Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 17
1.1. Различия в проявлениях основных факторов риска ишемической болезни сердца у мужчин и женщин 23
1.2. Тендерные особенности патогенеза ишемической болезни сердца
1.3. Тендерные особенности эпидемиологии и клинических проявлений ишемической болезни сердца
1.4. Особенности лечения острого инфаркта миокарда у женщин 45
1.5. Современные аспекты оценки прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в зависимости от пола
ГЛАВА 2. Материал и методы клинического исследования
2.1. Общая клиническая характеристика больных 54
2.2. Методы обследования пациентов 69
2.2.1. Общеклинические и инструментальные методы исследования
2.2.2. Лабораторные методы исследования 73
84
2.3. Статистическая обработка материала 82
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение 84
3.1. Сравнительная характеристика факторов риска ишемической болезни сердца у женщин и мужчин с инфарктом миокарда
3.2. Сравнительная характеристика клинических аспектов течения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у женщин и мужчин 90
3.3. Тендерные особенности применения реперфузионной терапии у больных инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST 108
3.4. Тендерные особенности поражения коронарного русла с объективизацией по шкале SYNTAX
3.5. Частота выявления и выраженность мультифокального атеросклероза у женщин и мужчин с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST 122
3.6. Анализ связи между факторами, характеризующими тяжесть клинического течения инфаркта миокарда и выраженностью атеросклеротического поражения магистральных некоронарных артерий у женщин и мужчин
3.7. Влияние субклинического воспаления на формирование прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST с позиции тендерных различий 137
3.7.1. Тендерные различия в концентрации С - реактивного протеина у пациентов с инфарктом миокарда
3.7.2. Тендерные различия в концентрации интерлейкинов у пациентов с инфарктом миокарда
153
3.7.3. Тендерные различия в концентрации неоптерина у пациентов с инфарктом миокарда 160
3.7.4. Тендерные различия в дисфункции эндотелия у пациентов с инфарктом миокарда 171
3.7.5. Тендерные различия в концентрации мозгового натрийуретического пептида у пациентов с инфарктом миокарда 177
3.7.6. Тендерные различия в концентрации лиганда CD40 у пациентов с инфарктом миокарда 183
3.8. Изучение значимости тендерных различий для оценки прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST
Заключение 201
Выводы 218
Практические рекомендации 221
Список использованной литературы
- Тендерные особенности патогенеза ишемической болезни сердца
- Общеклинические и инструментальные методы исследования
- Сравнительная характеристика клинических аспектов течения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у женщин и мужчин
- Тендерные различия в концентрации С - реактивного протеина у пациентов с инфарктом миокарда
Введение к работе
Актуальность исследования. История изучения атеросклероза и его клинических проявлений основана на исследованиях преимущественно мужского контингента больных. Традиционно считалось, что женщины в значительно меньшей степени подвержены коронарному атеросклерозу, чем мужчины [Куимов А. Д., 2006]. По мнению ряда авторов, этот факт объясняется эстрогенным фоном женщин. Кроме того, неспецифичная симптоматика ишемической болезни сердца (ИБС) приводит к трудностям в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний у женщин [Глезер М.Г., 2011; Dey S., 2009].
Доказанные в настоящее время способы реперфузии миокарда при развитии инфаркта миокарда (ИМ), в частности, чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) со стентированием, по мнению многих авторов [Kozieradzka A., 2008; Sjauw K., 2010] реже используются у женщин, чем у мужчин. Однако до сих пор отсутствуют убедительные данные о причинах такой «дискриминации». Так, при развитии острого коронарного синдрома (ОКС) женщинам реже, чем мужчинам, проводится тромболитическая терапия, коронарография (КАГ), аорто-коронарное шунтирование (АКШ), редко выполняются интервенционные методы лечения [Champney K. P., 2009; Sjauw K., 2010]. В настоящее время, в период активного внедрения методов интервенционной кардиологии в лечение пациентов с ОКС остается открытым вопрос о сравнительной эффективности используемого подхода у женщин и мужчин как в ближайший, так и в отдаленный периоды наблюдения [Вельков В. В., 2007]. Имеющиеся в настоящее время исследования, касающиеся проблемы рестенозов коронарных артерий (КА), тромбозов стентов и других закономерных осложнений обсуждаются для общей популяции пациентов, и лишь единичные исследования рассматривают данную проблему с позиции гендерных различий [Alberts M. J., 2009].
В литературе активно обсуждается проблема асептического воспаления как одного из факторов риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, особенно у пациентов с ОКС [Рагино Ю. И., 2009; McCullough P., 2010; Ridker P., 2010; Руда М.Я., 2010]. Остается нерешенным вопрос о важности этого фактора у женщин. Вместе с тем известно, что процессы воспаления у женщин выражены в значительно большей степени, чем у мужчин [Аронов Д. М., 2009; Манак Н. А., 2010].
Роль мультифокального атеросклероза (МФА) в прогнозе больных ИМ активно обсуждается. По данным ряда исследований, у пациентов с МФА чаще встречаются инсульты, тяжёлое поражение коронарного русла, постинфарктный кардиосклероз, застойная хроническая сердечная недостаточности (СН), сахарный диабет (СД), дисфункция почек, дефицит массы тела [Ray K., 2007; Preis S. R., 2009]. Выявление МФА не только предопределяет наличие у больных множества факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений, но и является независимым предвестником развития острых атеротромботических событий [Bold A., 2005; Spencer F. A., 2007]. Однако до сих пор отсутствуют убедительные данные о частоте выявления, клинической и прогностической значимости МФА у пациентов с ОКС с позиции гендерных различий, не определены наиболее важные стороны патогенеза неблагоприятных исходов у женщин и мужчин.
Таким образом, можно сделать вывод о том, что на сегодняшний день отсутствует рациональная схема прогнозирования и алгоритма ведения пациентов с ОКС с позиций гендерных различий.
Цель исследования: определить основные факторы, влияющие на течение госпитального и отдаленного периодов инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у мужчин и женщин.
Задачи исследования
1. Оценить различия проявлений основных факторов сердечнососудистого риска у мужчин и женщин с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST различных возрастных групп.
-
Оценить гендерные различия в основных характеристиках инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и особенности ведения догоспитального и госпитального периодов лечения заболевания у мужчин и женщин.
-
Оценить частоту выполнения коронароангиографии, особенностей поражения коронарного русла по шкале Syntax и применения реперфузионной терапии у женщин и мужчин с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
-
Проанализировать гендерные различия в частоте выявления мультифокальных форм атеросклероза у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
-
Изучить значимость гендерных различий для оценки прогноза у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
-
Определить различия показателей воспалительной реакции и дисфункции эндотелия у мужчин и женщин с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
-
Оценить роль сахарного диабета в формировании воспалительной реакции и дисфункции эндотелия у мужчин и женщин с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
-
Изучить гендерные различия во взаимосвязи прогноза постинфарктного периода и особенностей воспалительной реакции и функции эндотелия.
Научная новизна
Впервые доказано, что специфичными для женщин, независимо от возраста, являются такие факторы риска, как ожирение и СД, а для мужчин - курение. Только для молодых женщин характерно более частое выявление артериальной гипертензии (АГ). Впервые показано, что для женщин характерно более тяжелое течение ИМ в виде проявлений острой СН, а увеличение возраста влечет за собой увеличение тяжести ИМ в большей степени у женщин, чем у мужчин. Однако тяжесть как самого ИМ, так и постинфарктного периода не определяется различиями в проведении реперфузионной терапии - ее частоте использования и временных интервалах. Доказано, что принадлежность пациента к женскому полу является независимым фактором, ассоциированным с неблагоприятным прогнозом течения постинфарктного годового периода.
Впервые показаны гендерные различия в воспалительной реакции и дисфункции эндотелия, формирующихся в подостром периоде ИМ. Увеличение возраста пациентов как для мужчин, так и для женщин ассоциируется с повышением активности воспалительной реакции и дисфункции эндотелия. Выявлены специфичные для пола маркеры воспаления, ассоциированные с увеличением возраста. Так, для пожилых женщин по сравнению с молодыми пациентками характерны более высокие показатели неоптерина, N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT- proBNP), интерлейкина-6 (ИЛ-6), ИЛ-12 и снижение ИЛ-10 - основного противовоспалительного ИЛ, в то время как для мужчин - повышение только неоптерина и NT-proBNP. Кроме того, увеличение возраста только у женщин ассоциировано со снижением продукции мощного вазодилататора - оксида азота (NO). Впервые доказано, что активность важного маркера прогрессирования атеросклероза - ИЛ-12 наиболее высока у женщин, что объясняет худший прогноз женщин с наличием пограничных гемодинамически не значимых некоронарных стенозов, по сравнению с мужчинами с такой же степенью поражения некоронарных артерий.
Доказано, что наличие СД как у мужчин, так и у женщин ассоциировано с более высокой активностью воспалительного ответа, по сравнению с пациентами без СД. Выявленная особенность воспалительной реакции у женщин и мужчин позволяет считать, что СД нивелирует гендерные различия в провоспалительном статусе пациентов с ОКС.
Установлено, что факт наличия СД и возраст 65 лет и старше являются мощными факторами прогрессирования дисфункции эндотелия. Доказано, что формирование дисфункции эндотелия у женщин осуществляется в большей степени за счет вазодилататорного дефицита, в частности, снижения концентрации NO, а у мужчин - через повышение вазоконстрикторных влияний (повышение содержания эндотелина).
Впервые произведена оценка тяжести коронарного атеросклероза по шкале Syntax с позиции гендерных различий, что продемонстрировало одинаковую тяжесть поражения коронарного русла у женщин и у мужчин. У пациентов с ИМ продемонстрированы высокая частота и гендерные особенности МФА.
Практическая значимость
Для женщин с ИМ по сравнению с мужчинами во все возрастные периоды характерна большая выраженность сердечно-сосудистых факторов риска, что должно быть основой для проведения половоспецифичной первичной и вторичной профилактики. Доказано, что основные диагностические критерии ИМ одинаково проявляются как у мужчин, так и у женщин, однако существуют гендерные различия в тяжести клинических проявлений заболевания. Так, у мужчин и женщин увеличение возраста ассоциируется с более тяжелым течением ИМ, однако для женщин характерен больший возрастной прирост тяжести проявлений ИМ в отношении острой и хронической СН. Течение инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) у женщин в возрасте 65 лет и старше по сравнению с мужчинами того же возраста характеризуется более частыми (в 1,4 раза) проявлениями II класса острой СН по Killip, в то время как у мужчин чаще регистрируется I класс по Killip. Женщины в возрасте 65 лет и старше характеризуются в 1,5 раза большей частотой выявления почечной дисфункции по сравнению с мужчинами того же возраста.
До сих пор существуют «гендерные подходы» к выбору оптимальной медикаментозной терапии в госпитальном периоде лечения ИМ: женщинам в 1,5 раза реже назначают статины по сравнению с мужчинами. Однако у мужчин и женщин нет различий в основных подходах к реперфузионной терапии, не выявлено различий и по степени поражения коронарного русла. Вместе с тем, степень поражения КА, оцененная по шкале Syntax, у мужчин с увеличением возраста растет на 20,2%, в то время как у женщин - всего на 4,1%.
Установлено, что как для мужчин, так и для женщин с ИМ характерно мультифокальное поражение с вовлечением в атеросклеротический процесс некоронарных сосудистых бассейнов. Однако среди пациентов с гемодинамически не значимыми стенозами некоронарных сосудистых бассейнов до 50% частота развития комбинированной конечной точки (ККТ) в течение года после ИМ у женщин в два раза выше по сравнению с мужчинами.
Доказано, что «женский пол» является независимым предиктором развития неблагоприятных исходов в течение года у пациентов с ИМпST: частота развития ККТ, а также госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии (НС) достоверно выше у женщин. Создана балльная шкала для прогнозирования неблагоприятных исходов ИМ в течение одного года наблюдения с включением фактора «женский пол».
Проведенный анализ различий в воспалительной реакции у мужчин и женщин позволяет утверждать, что особенности формирования прогноза после перенесенного ИМ ассоциированы со специфичными для пола проявлениями воспалительного ответа.
Положения, выносимые на защиту
-
У пациентов с ИБС, независимо от возраста, существуют гендерные различия в частоте выявления факторов сердечно-сосудистого риска: специфичными для женщин являются ожирение и сахарный диабет, для мужчин - курение. Только у женщин в возрасте до 65 лет по сравнению с мужчинами чаще выявляются АГ и предшествующая стенокардия.
-
Существуют гендерные различия в тяжести течения ИМ. Пожилые женщины по сравнению с мужчинами имеют большую частоту проявлений высоких классов острой сердечной недостаточности. Кроме того, «женский пол» является независимым предиктором развития неблагоприятных исходов в течение года у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
-
У больных с ИМ выявление мультифокального атеросклероза на основании гендерных различий позволяет повысить эффективность прогнозирования. Выявление в остром периоде ИМ у женщин стенозов некоронарных сосудистых бассейнов менее 50%, а у мужчин - более 50% позволяет эффективно выделять группы пациентов с повышенным риском развития неблагоприятных исходов в течение одного года наблюдения.
-
Сохраняющаяся после острого периода ИМ активность воспалительной реакции ответственна за развитие последующих сердечнососудистых событий. Существуют гендерные различия в проявления воспалительной реакции и гуморальных коррелятах дисфункции эндотелия.
Внедрение результатов исследования в практику
Методы комплексной оценки сердечно-сосудистых факторов риска, риска развития неблагоприятных исходов у пациентов в течение года после перенесенного ИМпST с позиции возраста и пола внедрены в работу инфарктного отделения, отделения неотложной кардиологии МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер», отделение анестезиологии и реанимации НИИ КПСС3 СО РАМН, отделение неотложной кардиологии МЛПУ «Городская клиническая больница №1» г. Новокузнецка, в учебно- методический процесс кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГБОУ ВПО КемГМА Минздравсоцразвития России, в научную деятельность НИИ КПСС3 СО РАМН.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на II, III, IV и V Всероссийских конференциях «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (Москва, 2008-2011), XV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2009), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 20-летию Кузбасского кардиологического центра (Кемерово, 2010), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), XVII научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2010), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (Санкт-Петербург, 2010), «Acute Cardiac Care» Copenhagen, 2010), «Heart failure» (Berlin, 2010), XVIII научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2011), XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011), «EuroPrevent» (Geneva, 2011).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 273 страницах машинописного текста, состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 434 источника, из них 347 иностранных. Работа иллюстрирована 48 таблицами и 21 рисунком.
Публикации
Тендерные особенности патогенеза ишемической болезни сердца
ФР - особенности организма, внешние воздействия и/или их взаимодействия, приводящие к увеличению возможности возникновения заболевания, его прогрессирования и неблагоприятного исхода [7]. В настоящее время известны сотни факторов, в той или иной степени определяющих уровень здоровья человека.
Все ФР делятся на модифицируемые и фиксированные. К первой группе ФР относят гиперхолестеринемию (дислипопротеинемию), повышенное артериальное давление (АД), курение и другие. Ко второй группе относят возраст, пол и семейный анамнез [194]. Многие ФР едины для мужчин и женщин, за исключением половых гормонов.
Известно, что главенствующими ФР развития и прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов являются гиперхолестеринемия и дислипидемия [402]. До сих пор дискутируется вопрос о влиянии высокого уровня ХС на общую смертность мужчин и женщин [2, 227]. Так М. Н. Criqui [287] установил, что уровень триглицеридов (ТГ) у женщин в меньшей степени связан с сердечно-сосудистой смертностью, чем уровни липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и ЛПВП. В другом исследовании авторы сделали вывод, что уровень ТГ в большей степени, чем уровень ЛПНП, является независимым предиктором сердечно-сосудистой смертности у женщин [335]. Вместе с тем доказано, что высокий уровень ТГ и ЛПНП являются независимыми предикторами кардиальной смерти как у мужчин, так и у женщин [292]. I. Кагр с соавторами [255] выявили различное влияние статинов на сердечно-сосудистую смертность у мужчин и женщин.
Авторы считают, что цитохром Р450 обусловливает разный клиренс статинов у мужчин и женщин, который приводит к большему снижению сердечно-сосудистой смертности у мужчин с ИБС.
Другим не менее важным фактором риска ИБС является AT. P. Hoogen с соавторами [125] доказали, что снижение систолического АД (САД) на 10 мм. рт. ст. приводит к снижению риска смерти от ИБС на 17%, а снижение диастолического АД (ДАД) - на 13%. М. P. Weijenberg [422] установил, что среднее снижение АД в популяции на 5-6 мм. рт. ст. уменьшает заболеваемость ИБС на 35-40%. До 55-летнего возраста АГ больше распространена у мужчин [302], количество женщин старше 55 лет с этим заболеванием стремительно увеличивается [313]. Среди женщин, принимающих оральные контрацептивы, частота развития АГ возрастает в 2-3 раза по сравнению с их ровесницами, не использующими такие средства [362, 429]. При анализе зависимости смертности при ИБС от уровня АД у мужчин и женщин выяснилось, что если у мужчин связь уровня АД со смертностью не является статистически достоверной, то у женщин АГ является независимым ФР смертельного исхода ИБС, особо значимым в пожилом возрасте. Вместе с тем имеются данные и о том, что снижение САД у мужчин и женщин, страдающих ИБС, дает одинаковый положительный эффект в отношении смертности от ИБС [161].
Одним из наиболее сильных предикторов сердечно-сосудистой смертности у женщин как в пременопаузальном, так и в постменопаузальном периодах является СД [81]. Доказано, что инсулинорезистентность вызывает усиление неблагоприятного действия таких ФР, как повышенное АД, повышение уровня ТГ, снижение ЛПВП и абдоминальное ожирение. Кроме того, при наличии трех и более ФР такого рода можно говорить о метаболическом синдроме, а некоторые его критерии связаны с полом [22]. По данным Фрамингемского исследования [194], наличие СД увеличивало риск сердечно-сосудистых событий у женщин в три раза, а мужчин - в два раза; а повышение уровня тощакового сахара приводило к увеличению риска ИБС только у женщин. Имеются данные о том, что у женщин с СД риск развития ИБС возрастает в четыре раза, тогда как у мужчин - лишь в два раза [54]. При этом протективное для сердечно-сосудистой системы действие женских половых гормонов оказывается негативным по отношению к течению СД у женщин в пременопаузе [108]. Таким образом, наличие СД нивелирует преимущества, которым обладают женщины до менопаузы в сравнении с мужчинами с точки зрения развития ИБС, и практически выравнивает риск [434]. В связи с этим необходимость адекватной коррекции углеводных нарушений у женщин не вызывает сомнений.
Следующим важным ФР развития и прогрессирования ИБС является избыточная масса тела [430], способствующая сокращению жизни [92]. Повышенной считается масса тела, если ее индекс находится в пределах от 25,0 до 29,9 кг/м , ожирение диагностируется при индексе массы тела (ИМТ) более 30 кг/м . Об абдоминальном ожирении принято говорить, если объем талии у женщин составляет более 88 см, а у мужчин - более 102 см. Отношение окружности талии к окружности бедер у мужчин - 1,0 и у женщин - 0,85 является более точным показателем центрального (абдоминального) типа ожирения.
По данным Фрамингемского исследования [417] наличие ожирения повышает риск возникновения АГ, СД, ассоциируется со снижением уровня ЛПВП, повышением - ТГ и маркеров воспаления. Доказано, что риск ИБС у женщин с ИМТ более 29 кг/м в 3-4 раза выше, чем у женщин с идеальной массой тела [3].
В исследовании CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adult Study) [89] на 1358 мужчинах и 1321 женщине было показано, что стабильный показатель ИМТ снижает частоту развития случаев метаболического синдрома. Однако только 16,3% пациентам удалось сохранить ИМТ на прежнем уровне за период наблюдения. За 40 лет (к 2000 году) в США число людей с ожирением увеличилось с 10% - у мужчин и 16% - у женщин соответственно до 27% и 34%.
Общеклинические и инструментальные методы исследования
По данным многочисленных исследований женщины и мужчины имеют различия в анатомии КА [179, 343, 213]. R. N. MacAlpin с соавторами [230] установили, что у женщин значительно меньше внутренний диаметр ствола левой коронарной артерии (ЛКА) (2,6 мм) и передней нисходящей артерии (2,6 мм) по сравнению с мужчинами (5,5 и 2,9 мм соответственно). Данные результаты были подтверждены другими авторами [260, 373]. S. Johansson и соавторы [370] установили, что у женщин по сравнению с мужчинами недостаточно развита сеть коллатерального кровообращения, особенно у молодых пациенток.
У женщин меньше, чем у мужчин, размеры сердца: левый желудочек (ЛЖ) меньше в среднем на 20% [377]. Частота сокращений сердца (ЧСС) у женщин больше параметров мужчин и в покое, и при физической нагрузке [58]. Это, очевидно, обусловлено особенностями физической активности и обмена веществ, а также большей сложностью работы водителя ритма сердца женщин и более обширной ее нервной модуляцией [426].
Таким образом, даже в условиях здорового организма у женщин и мужчин есть предпосылки к различиям реакций системы кровообращения на патологический процесс.
Хорошо изучены традиционные ФР неблагоприятного течения острой коронарной катастрофы. Однако патогенез атеросклероза по-прежнему до конца не ясен. Существует множество альтернативных теорий, раскрывающих механизмы атерогенеза [2]. В последнее время широко обсуждаются воспалительная теория атеросклероза, выдвинутая еще в XIX веке, и роль воспаления в развитии ОКС [10]. Данные многочисленных исследований свидетельствуют в пользу непосредственного участия локального и системного воспаления в инициации и прогрессировании атеросклероза и его осложнений [12, 14, 17, 238]. Установлено, что это заболевание, как правило, сопровождается признаками хронической воспалительной реакции: повышением в сыворотке крови больных уровня С-реактивного белка (СРБ) и провоспалительных цитокинов, которые усиливают экспрессию адгезивных молекул, стимулируют прокоагулянтную активность эндотелия, нарушают метаболизм липидов, вызывая увеличение содержания окисленных ЛПНП [13].
Результаты современных популяционных исследований демонстрируют, что течение ИБС у мужчин и женщин различается, при этом смертность от сердечно-сосудистых причин у женщин в течение последних лет не снижается, а возрастает [75]. Предполагается, что течение атеросклеротического процесса у женщин несколько иное, чем у мужчин. В пользу такого предположения свидетельствуют результаты эпидемиологических данных о более высоком содержании СРБ в случае развития ИБС у женщин, чем у мужчин [242]. Вместе с тем, если для мужчин высокий уровень СРБ может выступать в качестве критерия высокого риска развития сердечно-сосудистых событий, то для женщин этот факт оспаривается [289, 349]. В литературе практически отсутствуют данные о связи других факторов воспаления и ИБС с тендерными особенностями пациента.
Атеросклероз, рассматриваемый с позиции хронической болезни артериальной стенки, предполагает вовлечение в патологический процесс как врожденных, так и адаптивных иммуновоспалительных механизмов, главную роль в которых играют медиаторы межклеточного взаимодействия цитокины [136, 270]. Цитокины - это группа водорастворимых полипептидных медиаторов, осуществляющих межклеточные взаимодействия и принимающих участие в иммунных и воспалительных процессах [341]. Эффекты цитокинов могут быть разнообразными (иногда противоположными) и нередко опосредуются влиянием других цитокинов и биологически активных веществ [270].
Все цитокины подразделяют на 3 группы: провоспалительные [ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12, фактор некроза опухоли - а (ФНО-а)], противовоспалительные (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13) и кардиопротективные (трансформирующий фактор роста). Провоспалительные цитокины продуцируются нейтрофилами, активированными лимфоцитами, эндотелиальными и гладкомышечными клетками [48]. Кроме того, условно ИЛ подразделяют на про- и антиатерогенные, обладающие атерогенной и антиатерогенной активностью и такие, роль которых в процессе атерогенеза в настоящее время не определена [269].
Раньше считали, что цитокины представляют собой сигнальные полипептидные молекулы иммунной системы, которые синтезируются клетками только при наличии чужеродного агента в организме, что способствует развитию иммунной реакции, охраняющей постоянство внутренней среды организма от всего генетически чужеродного [21].
Кроме того, цитокины являются маркерами тканевого повреждения и одновременно вовлекают в процесс воспаления и регенерации различные типы иммунокомпетентных и неиммунных клеток. Цитокины могут инициировать развитие фиброза или тканевой регенерации, что имеет большое значение в отношении отдаленных последствий воспалительного процесса [82].
В настоящее время известно, что иммунная система организма активируется не только при инфекционных агрессиях, но реагирует также на любое стрессовое воздействие, в том числе на ишемию, гемодинамическую перегрузку, гипергликемию [26, 272]. D. L. Mann с соавторами [279] показали, что ФНО-а и ИЛ-6 играют важную роль в реализации процессов гиперкоагуляции крови, развитии гиперлипидемии, нарушении регулирования сосудистого тонуса, развитии ОКС, а также в формировании эндотелиальной дисфункции.
Сравнительная характеристика клинических аспектов течения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у женщин и мужчин
Количественное определение проводили путем сравнения ферментативной активности в исследуемом образце с кривой, полученной при анализе с известными концентрациями. Нормальными значениями неоптерина в сыворотке крови здорового человека считали 10 нмоль/л [19].
Определение NT-proBNP в плазме. Утром, натощак, на 10-14 - е дни от момента развития ИМ производили забор крови у обследуемых. После центрифугирования сыворотку замораживали при г=-74 С. Концентрацию NT-proBNP определяли в образцах человеческой сыворотки объемом 50 мкл. с помощью ИФА с использованием специализированной тест- системы фирмы BIOMEDICA GRUPPE.
Данный тест основан на «сендвич» - методе ИФА. На первом этапе образец и коньюгат (овечьи антитела к человеческому NT-proBNP- HRPO) вносили в лунки микропланшета, покрытые поликлональными овечьими анти-NT-proBNP антителами. NT-proBNP, присутствующий в образцах, связывался с антителами, сорбированными в лунках, и формировался «сэндвич» - комплекс с выявляющими антителами (коньюгатом). При последующей_промывкеиз лунок удалялись всене-связавшиеся компоненты.- На втором этапе в ячейки вносили субстрат ТМБ. Интенсивность развившейся окраски пропорциональна количеству NT-proBNP в стандарте или образце; ее измеряли с помощью стандартного ИФА-ридера. Референтные значения (норма)- 4.8 фмоль/ мл [73].
Определение ЭТ-1 в сыворотке крови производили иммуноферментным методом с использованием диагностического набора «Biomedica ENDOTELIN» (1 - 21) на 10-14-е дни от момента развития ИМ. Поликлональные антитела к ЭТ были иммобилизованы в лунках микропланшета. Исследуемая сыворотка вносилась в соответствующие ячейки в дублях, после этого добавлялись детектирующие (моноклональные мышиные) антитела в каждую ячейку. Проводилась инкубация в течение 16-24 часов при температуре 18-26С. Затем проводилась промывка разведенным буферным раствором и добавлялся ферментный конъюгат, содержащий антимышиные иммуноглобулины G (Ig), конъюгированные с HRP. Проводилась вторая инкубация в течение одного часа при температуре 18-26С. В течение третьей инкубации (30 минут) с субстратом ТМБ образовывался окрашенный раствор. Развитие окраски останавливалось добавлением стоп-раствора (IN соляной кислоты) и вычислялась оптическая плотность. С помощью калибровочной кривой рассчитывалась концентрация ЭТ-1. Чувствительность метода составляет 0,02 фмоль/л [197].
Определение концентрации метаболитов NO. Данный маркер является газообразным свободным радикалом с коротким временем (около нескольких секунд) полужизни in vivo. В крови определяли уровень более стабильных NO-метаболитов - нитритов (N02-) и нитратов (N03-) для непрямого определения уровня NO. Концентрация метаболитов N0 оценивали на 10-14-е дни от момента развития ИМ количественным методом твердофазного ИФА, набором «Total NO/Nitrite/Nitrate Assay, ELISA» США. Измерение проводили на иммуноферментном планшетном ридере «Униплан» производства фирмы «ПИКОН» (Москва). Определяли—количество метаболитов—NO—на—основе- ферментного превращения нитрата в нитрит с участием фермента нитрат-редуктазы. Реакция регистрирует колориметрически концентрацию нитрита по азо-красителю, образующемуся в реакции Грисса. Реакция основана на двух-стадийном диазотировании, в котором кислый N02-npoH3BOflHT нитрозатирующий агент, реагирующий с сульфаниловой кислотой с образованием иона диазония. Этот ион присоединяется к №(1-нафтил) этилендиамину с формированием цветного азопроизводного, которое поглощает свет при длине волны 540-570 нм. При заборе крови использовали пробирки для получения сыворотки с фильтром (SST). Центрифугировали образцы 15 минут при 1000 g. Готовили аликвоты и хранили при -20С. Все образцы разбавляли и профильтровывали фильтром 0,2 мкм до анализа. Образцы сыворотки требовали разбавления по крайней мере в 5 раз.
Для определения концентрации нитратов в образце: измеряли концентрацию эндогенного нитрита (X мкмоль/л); измеряли концентрацию общего нитрита (Y мкмоль/л), полученную в анализе после конверсии нитрата в нитрит; определяли концентрацию нитрата в образце вычитанием из концентрации общего нитрита концентрации эндогенного нитрита: Концентрация нитрата = (Y - X) мкмоль/л. При разбавлении образцов значение найденной концентрации умножали на фактор разбавления.
Статистическая обработка материала
Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью программы STATISTICA версии 8.0.360.0 компании StatSoft, Inc (США, серийный номер STA862D175437Q). При создании первичной базы данных использовался редактор электронных таблиц Microsoft Office ExceT 2003__вер_сии 11.6355.6360 корпорации Майкрософт (Номер продукта 73931-640-0000106-57382).
Для оценки и анализа полученных данных применялись стандартные параметры описательной статистики при распределении, отличном от нормального. Проверка статистической гипотезы о нормальности распределения осуществлялась с использованием критерия Шапиро-Уилка. Использованы следующие методы статистического анализа: 1) U-критерий Манна-Уитни или метод Колмогорова-Смирнова с целью сравнения двух независимых групп по количественному признаку; 2) критерий Фишера с двусторонней доверительной вероятностью и критерий Пирсона %2 с поправкой Йетса - для анализа различия частот в двух независимых группах;
Тендерные различия в концентрации С - реактивного протеина у пациентов с инфарктом миокарда
В последующем проанализированы группы в зависимости от количества пораженных бассейнов со стенозами более 50% . Бифокальное поражение артериального бассейна (КА + экстракраниальные артерии или АНК) встречались чаще как у женщин, так и у мужчин (30,31%) у женщин, 22,56% - у мужчин, р=0,0844) по сравнению с трехсосудистым (3,70% у женщин, 4,82% у мужчин, р=0,0945). Тендерных различий также выявлено не было.
Таким образом, частота выявления мультифокального поражения у пациентов с HMnST в настоящем исследовании крайне высока и не зависит от пола.
В настоящее время нет единого представления о частоте выявления многососудистых форм атеросклероза, что связано как с различными подходами к его диагностике, так и с выбором для скрининга различных по нозологии, демографическим и другим факторам риска популяций.
По данным различных авторов, частота выявления мультифокального атеросклероза находится в пределах от 13,5 % [415] до 94 % [110], что можно объяснить тем, что, во-первых, исследования по оценке частоты выявления МФА базировались на использовании различных критериев поражений артериальных бассейнов: одни учитывали клинические проявления ишемии различных сосудистых бассейнов [1, 37, 90, 407], другие - данные тотальной ангиографии [332, 415], третьи - лодыжечно-плечевой индекс [321] или ультразвуковые исследования сосудов [69, 331], во-вторых, пациенты имели различный сердечно-сосудистый риск (в том числе неодинаковые средний возраст, половой состав и различные формы ИБС (от стабильной стенокардии до острого ИМ).
По результатам ранее проведенных немногочисленных исследований известно, что пациенты с крупноочаговым ИМ и атеросклеротическим поражением некоронарных артериальных бассейнов (экстракраниального, нижних конечностей) характеризуются высоким риском развития острых сосудистых катастроф некоронарных артериальных бассейнов даже при наличии «незначимых» стенозов, что обусловливало неблагоприятные исходы основного заболевания [43, 59, 76, 228].
Больные с сочетанными поражениями нескольких артериальных бассейнов, т.е. с наличием МФА, являются наиболее сложной категорией пациентов как по выбору адекватного хирургического и консервативного лечения, так и в отношении их результатов [1, 11, 344, 346].
Частота выявления МФА в настоящем исследовании согласуется с рядом других исследований, однако никто из авторов ранее не ставил перед собой такую задачу, как анализ МФА с позиции различий по полу. Так, в исследовании R. A. Aqel с соавторами [332], в основе которого лежало проведение тотальной ангиографии у больных ИБС, была показана высокая частота атеросклеротического поражения других сосудистых бассейнов. Поражение аорто-подвздошной зоны по данным этого исследования было выявлено у 56% больных, БЦА - у 16%.
В работе D. Calvet с соавторами [331] проанализировано 274 пациента без клинических проявлений ИБС, поступивших на лечение по поводу ОНМК или транзиторной ишемической атаки. Частота встречаемости бессимптомного коронарного атеросклероза по данным компьютерной томографии составила 18%, а наличие хотя бы одного стеноза БЦА - более 50%, что тесно коррелировало с выявлением гемодинамически значимых стенозов КА. По данным этого же исследования у пациентов со стенозами КА 50% отношение рисков выявления 50% стеноза БЦА составило 4,0 (1,4; 11,2), лодыжечно-плечевого индекса 0,9 - 2,2 (0,9; 5,2).
По данным D. Н. O Leary с соавторами [140], частота встречаемости ИБС и цереброваскулярных заболеваний возрастает с увеличением возраста. В исследовании F. A. Spencer с соавторами [415] установлено, что с увеличением возраста растет частота выявления мультифокального атеросклеротического поражения магистральных артерий. Анализ генденых различий также не проводился.
Вместе с тем, данные настоящего исследования согласуются далеко не со всеми результатами исследований, посвященных этой проблеме. Так, Р. Р. Коморовским [38] были получены несколько другие результаты. Среди 337 пациентов с ОКС (33% - с подъёмом сегмента ST и 67% - без подъёма сегмента ST), только у 144 (43%) выявлено атеросклеротическое поражение сонных артерий. Стенозами более 50% характеризовались 19 (5,6%) пациентов. Различия данных настоящего исследования и исследования Р. Р. Коморовского можно объяснить тем фактом, что большинство больных ОКС в работе Р. Р. Комаровского госпитализировались с диагнозом НС и поэтому имели более благоприятный клинический статус. В то же время A. Kablak-Ziembicka с соавторами отметили [ПО], что в ряде наиболее крупных исследований, проведённых в период с 2001 по 2004 годы, у больных ИБС гемодинамически значимое (стенозы более 50%) атеросклеротическое поражение сонных артерий выявляется в 10-20% случаев, тогда как поражение АНК - в 30-40%.
Представляют интерес результаты исследования CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) [90], проводившегося в США, Канаде и Западной Европе. Так, из включенных 19185 больных с высоким риском атеротромботических осложнений (атеросклеротического поражения АНК или недавно перенесенных ИМ либо инсульта) 26,3% имели проявления атеротромбоза более, чем в одном сосудистом бассейне, у 3,3% было одновременное поражение коронарных, церебральных и периферических артерий. Анализ тендерных различий не проводился.
