитальном периоде заболевания, в развитии отдаленных осложнений ИМспST
Введение к работе
Актуальность темы исследования и степень е разработанности
Известно, что инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ИМспST) ассоциирован с наибольшей вероятностью развития госпитальных и постгоспитальных осложнений, а также смерти (Чазов Е.И., 2013; Carville S., 2013; Joyce E., 2013). Несмотря на учет традиционных факторов риска с целью прогнозирования исхода ИМ, применение разработанных алгоритмов лечения, смертность при данной патологии остается высокой. Потери валового внутреннего продукта (ВВП) вследствие смерти от ИМ в трудоспособном возрасте преобладают в структуре экономического ущерба от острого коронарного синдрома в России (Оганов Р.Г., 2012). Таким образом, данная проблема имеет важное медицинское и социальное значение.
ИМ – мультифакторная патология. В последнее время немаловажная роль в патогенезе ИМ отводится инсулинорезистентности (ИР), которая является важным звеном патогенеза сахарного диабета (СД) 2 типа и взаимосвязана с такими патофизиологическими механизмами, приводящими к развитию атеросклероза, прогрессированию ишемической болезни сердца (ИБС), как дислипи-демия, субклиническое воспаление, адипокиновый дисбаланс (Дедов И.И., 2011; Рагино Ю.И., 2012; Rajendran K., 2012). Исследование клинико-прогностической значимости ИР и перечисленных факторов у больных ИБС, в частности ИМ проводили P. Piatti, K. Tamita, L.H. Opie, K. Piestrzeniewicz, M. Wallander, D.P. Sinha, Л.В. Квиткова, М.И. Воевода. При этом роль данных факторов в оценке риска развития кардиоваскулярных событий и СД у больных ИМспST остается недостаточно изученной, результаты исследований противоречивы.
В лечении ИМ должно отдаваться предпочтение препаратам, способным воздействовать на многие факторы риска. Согласно принятым алгоритмам в лечении и профилактике ИБС и в том числе ИМ должны применяться статины. В настоящее время считается, что положительные эффекты статинов определяются не только непосредственным влиянием на синтез холестерина, но и не менее важными плейотропными эффектами: улучшением функций эндотелия, стабилизацией атеросклеротической бляшки, противовоспалительным действием, подавлением тромбообразования. Статины также оказывают влияние на чувствительность периферических тканей к инсулину, адипокиновый статус (Маме-дов М.Н., 2012; Shyu K.G., 2012). Однако существующие данные о плейотроп-ных эффектах разных доз статинов часто носят противоречивый характер и требуют дальнейшего изучения (Chu C.H., 2008; Ko D.T., 2013; Takahashi Y., 2012). В ряде крупных исследований показано, что терапия высокими дозами аторвастатина ассоциирована с риском развития СД (La Rosa J., 2005; Pedersen T.R., 2005). Однако отсутствуют исследования, в которых сравнивались бы эффекты аторвастатина в малой и средней дозах в отношении влияния на риск развития СД у больных ИМ. Кроме того, требуется выявление новых биомаркеров, определение которых поможет улучшить риск-стратификацию больных
ИМспST. Эти малоизученные и нерешенные вопросы явились предпосылкой для проведения настоящего исследования.
Цель исследования: оценить взаимосвязь ИР, показателей адипокиново-го статуса, дислипидемии и провоспалительных факторов с развитием сердечно-сосудистых событий и новых случаев СД в течение года после перенесенного ИМспST, определить влияние аторвастатина в дозе 20 и 40 мг/сутки на динамику данных показателей.
Задачи исследования
1. Оценить частоту выявления ИР и ее взаимосвязь с клинико-
лабораторными показателями у больных ИМспST.
-
Определить возможность использования биомаркеров ИР для оценки прогноза ИМ в виде кардиоваскулярных событий и развития СД.
-
В ранние и отдаленные периоды ИМспST оценить влияние терапии аторвастатином в дозах 20 и 40 мг в сутки на липидный профиль, показатели адипокинового статуса, ИР и воспаления.
-
Выявить взаимосвязь между терапией аторвастатином в дозах 20 и 40 мг в сутки и риском развития СД после ИМспST.
Научная новизна исследования
Впервые проведен комплексный анализ клинической и прогностической значимости маркеров ИР у пациентов с ИМспST.
Показано, что проявления ИР на 12-е сутки ИМ выявляются у 60,3% больных. Дополнены данные о связи ИР с рядом клинико-анамнестических характеристик больных ИМ. Выявлена ассоциация ИР с артериальной гипертен-зией (АГ), дислипидемией, постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС) в анамнезе, многососудистым поражением коронарного русла, высокими максимальными значениями МВ-фракции креатинфосфокиназы (МВ-КФК), преобладанием Q-образующего ИМ, осложнений ИМ в виде нарушений ритма и проводимости сердца, ранней постинфарктной стенокардии (РПИС), острой сердечной недостаточности (ОСН) II-IV классов (по Killip) и меньшей сократительной способностью левого желудочка (ЛЖ) сердца.
Дополнены данные о том, что наличие ИР предопределяет более выраженные нарушения липидного обмена в виде атерогенной дислипидемии. Доказано, что ИР ассоциирована с высокими концентрациями свободных жирных кислот (СЖК) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) в сыворотке крови, а также связана с развитием адипокинового дисбаланса – повышением концентраций лептина и резистина, снижением концентрации адипонектина.
Определены новые биомаркеры, имеющие прогностическое значение в
отношении развития неблагоприятного исхода в виде кардиоваскулярных со
бытий и СД в течение года у больных ИМспST. С риском неблагоприятного
исхода ИМ в виде развития кардиоваскулярных событий связаны такие
независимые факторы, как: индекс HOMA-IR 2,77, уровни лептина 5,77
нг/мл, адипонектина <8,2 мкг/мл, отношение аполипопротеин
В/аполипопротеин А1 (Апо-В/Апо-А1) 1,02, определенные на 12-е сутки ИМ, и концентрация СЖК 1,43 ммоль/л, оцененная на 1-е сутки ИМ в сыворотке крови. Вероятность развития сахарного диабета после ИМ ассоциирована со
значением индекса HOMA-IR 2,77, концентрациями инсулина 12,7 мкМЕд/мл, лептина 5,77 нг/мл, адипонектина <8,2 мкг/мл, ИЛ-6 5,7 пг/мл, СЖК 0,61 ммоль/л, оцененными в сыворотке крови на 12-е сутки ИМ.
Продемонстрировано, что у больных ИМ терапия аторвастатином в дозе 40 мг/сутки в большей степени влияет на восстановление показателей липидно-го статуса и снижение уровня С-реактивного белка (СРБ), однако дозозависи-мых различий в отношении снижения концентрации ИЛ-6 в течение года не выявлено. На фоне лечения аторвастатином в дозе 40 мг/сутки установлено выраженное повышение концентраций глюкозы, гликированного гемоглобина (HbA1с), базальных уровней инсулина и С-пептида после года терапии по сравнению с группой контроля и прогрессирование ИР, о чем свидетельствует увеличение значения индекса HOMA-IR, а также показано снижение постпранди-альных уровней инсулина и С-пептида. Терапия аторвастатином в дозе 20 мг/сутки приводит к нормализации углеводного обмена, уменьшению выраженности ИР. Особенностью действия аторвастатина в дозе 20 мг является снижение уровня лептина и повышение концентрации адипонектина в ранние сроки исследования: на 12-е сутки и через 3 месяца после перенесенного ИМ, что приводит к нормализации адипокинового статуса и расценивается как благоприятный прогностический признак. На фоне лечения аторвастатином в дозе 40 мг/сутки дисбаланс адипокинов сохраняется в течение всего периода наблюдения.
Впервые установлено, что частота манифестации СД в течение года после перенесенного ИМ преобладает в группе больных, принимающих аторвастатин в дозе 40 мг/сутки. Возможными причинами СД 2 типа у этой группы больных являются: прогрессирование ИР, сохранение адипокинового дисбаланса, активности субклинического воспаления, высокий уровень СЖК в течение всего периода наблюдения.
Практическая и теоретическая значимость исследования
Обоснована необходимость скринингового обследования пациентов с ИМспST для выявления не только ИР, но и высоких уровней лептина, отношения Апо-В/Апо-А1, низкой концентрации адипонектина на 12-е сутки заболевания, высокой концентрации СЖК на 1-е сутки ИМ как факторов, ассоциированных с неблагоприятным исходом ИМ в виде кардиоваскулярных событий, а также – высоких уровней инсулина, лептина, ИЛ-6, СЖК, низкой концентрации адипонектина в сыворотке крови на 12-е сутки заболевания как факторов, способствующих манифестации СД через год от начала развития ИМ.
В связи с большей вероятностью развития СД после ИМ у больных, принимающих аторвастатин в умеренной дозе (40 мг/сутки), необходим строгий мониторинг данной группы пациентов в отношении возможного развития СД: проведение перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) каждые 6 месяцев.
Методология и методы исследования
Методологической основой диссертационного исследования послужили работы отечественных и зарубежных авторов в области изучения ИР и факторов, связанных с ней, для оценки их клинико-прогностической значимости, а
также эффектов терапии статинами у больных ИМ. Объект исследования – больные ИМспST в количестве 146 мужчин. Для решения поставленных задач проведено клиническое, лабораторное, инструментальное обследование больных ИМспST. Полученные данные обработаны с помощью современных методов статистического анализа.
Положения, выносимые на защиту
-
ИР, оцененная у больных ИМспST в госпитальном периоде (на 12-е сутки ИМ), ассоциирована с атерогенной дислипидемией, адипокиновым дисбалансом, активностью неспецифического воспаления.
-
Высокая диагностическая ценность в прогнозе развития кардиоваску-лярных событий в течение года после ИМспST принадлежит: индексу HOMA-IR, уровням лептина, адипонектина, СЖК, отношению Апо-В/Апо-А1, определенных в госпитальном периоде ИМ. Риск развития СД через год после ИМспST ассоциирован с индексом HOMA-IR, уровнями инсулина, лептина, адипонектина, ИЛ-6, СЖК в сыворотке крови, оцененными в госпитальном периоде ИМ.
-
Терапия аторвастатином в дозе 40 мг/сутки в течение года у больных ИМспST более значимо влияет на восстановление показателей липидного статуса и снижение уровня СРБ в сравнении с суточной дозой 20 мг.
-
Терапия аторвастатином в дозе 20 мг/сутки в течение года у больных ИМспST сопровождается нормализацией адипокинового статуса, углеводного обмена и уменьшением ИР. Прием аторвастатина в дозе 40 мг/сутки способствует выраженному повышению концентраций глюкозы, HbA1с, базальных уровней инсулина, С-пептида, прогрессированию ИР и ассоциирован с риском манифестации СД через год после ИМ в отличие от терапии в дозе 20 мг/сутки.
Степень достоверности результатов
Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным объмом клинического материала (146 больных), использованием методик, адекватных поставленным задачам и применением современных методов статистического анализа.
Апробация материалов диссертации
Материалы диссертации доложены и обсуждены на XV юбилейной всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2011), II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VI Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку и ХVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2011), VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2012), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «СД, метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания. Современные подходы к диагностике и лечению» (Томск, 2012), 13-ой специализированной выставке «Мединтекс» (Кемерово, 2013), VI Всероссийском диабетологи-ческом конгрессе (Москва, 2013), III ежегодной научной сессии молодых ученых Кузбасса «Наука-практике» (Кемерово, 2013).
Публикации
По результатам диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, выпущены методические рекомендации «Инсулинорезистентность в практике врача многопрофильной больницы: диагностика, принципы лечения».
Объем и структура диссертации
Дислипидемия – фактор риска развития и неблагоприятного исхода инфаркта миокарда. Взаимосвязь дислипидемии с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом. Роль свободных жирных кислот
Начиная с середины XX века, лидирующие позиции в структуре смертности во всех странах мира занимают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Так, например, в России вклад в общую смертность ССЗ составляет 56,8% всех смертей. Одной из основных причин смерти от ССЗ является ИБС, ее вклад в смертность от ССЗ составляет 82,3% [26]. Инфаркт миокарда является причиной 39% смертей в России [39]. Высокая смертность от ССЗ приводит к значительному экономическому ущербу, который в 2008-2009 годах превысил 1 трлн. рублей и составил 3% от ВВП страны [28]. Ожидается, что к 2020 году число смертей от ССЗ достигнет во всем мире примерно 25 млн. в год, около половины из них составит смертность от ИМ [60]. Более того, можно говорить о сверхсмертности мужчин, уровень смертности среди которых превышает уровень смертности среди женщин от ССЗ в целом в 4,7 раза, от ИБС – в 7,2 раза, от ИМ – в 9,1 раза [10]. Известно, что наибольшая вероятность развития госпитальных и постгоспитальных осложнений, а также смерти ассоциирована с ИМспST [30]. На высоком уровне удерживается госпитальная летальность и составляет в среднем 15-25% [27, 39], а в течение года после ИМ умирает до 10% пациентов, несмотря на учет факторов риска ИМ, применение мер профилактики и лечения [26, 39].
К настоящему времени проведено множество исследований, изучающих факторы риска ИМ [15, 43, 243, 254, 265, 292]. По результатам одного из крупных международных исследований INTERHEART, установлено, что к наиболее важным факторам риска острого ИМ относятся повышение индекса апо-В/апо-А1 и курение. Другими факторами, определяющими риск ИМ, являются СД, АГ, абдоминальное ожирение, низкая физическая активность, недостаточное потребление овощей и фруктов, психосоциальные факторы, такие как стресс и депрессия, а также чрезмерное потребление алкоголя. Вместе эти факторы ответственны за возникновение более чем 90% ИМ [119]. Большинство из перечисленных факторов не только повышают риск развития ИМ, но являются предикторами неблагоприятного прогноза в виде осложнений ИМ [15, 16, 31, 256, 281].
С целью оценки прогноза ИМ используются различные стратификационные шкалы, в которых учитываются одновременно несколько факторов риска. Одной из них является индекс риска TIMI, который позволяет определить вероятность летального исхода ИМ в течение 30 дней от начала заболевания при условии проведения тромболитической терапии [279]. При оценке индекса TIMI учитываются независимые факторы риска, каждому из которых присвоено определенное число баллов: возраст 65 лет и более; снижение систолического артериального давления (САД) менее 100 мм.рт.ст.; ускорение частоты сердечных сокращений (ЧСС) более 100 уд/мин; наличие СД, АГ, стенокардии в анамнезе; класс ОСН по Killip II-IV; подъемы сегмента ST передней локализации или блокада левой ножки пучка Гиса (ЛНПГ); время начала лечения более 4 часов от появления первых симптомов; снижение массы тела менее 67 кг. Затем проводится подсчет баллов, сумме которых соответствует определенный риск летальности, выраженный в процентах.
С помощью шкалы CADILLAC можно оценить риск летальности не только в течение 30 дней, но и в течение 12 месяцев после ИМ у пациентов, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ). Данная шкала учитывает фракцию выброса (ФВ) левого желудочка 40% по данным эхокардиографии (Эхо-КГ) (4 балла); Killip II-IV (3 балла); наличие почечной недостаточности (3 балла); возраст старше 65 лет (2 балла); кровоток после операции TIMI 0-2 (2 балла); трехсосудистое поражение коронарного русла (2 балла); наличие анемии (2 балла) [233]. Шкала PAMI используется для стратификации риска смерти в течение 30 дней или 6 месяцев после ИМ у пациентов, также подвергшихся ЧКВ. Шкала включает в себя бальную оценку возраста, ЧСС, наличие переднего ИМ или блокады ЛНПГ, класса ОСН по Killip, СД [217].
Шкала GRACE позволяет оценить риск не только летальности, но и нефатального рецидива ИМ, применима у всех больных независимо от метода реперфузии миокарда. Данная модель учитывает возраст, показатели гемодинамики (ЧСС и САД), уровень креатинина крови, класс ОСН по Killip, наличие нарушения проводимости сердца, повышенный уровень кардиоспецифических ферментов и элевацию сегмента ST на ЭКГ при поступлении больного в стационар [234].
Общеизвестные факторы риска и их сочетания, используемые в стратификационных шкалах, не позволяют полностью проанализировать степень риска, поскольку не учитывают ряд биомаркеров, принимающих участие в процессах атерогенеза и способных отражать степень риска возникновения кардиоваскулярных событий. В связи с этим большое внимание уделяется поиску лабораторных предикторов неблагоприятного прогноза ИМ. Естественно предполагать, что одновременное определение концентраций нескольких биомаркеров позволит улучшить стратификацию сердечно-сосудистого риска.
В последние годы активно обсуждается взаимосвязь ИР с факторами риска ИМ. Под ИР понимают нарушение биологического ответа периферических тканей организма к одному или нескольким эффектам действия инсулина [2, 20]. Согласно результатам таких крупных эпидемиологических исследований как Фрамингеймское исследование и Парижское проспективное исследование, завершенных к концу 80-х годов, ИР является предиктором развития ИБС, в частности ИМ, а также АГ [144, 173]. В последующих популяционных исследованиях также была установлена связь ИР с развитием ИМ [74, 83, 160]. C.R. Ariza с соавторами показали, что ИР связана с развитием ИМ даже при отсутствии таких традиционных факторов риска, как: АГ, ожирение, СД или нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия [145].
Роль маркеров воспаления в развитии инфаркта миокарда, сахарного диабета и неблагоприятного прогноза инфаркта миокарда
Проведено открытое проспективное и ретроспективное рандомизированное сравнительное контролируемое трехэтапное исследование на базе МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» и ФГБУ «Научно исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАМН в соответствии с Хельсинской декларацией всемирной медицинской ассоциации [38, 289]. Дизайн исследования одобрен локальным этическим комитетом.
Критерии включения: 1) установленный согласно критериям ВНОК (2007) и европейского общества кардиологов диагноз ИМспST длительностью не более 24 часов от начала симптомов; 2) подписание пациентом информированного согласия на включение в исследование.
Критерии исключения: 1) женский пол; 2) ИМ, осложнивший ЧКВ или коронарное шунтирование; 3) СД в анамнезе; 4) уровень гликированного гемоглобина более 6,0%, оцененный на 1-е сутки ИМ; 5) прием статинов в течение месяца до развития ИМ; 6) клинически значимые состояния: онкологическая патология, хроническая почечная и гепатоцеллюлярная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких, острые инфекционные заболевания или обострения хронических, психические заболевания. Диагноз ИМспST устанавливался согласно критериям ВНОК [11] и европейского общества кардиологов [201]: на основании клинических (наличие болевого синдрома в грудной клетке ангинозного характера продолжительностью более 20-ти минут, не купирующегося приемом нитроглицерина), электрокардиографических (элевация сегмента ST с амплитудой 0,2 мВ как минимум в двух последовательных отведениях V2-V3 и с амплитудой 0,1 мВ в других отведениях), биохимических (повышение уровней биохимических маркеров некроза миокарда (сердечного тропонина Т более 0,1 нг/мл и/или МВ-КФК более 25 ЕД/л) в сыворотке крови) характеристик этого заболевания. Тяжесть сердечной недостаточности оценивали по классификации Killip (1967).
В исследование было включено 146 мужчин в возрасте 58 (53;70) лет с диагнозом ИМспST, госпитализированных в первые 24 часа от начала симптомов. Методом простой слепой рандомизации, то есть случайным образом, все пациенты были разделены на две группы: 73 пациента получали терапию аторвастатином (атомакс (дженерик аторвастатина) производство ЗАО «Макиз-Фарма», Россия) с 1-х суток ИМ в дозе 20 мг в сутки (группа I), 73 человека – в дозе 40 мг в сутки с 1-х суток ИМ (группа II). При этом повышение дозы в течение года наблюдения не производилось. У одного пациента препарат был отменен из-за развития диспепсических явлений в виде тошноты, возникшей через одну неделю от начала приема препарата в дозе 20 мг. У двух пациентов, принимавших аторвастатин в дозе 40 мг, производилась отмена препарата: у одного больного из-за развития диспепсических явлений в виде болей в эпигастрии и тошноты, развившихся через 5 дней от начала терапии, у другого больного – из-за появления кожной сыпи и зуда на второй день приема. Пациенты, у которых производилась отмена препарата, были исключены из исследования. Контрольную группу составили 30 мужчин в возрасте 58 (53;68) лет с ИМТ 23,5 (22,6;24,7) кг/м2 без заболеваний сердечно-сосудистой и эндокринной систем. Группы были сопоставимы по возрасту. В связи с тем, что существуют гендерные различия в течении и прогнозе ИМ, госпитальной смертности от ИМ в настоящее исследование были включены только лица мужского пола [265]. Уровни показателей липидного спектра, углеводного обмена, адипокинового статуса и маркеров воспаления в сыворотке крови у здоровых доноров представлены в таблице 1. Таблица 1 – Значение показателей липидного спектра, углеводного обмена, адипокинового статуса и маркеров воспаления в сыворотке крови у здоровых
В таблице 2 представлена клинико-анамнестическая характеристика пациентов. Более 2/3 больных имели АГ в анамнезе. Практический каждый второй больной имел клинику стенокардии, а каждый пятый – ИМ в анамнезе. 65,0% пациентов курили. Более чем у половины больных был диагностирован избыток массы тела или ожирение, около 2/3 пациентов имели высокие значения окружности талии (ОТ) и отношения ОТ к окружности бедер (ОБ). Отягощенную наследственность по ИБС и СД имели 35,6% и 11,6% лиц, соответственно. При анализе амбулаторных карт установлено, что уровень холестерина определялся в догоспитальном периоде лишь у 25,3% больных, у 17,1% пациентов была диагностирована гиперхолестеринемия. Все больные не принимали статины в течение месяца до госпитализации в связи с низкой комплаентностью. Из сопутствующей патологии преобладали: варикозная болезнь нижних конечностей, хронический пиелонефрит и холецистит, хронический бронхит. Все хронические заболевания были в стадии ремиссии. Все пациенты были социально адаптированные: работали или являлись пенсионерами.
Социальный статус: рабочиеслужащиеруководителипенсионеры 48 412037 32,9 28,113,7 25,3 Для 77,4% пациентов был характерен Q-образующий ИМ. Преобладала задняя локализация ИМ – у 48,6% больных. ИМ передней локализации был диагностирован у 37,7% пациентов, задний с захватом правого желудочка (ПЖ) – у 11,0% лиц, циркулярный – у 2,7% человек. 77,4% больных не имели клинических признаков ОСН, которую оценивали по классификации Killip Т. (1967) при поступлении и во время госпитального периода наблюдения. В течение госпитального периода наблюдения из осложнений ИМ преобладали нарушения ритма и проводимости сердца, которые были выявлены у 26,71% больных. РПИС была диагностирована у 14,38%, а рецидив ИМ – у 4,11% больных (таблица 3).
Инструментальные методы
Прогностическая значимость рассматриваемых биомаркеров для неблагоприятного исхода ИМ в виде кардиоваскулярных событий была оценена с помощью логистической регрессии и ROC-анализа (таблицы 26, 27). Установлено, что наибольшей прогностической силой обладает индекс HOMA-IR, определенный на 12-е сутки ИМ (рисунок 4). При увеличении значения индекса HOMA-IR 2,77 повышается вероятность развития неблагоприятного исхода в 2,32 раза, площадь под ROC-кривой – 0,90 (0,83;0,97), чувствительность прогностического значения показателя – 93,3, а специфичность – 50,0. Также в настоящем исследовании установлено, что прогностическим потенциалом обладает уровень лептина 5,77 нг/мл, определенный на 12-е сутки ИМ в сыворотке крови, что повышает риск развития неблагоприятного исхода ИМ в течение года в 1,34 раза, площадь под ROC-кривой – 0,88 (0,82;0,93), чувствительность – 93,3, а специфичность – 51,9. В литературе данный факт объясняется проявлением проатерогенных и провоспалительных свойств гиперлепинемии, повышением агрегации тромбоцитов, снижением сократительной способности кардиомиоцитов за счет уменьшения перехода кальция внутрь клеток, повышения производства оксида азота [75, 179, 200, 224, 289, 290]. Полученные результаты свидетельствуют о более благоприятном прогнозе ИМ при повышении концентрации адипонектина на 12-е сутки ИМ 8,2 мкг/мл: вероятность развития отдаленных осложнений ИМ снижается на 48,0%, площадь под ROC-кривой – 0,86 (0,79;0,93), чувствительность прогностического значения показателя – 87,7, а специфичность – 46,7 (рисунок 5). Указанный эффект, по литературным данным, обусловлен антиатерогенным действием адипонектина на липидный метаболизм, а также ингибированием воспаления и тромбообразования [54, 204]. Уровень СЖК 1,43 ммоль/л в 1-е сутки ИМ повышает риск неблагоприятного исхода в 3,47 раза, площадь под ROC-кривой – 0,79 (0,70;0,88), чувствительность прогностического значения показателя – 80,0, а специфичность – 74,5. Прогностическая значимость высокого уровня СЖК для развития осложнений ИМ объясняется повреждающим действием на миокард избытка СЖК при остром ИМ вследствие усиления перекисного окисления мембран с изменением мембранных потенциалов, разобщения митохондриального дыхания, ингибирования Na+/K+АТФазы, повышения внутриклеточной концентрации натрия и кальция, активации цитокинов, а также снижения активности переносчиков глюкозы ГЛЮТ-4 с развитием резистентности миокарда к инслину [117, 214]. Повышение отношения Апо-В/Апо-А1 1,02 на 12-е сутки ИМ также увеличивает риск развития отдаленных кардиоваскулярных событий в 1,5 раза, площадь под ROC-кривой – 0,74 (0,64;0,83), чувствительность прогностического значения показателя – 86,7, а специфичность – 59,4.
Значение индекса HOMA-IR, уровни лептина, адипонектина, отношение Апо-В/Апо-А1, определенные на 1-е сутки ИМ в сыворотке крови, не являются маркерами неблагоприятного прогноза заболевания, что, вероятно, можно объяснить лабильностью данных показателей в остром периоде ИМ. Таблица 26 – Отношение шансов развития неблагоприятного исхода
С целью определения прогностического значения биомаркеров в отношении развития СД через год после ИМ также был использован метод логистической регрессии и ROC-анализа (таблицы 28, 29). Установлено, что наибольшей прогностической силой обладает индекс HOMA-IR: при его значениях на 12-е сутки ИМ 2,77 и более вероятность развития СД повышается в 3,62 раза, площадь под ROC-кривой – 0,95 (0,92;0,99), чувствительность прогностического значения показателя – 95,0, а специфичность – 47,4 (рисунок 6). Содержание инсулина в сыворотке крови на 12-е сутки ИМ 12,7 мкМЕд/мл повышает риск развития СД в 1,24 раза, площадь под ROC-кривой – 0,95 (0,91;0,98), чувствительность – 95,0, а специфичность – 73,3; уровень лептина на 12-е сутки ИМ 5,77 нг/мл увеличивает риск развития СД в 1,19 раза, площадь под ROC-кривой – 0,76 (0,65;0,87), чувствительность – 90,0, а специфичность – 45,7. По литературным данным, развитие ИР при высоком уровне лептина связано с его тормозящим влиянием на фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора в мышечной ткани и ингибированием стимулированного инсулином транспорта глюкозы в жировой ткани [190, 202, 220, 264]. Противоположный лептину эффект на углеводный обмен оказывают высокие концентрации адипонектина. Так, при повышении концентрации адипонектина 8,2 мкг/мл на 12-е сутки ИМ снижается вероятность развития СД через год от развития ИМ на 28,0%, площадь под ROC-кривой – 0,74 (0,64;0,85), чувствительность прогностического значения показателя – 82,8, а специфичность – 35,0 (рисунок 7). Данный эффект адипонектина связан с подавлением глюконеогенеза в печени, стимулированием окислениея жирных кислот в печени и мышечной ткани, а также окислением глюкозы в скелетных мышцах и улучшением секреции инсулина [47, 49]. Вероятность манифестации СД возрастает в 1,1 раза при повышении на 12-е сутки ИМ уровня ИЛ-6 5,7 пг/мл, площадь под ROC-кривой – 0,73 (0,61;0,86), чувствительность прогностического значения показателя – 95,0, а специфичность – 28,4. Предполагается, что ИЛ-6 способен стимулировать липолиз в адипоцитах за счет ингибирования липопротеинлипазы с повышением уровня СЖК в сыворотке крови и развитием ИР, а также угнетать аутофосфорилирование рецепторов к инсулину, индуцировать инсулит с последующим нарушением секреции инсулина [84, 131, 285]. Результаты исследования свидетельствуют о значительном повышении риска СД через год от развития ИМ в 2,97 раза при концентрации СЖК на 12-е сутки ИМ 0,61 ммоль/л, площадь под ROC-кривой – 0,70 (0,56;0,84), чувствительность прогностического значения показателя – 65,0, а специфичность – 44,0. Согласно данным литературы, высокие концентрации СЖК в организме человека препятствуют передаче инсулинового сигнала, возможно, за счет блокады инсулиновых рецепторов, снижения активности транспортеров глюкозы – ГЛЮТ [132, 158].
Прогностическая значимость клинико-анамнестических показателей, оцененных в госпитальном периоде заболевания, в развитии отдаленных осложнений ИМспST
Логистическая регрессия и ROC-анализ также были проведены с целью определения прогностического значения биомаркеров в отношении развития СД после ИМ. Показано, что наибольшей прогностической силой обладает индекс HOMA-IR: при его значениях на 12-е сутки ИМ 2,77 вероятность развития СД повышается в 3,62 раза, площадь под ROC-кривой – 0,95 (0,92;0,99), чувствительность прогностического значения показателя – 95,0, а специфичность – 47,4. Содержание инсулина в сыворотке крови на 12-е сутки ИМ 12,7 мкМЕд/мл ассоциировано с повышением риска развития СД в 1,24 раза, площадь под ROC-кривой – 0,95 (0,91;0,98), чувствительность – 95,0, а специфичность – 73,3; уровень лептина на 12-е сутки ИМ 5,77 нг/мл связан с увеличением риска развития СД в 1,19 раза, площадь под ROC-кривой – 0,76 (0,65;0,87), чувствительность – 90,0, а специфичность – 45,7. Повышение концентрации 124 адипонектина 8,2 мкг/мл на 12-е сутки ИМ ассоциировано со снижением вероятности развития СД на 28,0%, площадь под ROC-кривой – 0,74 (0,64;0,85), чувствительность – 82,8, а специфичность – 35,0. При повышении уровня ИЛ-6 5,7 пг/мл на 12-е сутки ИМ возрастает вероятность манифестации СД в 1,1 раза, площадь под ROC-кривой – 0,73 (0,61;0,86), чувствительность – 95,0, а специфичность – 28,4. Концентрация СЖК на 12-е сутки ИМ 0,61 ммоль/л связана с повышением риска развития СД в 2,97 раза, площадь под ROC-кривой – 0,70 (0,56;0,84), чувствительность – 65,0, а специфичность – 44,0.
Третьей задачей исследования явилась оценка влияния терапии статинами в дозах 20 и 40 мг/сутки на липидный профиль, показатели воспаления, адипокинового статуса и ИР в ранние и отдаленные периоды ИМ.
Из 136 пациентов в течение года аторвастатин в дозе 20 мг в сутки регулярно принимали 39 (28,7%) человек (группа I), в дозе 40 мг в сутки – 39 (28,7%) больных (группа II). У 2 (1,5%) пациентов, принимавших аторвастатин в дозе 20 и 40 мг, в течение года препарат был отменен в связи с повышением активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы. У 35 (25,7%) больных на амбулаторном этапе производилась замена аторвастатина на другие препараты данной группы или корректировалась доза статина. 23 (16,9%) пациента принимали статины нерегулярно в связи с низкой комплаентностью.
По клинико-анамнестическим характеристикам, стратегии лечения ИМ и частоте приема препаратов в течение года наблюдения группа пациентов, регулярно принимавших аторвастатин в дозе 40 мг/сутки, была сопоставима с группой больных, получавших терапию аторвастатином в дозе 20 мг/сутки.
На 1-е сутки ИМ группы значимо не различались по уровню показателей липидного профиля, ИР, воспаления и адипокинового статуса (р 0,05). Уже на 12-е сутки ИМ на фоне терапии аторвастатином в обеих группах был отмечен гипохолестеринемический эффект, однако более выраженный в группе пациентов, принимавших аторвастатин в дозе 40 мг/сутки. В госпитальном периоде в данной группе наблюдалось значимое снижение концентраций ОХС, ХС-ЛПНП, ХС 125
ЛПОНП, Апо-В, ТГ, ИА, отношения Апо-В/Апо-А1, а также повышение уровней ХС-ЛПВП, Апо-А1 (р 0,05). На фоне терапии аторвастатином в дозе 20 мг наблюдалось менее выраженное, но статистически значимое снижение содержания ОХС, ИА (р 0,05) и статистически незначимое понижение уровней ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, Апо-В, Апо-В/Апо-А1, ТГ, а также повышение концентраций ХС-ЛПВП и Апо-А1 (р 0,05). Гиполипидемический эффект аторвастатина в дозе 40 мг/сутки был более выраженным, чем у аторвастатина в дозе 20 мг/сутки как через 3 месяца, так и через год. Так, во II группе к 3 месяцам лечения отмечалось значимое снижение уровней ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, Апо-В, ТГ, ИА, Апо-В/Апо-А1, повышение концентраций ХС-ЛПВП, Апо-А1 по сравнению с 12-ми сутками ИМ (р 0,05). Причем, данные показатели достигли значений контрольной группы. При приеме аторвастатина в дозе 20 мг через 3 месяца отмечалось значимое уменьшение лишь содержания ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, Апо-В, ИА, Апо-В/Апо-А1 (р 0,05), а также незначимое увеличение уровней ХС-ЛПВП и Апо-А1 (р 0,05) по сравнению с 12-ми сутками ИМ. Спустя 3 месяца и 1 год от начала развития ИМ в I группе только значения ОХС, ХС-ЛПНП, Апо-В, Апо-А1 стали сопоставимы с рассматриваемыми параметрами липидного спектра контрольной группы (р 0,05).
После года терапии аторвастатином в дозе 40 мг/сутки целевых значений уровня ОХС 4,5 ммоль/л достигли 37 (94,9%) пациентов, а уровня ХС-ЛПНП 2,5 ммоль/л – 33 (84,6%). На фоне терапии в дозе 20 мг/сутки уровня ОХС 4,5 ммоль/л достигли 25 (64,1%) больных (р=0,001), а уровня ХС-ЛПНП 2,5 ммоль/л – 21 (53,8%) человек (р=0,006).
Согласно полученным данным, в госпитальном периоде ИМ из всех параметров липидного спектра наиболее выражено и значимо снизился уровень СЖК: на фоне терапии аторвастатином в дозе 40 мг – на 53,4% (р 0,00001), а в дозе 20 мг – на 36,1% (р=0,00003). Данный эффект можно объяснить блокадой аторвастатином экспрессии белков ChREBP, ответственных за синтез СЖК из углеводов, локализованных в ядре клеток с вовлечением протеинкиназы А [72]. В динамике через 3 месяца и 1 год от начала развития ИМ отмечалось дальнейшее снижение уровня СЖК, более выраженное на фоне приема аторвастатина в дозе 40 мг/сутки, чем при лечении в дозе 20 мг/сутки (р 0,05). Однако показатели в обеих группах были более высокими, чем у здоровых добровольцев (р 0,05). Данный факт можно объяснить наличием ИР у больных ИМ, маркером которой являются СЖК [132, 158].
Результаты настоящего исследования свидетельствовали, что уровень СЖК на 12-е сутки ИМ может считаться прогностическим маркером развития СД через год после ИМ. Так, в группе пациентов с верифицированным СД содержание СЖК в сыворотке крови на 12-е сутки ИМ было повышено до 0,92 (0,85;1,01) ммоль/л. Более того, через год концентрация СЖК значимо не изменилась и составила 0,72 (0,61;0,83) ммоль/л (р=0,11).
К 12-м суткам ИМ выявлено более выраженное и значимое снижение уровней инсулина, С-пептида и индекса HOMA-IR во II группе. А в I группе отмечалось лишь значимое снижение индекса HOMA-IR. В обеих группах к 12-м суткам ИМ наблюдалось в равной степени значимое снижение концентрации глюкозы в сыворотке крови. Все рассматриваемые маркеры ИР уже к 12-м суткам значимо не отличались от контрольных. Тем не менее, в 1-й группе индекс HOMA-IR был повышен в 1-е сутки ИМ у 25 (64,1%), а на 12-е сутки – у 23 (59,0%) больных, во 2-й группе, соответственно, у 24 (61,5%) и 21 (54,0%) пациента (р 0,05).
Динамика показателей на фоне дальнейшего приема аторвастатина была разнонаправленной в обеих группах. Так, через 3 месяца от начала развития ИМ у пациентов, принимавших аторвастатин в дозе 20 мг/сутки, произошло значимое снижение уровней инсулина, С-пептида и индекса HOMA-IR в сравнении с 12-ми сутками ИМ (р 0,05). В группе пациентов, получавших терапию статинами в дозе 40 мг/сутки, содержание данных показателей незначимо увеличилось (р 0,05). Уровни гликемии статистически значимо не изменились в обеих группах (р 0,05). Содержание HbA1c значимо увеличилось во II группе (р=0,001).
