Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 12
1.1 Инфаркт миокарда – эпидемиология и стратификация риска 12
1.2 Роль биологических маркеров в прогнозировании неблагоприятных исходов у больных инфарктом миокарда
1.2.1 Тропонины 17
1.2.2 Маркеры воспаления
1.2.2.1 С-реактивный белок 21
1.2.2.2 Интерлейкины 22
1.2.2.3 Фактор некроза опухоли- 26
1.2.3 Натрийуретические пептиды 28
1.3 Матриксные металлопротеиназы. Клиническая и прогностическая значимость у больных инфарктом миокарда 30
1.3.1 Матриксная металлопротеиназа-1 33
1.3.2 Матриксная металлопротеиназа-3 34
1.3.3 Матриксная металлопротеиназа-9 35
ГЛАВА 2 Материал и методы исследования
2.1 Клиническая характеристика пациентов. Дизайн исследования 38
2.2 Методы исследования
2.2.1 Лабораторные методы исследования 49
2.2.2 Инструментальные методы исследования 51
2.3. Статистический анализ материала 52
ГЛАВА 3 Результаты собственных исследований и их обсуждение 54
3.1 Динамики концентраций матриксных металлопротеиназ (-1, -3, -9) в сыворотке крови в периоде госпитализации, а также их связь с некоторыми клинико-анамнестическими факторами у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST 54 3.2 Взаимосвязь маркеров воспаления и матриксных металлопротеиназ (-1, -3, -9) в сыворотке крови у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST 74
3.3 Анализ различий концентраций матриксных металлопротеиназ (-1, -3, -9) у больных ИМпST в зависимости от наличия сахарного диабета 2-го типа 81
3.4 Анализ концентраций матриксных металлопротеиназ (-1, -3, -9) в сыво-ротке крови в зависимости от характера и степени поражения коронарного русла у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST
3.5 Роль лабораторных коррелятов (матриксных металлопротеиназ (-1, -3, -9), N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида и предсердного натрийуретического пептида) в формировании патологичес-кого постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST 98
3.6 Возможность использования матриксных металлопротеиназ (-1, -3, -9) в оценке раннего и отдаленного прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST 116
Заключение 1 33
Выводы 1 47
Практические рекомендации 149
Список используемых сокращений 150
Список литературы 1
- Тропонины
- Матриксные металлопротеиназы. Клиническая и прогностическая значимость у больных инфарктом миокарда
- Инструментальные методы исследования
- Анализ концентраций матриксных металлопротеиназ (-1, -3, -9) в сыво-ротке крови в зависимости от характера и степени поражения коронарного русла у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента
Тропонины
Несмотря на достигнутые успехи в кардиологии, сердечно-сосудистые заболевания по-прежнему остаются основной причиной смертности и инвалидизации в большинстве развитых европейских странах, а также и в России, где смертность от ССЗ составляет 55 %, при этом в 2-4 раза превышая аналогичные показатели западноевропейских стран, США, Канады [3; 9; 27; 30; 38; 219]. В Европе от болезней сердца и сосудов ежегодно умирают 4,35 миллиона человек, что соответствует 23% в структуре общей смертности. ССЗ в Российской Федерации страдает 31,3 миллиона человек, из них 7,16 миллионов – пациенты с ИБС [35]. При этом ежегодно в России с ИМ госпитализируются 252 тысячи пациентов, из которых 16% умирают за время пребывания в стационаре [55]. По данным Федеральной службы государственной статистики, смертность от болезней системы кровообращения в России в первые 7 месяцев 2012 года составила 747,1 человека на 100 тысяч населения. Эта цифра несколько меньше, чем в 2011 году, когда показатель ровнялся 781 человек на 100 тысяч. При этом к 2018 году Минздрав прогнозирует снижение смертности от ССЗ до 649,4 на 100 тысяч [35].
По результатам регистров, в последние годы увеличилась частота ИМбST, однако ИМпSТ по-прежнему занимает значимое место в структуре инвалидизации и смертности [157; 172; 202]. В проведенных ранее исследованиях доказано, что госпитальная летальность выше у больных ИМпSТ, чем у больных ИМбST (7% против 5% соответственно), но через 6 месяцев смертность оказывается одинаковой в обеих группах (12% против 13% соответственно), а через 4 года наблюдения частота смерти в 2 раза выше среди больных, перенесших ИМбST [5; 147; 163]. Пациенты, перенесшие ИМпSТ, имеют высокий риск развития осложнений: внезапной смерти, рецидивирующих и повторных инфарктов, нарушений ритма, сердечной недостаточности, частота развития которых в периоде госпитализации остается стабильно высокой, достигая 40% [34]. Вместе с тем по результатам многоцентровых клинических исследований сердечно-сосудистая смертность в течение года достигает 12-20% [9; 42].
Одним из наиболее частых осложнений является развитие повторного ИМ в течение первого года от начала заболевания. Частота остается высокой, несмотря на широкое использование инвазивных вмешательств при первичном ИМ [1; 91; 231; 232].
Поскольку в настоящее время кардиоваскулярные события оказывают серьезное влияние на клинические исходы и прогноз в различных популяциях пациентов, идентификация индивидуального риска рассматривается как один из основных компонентов стратегии профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Это доказывает необходимость поиска наиболее оптимальных подходов к стратификации сердечно-сосудистого риска. За последние годы в стратификации риска больных ОКС уделялось огромное внимание использованию прогностических математических моделей для оценки риска развития неблагоприятных событий как в раннем, так и отдаленных периодах. С этой целью на основании существующих регистров и результатов многоцентровых исследований было предложено несколько прогностических моделей: TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction), GRACE (Global Registry for Acute Coronary Events), PAMI (Primary Angioplasty in Myocardial Infarction), CADILLAC (Controlled Abciximab and Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complications), PURSUIT (Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy) [51; 145; 184; 201].
Одной из наиболее часто используемых моделей стратификации риска является шкала TIMI, которая в 2000 году была предложена Antman E. с соавторами [51] и основанная на данных двух крупномасштабных исследований TIMI IIB и ESSENCE. Данная шкала разработана для прогнозирования риска смерти в течении 30 дней от развития ИМ [147]. Шкала учитывает семь основных факторов риска: возраст старше 65 лет; наличие как минимум 3-х факторов риска ИБС [гиперхолестеринемии, семейного анамнеза ИБС, сахарного диабета (СД), артериальная гипертензия (АГ)]; девиация сегмента ST; два и более приступа стенокардии в предшествующие 24 часа; ранее выявленный 50% стеноз коронарной артерии; прием аспирина в течение последних семи суток, а также повышенный уровень кардиоспецифических маркеров в сыворотке крови.
В 2004 году разработана модель «PAMI risk score», которая определяет риск смертельного исхода в течение 30-ти дней и 6-ти месяцев наблюдения у пациентов с ИM, перенесших первичную ангиопластику. Модель включает в себя бальную оценку таких факторов риска как возраст, частоту сердечных сокращений, наличие 3-х сосудистого поражения коронарных артерий, класса острой сердечной недостаточности по Killip, наличие блокады левой ножки Гиса, переднего ИМ, сахарного диабета и анемии [184].
В 2005 году опубликованы результаты исследования, посвященные разработке шкалы CADILLAC, которая также предполагает оценку риска смерти у пациентов с ИМ после первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Определено, что риск смерти в течение года после ИМ возрастает у пациентов с наличием факторов риска: возраст 65 лет, II-III класс острой сердечной недостаточности (ОСН) по Killip, фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) 40%, анемия, почечная недостаточность, 3-х сосудистое поражение коронарных артерий, а также проведение тромболитической терапии (ТЛТ) [201].
Еще одна прогностическая модель, основанная на результатах одноименного исследования стала шкала риска PURSUIT, которая оценивает риск смерти и повторных ИМ в течение 30-ти дней после ИМ. Модель включает в себя бальную оценку таких факторов риска как возраст, пол, класс ОСН по Killip, частота сердечных сокращений (ЧСС), уровень систолического АД (САД), депрессию сегмента ST, кардиоспецифические маркеры некроза миокарда. Несмотря на почти сопоставимую прогностическую силу с моделей GRACE, оценка риска по шкале PURSUIT редко используется в клинической практике [145].
Шкала GRACE используется для оценки риска смерти у пациентов с нестабильной стенокардией (НС), ИМбST в течение периода госпитализации, а также в течение 6-ти месяцев после ИМ. В качестве предикторов риска в шкалу вошли следующие факторы: возраст, ЧСС, САД, креатинин, тяжесть ОСН по Killip, остановка сердца при поступлении, девиация сегмента ST и повышение уровня кардиоспецифических ферментов. Данная прогностическая модель в основном используется для определения необходимости выбора ранней инвазивной стратегии для пациентов с ОКС. Валидность шкалы подтверждена в исследовании GUSTO-IIb (Global Utilization of Strategies to Open Occluded Arteries) [203; 205; 208].
Матриксные металлопротеиназы. Клиническая и прогностическая значимость у больных инфарктом миокарда
Таким образом, пациенты с ИМпST характеризуются достоверно более высокими значениями ММП -1, -3 и -9 на протяжении всего госпитального периода заболевания по сравнению со значениями, полученными в контрольной группе. При этом для всех анализируемых МПП характерно повышение их концентрации к 12-м суткам госпитального периода.
Сравнительный анализ различий концентраций ММП в сыворотке крови у пациентов с ИМпST в зависимости от пола не показал достоверных различий (таблица 9).
При проведении корреляционного анализа между концентраций ММП и возрастом пациентов также достоверных взаимосвязей получено не было. Однако анализ различий концентраций ММП у больных ИМпST c учетом пола и возраста продемонстрировал, что у мужчин старшей возрастной группы концентрация ММП-3 достоверно превышала соответствующие показатели мужчин в возрасте менее 65 лет - на 25,6% (1-е сутки) и на 31,1% (12-е сутки) соответственно. У женщин также выявлены достоверные различия для ММП-1, -3. Так, концентрация ММП-1 на первые сутки у женщин старшей возрастной группы в 2 раза превышала аналогичные показатели женщин в возрасте менее 65 лет. Концентрация ММП-3 в группе женщин старше 65 лет превышала аналогичные концентрации в группе более молодых женщин на 25,6% (1-е сутки) и на 31,1% (12-е сутки) соответственно.
Активно обсуждаются гендерные различия в воспалительных реакциях у больных ОКС. Данные большинства исследований свидетельствуют в пользу более высоких значений провоспалительных маркеров у женщин, чем у мужчин [22]. В настоящем исследовании определено, что у женщин в обеих возрастных группах регистрируются и более высокие концентрации ИЛ-12 и ИЛ-6 (р 0,05) (рисунок 2, 3). Вместе с тем достоверных различий уровня СРБ, ФНО-, ИЛ-10 между женщинами и мужчинами выявлено не было как в общей группа, так и при анализе разных возрастных групп. При проведении корреляционного анализа маркеров воспаления (СРБ, ФНО-, ИЛ-6, -10, -12 ) и возраста пациентов выявлена достоверная обратная корреляционная зависимость между возрастом и ИЛ-10 как на первые (r=-0,39, p=0,001), так и на 12-е сутки (r=-0,41, p=0,001) течения ИМпST. Рисунок 2 – Различия концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови у пациентов ИМпST с учетом пола и возраста
Таким образом, можно предположить, что экспрессия провоспалительных маркеров и ММП зависят от пола и возраста пациента. При анализе взаимосвязи концентраций ММП с факторами сердечнососудистого риска в настоящем исследовании выявлены достоверные различия между группами пациентов в зависимости от статуса курения. В группе курильщиков регистрировались более высокие значения ММП-3 и ММП-9 как на первые, так и 12-е сутки ИМпST. Достоверных различий по уровню ММП-1 получено не было (рисунок 4).
Аналогичные различия выявлены и при анализе маркеров воспаления. Так, концентрация ИЛ-6 у курящих пациентов в первые сутки ИМ оказалась на 23,7% и на 12-е сутки - на 34,3% выше аналогичных показателей в группе некурящих. При этом уровень СРБ в группе курящих пациентов на 42,5% (1-е сутки) и на 25,5% (12-е сутки) превышал аналогичные показатели среди некурящих пациентов ИМпST (рисунок 5). Достоверных различий по другим маркерам воспаления в группе больных ИМпST в зависимости от статуса курения выявлено не было.
Таким образом, курение может являться одним из факторов, повышающих концентрации ММП-3 и -9, а также маркеров воспаления - СРБ, ИЛ-6 у пациентов с ИМ.
Интересен тот факт, что при разделении пациентов по гендерному признаку в зависимости от статуса курения определено, что в группе курящих мужчин концентрация того же ИЛ-6 в 3 раза превышает значения данного маркера в группе некурящих мужчин. В то время как, среди курящих женщин данный маркер в 5 раз превышал таковые значения в группе некурящих женщин. Сывороточные концентрации ММП-3 и ММП-9 среди курящих женщин в 2,1 и 1,2 раза превышали аналогичные значения в группе некурящих женщин, при этом среди курящих мужчин в 1,7 и 1,1 раз превышали значения относительно не курящих пациентов. Таким образом, курение в значительной степени усугубляет провоспалительный статус у женщин в большей степени, чем у мужчин.
По результатам настоящего исследования у 94 пациентов развитию ИМпST предшествовала стенокардия напряжения. При разделении пациентов на 2 группы в зависимости от наличия стенокардии в анамнезе было определено, что в группе пациентов с предшествующей клиникой стенокардии концентрация ММП-9 на 12,4% (1-е сутки) и 25,4% (12-е сутки) достоверно превышала аналогичные показатели в группе больных без предшествующей клиники стенокардии. При этом в группе пациентов с предшествующей клиникой стенокардии достоверных различий по процентному соотношению мужчин и женщин не было (55,32% vs 44,68%, р 0,05). Обе группы были сопоставимы по возрасту: в группе пациентов со стенокардией медиана возраста составила 66,0 (33; 87) лет, в группе больных без стенокардии – 60 (37; 80) лет. По уровню ММП-1 и -3 достоверных различий между группами получено не было.
В настоящем исследовании при анализе концентраций провоспалительных маркеров у пациентов ИМпST с учетом стенокардии в анамнезе определено, что концентрация ФНО- в 1,7 раза - на первые сутки (р=0,002) и в 1,92 раза - на 12-е сутки (р=0,002) превышала аналогичные показатели группы больных без предшествующей клиники стенокардии. Такая же закономерность определена и для ИЛ-6 (р 0,05), ИЛ-12 (р 0,05), а также СРБ, концентрация которых в группе пациентов с предшествующей клиникой стенокардией оказалась в 1,53 раза - на первые сутки (р=0,003) и в 1,8 раза - на 12-е сутки (р=0,002) выше соответствующих значений группы пациентов без предшествующей клиники стенокардии (таблица 10). При этом по другим изучаемым маркерам воспаления достоверных различий получено не было.
Аналогичные результаты получены при анализе изучаемых биологических маркеров в сыворотке крови с учетом ИМ в анамнезе (таблица 11). Группа пациентов с перенесенным ранее ИМ составила 36 (20,6%) человек. Согласно результатам настоящего исследования получены достоверные различия между двумя группами по уровням концентрации ММП-9. Так, концентрация ММП-9 в группе пациентов с перенесенным ранее ИМ достоверно превышала как на первые (р=0,04), так и на 12-е (р=0,04) сутки соответствующие значения пациентов без ИМ в анамнезе. Аналогичные статистически значимые различия определены для концентраций ММП-3 на 12-е сутки, значения ее были выше в группе больных с ранее перенесенным ИМ (р=0,04). Необходимо отметить, что наряду с более высокими значениями ММП-9 в группе больных с ИМ в анамнезе, выявлено значительное повышение других провоспалительных маркеров. Определено, что уровень СРБ в группе пациентов с ИМ в анамнезе в 1,6 раза – на первые сутки (р=0,01) и в 1,9 раза (р=0,001) – на 12-е сутки превышает значения пациентов без ИМ в анамнезе. Среди изучаемых ИЛ, только концентрация ИЛ-12 в группе пациентов с ИМ в анамнезе достоверно (р 0,05) превышала соответствующие значения группы пациентов без ИМ в анамнезе (1-е сутки - в 1,5 раза; 12-е сутки – в 3,3 раза).
Инструментальные методы исследования
В связи с этим, в настоящем исследовании в зависимости от наличия СД 2-го типа общая группа пациентов была разделена на две подгруппы, в которых были изучены различия концентраций ММП-1, -3 и -9. Группу больных ИМпST в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа составили 34 (18,2%) пациента: 25 (73,53%) мужчин и 9 (26,47%) женщин в возрасте 69 (43; 81) лет. По наличию сопутствующих заболеваний (хронических обструктивных болезней легких, хронической почечной недостаточности, язвенной болезни) достоверных различий в группах выявлено не было. При сравнительном анализе клинико-анамнестических данных группы больных ИМпST в зависимости от наличия СД 2-го типа определено, что при СД 2-го типа достоверно чаще выявляются такие факторы сердечно-сосудистого риска, как артериальная гипертензия (91,2% vs 72,3%) и ожирение (52,9% vs 26,2%). Кроме того, медиана возраста пациентов с ИМпST в сочетании с СД 2-го типа достоверно превышала возраст больных ИМпST без СД 2-го типа (р=0,02). Также у пациентов с ИМпST и СД 2-го типа достоверно чаще наблюдались ОНМК в анамнезе (20,6% vs 5,7%). Вместе с тем по другим клинико-анамнестическим характеристикам достоверных различий между группами не было (таблица 16).
Балл по шкале TIMI 7 (4;13) 4 (2;11) р 0,05 У всех пациентов проводилось определение уровня глюкозы крови при поступлении в стационар, HbA1c, а также на 10-е сутки госпитализации (натощак). Определено, что в группе пациентов с ИМпST в сочетании с СД 2-го типа при поступлении в стационар закономерно наблюдаются достоверно более высокие концентрации глюкозы (р=0,006), HbA1c (р=0,03), а также тощаковой глюкозы (р=0,0001), чем в группе больных ИМпST без СД 2-го типа (таблица 17).
В группе больных ИМпST с СД 2-го типа концентрация ММП-1 в первые сутки госпитализации оказалась в 1,53 раза (р=0,02), на 12-е сутки - в 2,35 раза (р=0,001) выше соответствующих показателей у больных ИМпST без СД 2-го типа. Концентрация ММП-9 в первые сутки у пациентов с ИМпST в сочетании с СД 2-го типа в 1,3 раза превышала концентрации у больных без СД 2-го типа (р=0,0001) (таблица 18). Рисунок 11 – Медикаментозная терапия больных СД 2-го типа на догоспитальном этапе
При анализе концентраций ММП в зависимости от вида сахароснижающей терапии найдено, что в группе пациентов, которые на догоспитальном этапе находились только лишь на гипоуглеводной диете, концентрации ММП-3 на первые сутки в 1,9 раза (р=0,02) и на 12-е сутки в 1,3 раза (р=0,04) превышали концентрации в группе пациентов, которые принимали пероральные сахароснижающие препараты. Вместе с тем в группе пациентов, которые находились на комбинированной сахароснижающей терапии с инсулином на догоспитальном этапе, наблюдались превалирующие концентрации ММП-3 (1-е и 12-е стуки) по сравнению с пациентами, принимающими пероральные противодиабетические препараты (таблица 19).
Аналогичные тенденции выявлены для ММП-9, концентрация которой также была выше у больных, которые находились на догоспитальном этапе только на гипоуглеводной диете (p 0,05). Достоверных различий между тремя группами по уровню ММП-1 определено не было. При этом максимальная гликемия при поступлении регистрировалась также в группе пациентов, которые на догоспитальном этапе находились только на гипоуглеводной диете - 18,3 (5,2; 28,7) ммоль/л. Однако, при оценке глюкозы крови натощак ее минимальные концентрации регистрировались в группе больных с комбинированной терапией.
По этим результатам, можно предположить, что концентрация ММП зависит не от вида проводимой терапии, а от степени компенсации СД 2-го типа. В связи с этим, проведен корреляционный анализ HbA1c и ММП (-1, -3, -9), по результатам которого определена достоверная прямая связь между уровнем HbA1 и ММП-3 на первые (r=0,29, р=0,03) и на 12-е сутки (r=0,38, р=0,007). В остальных случаях статистически значимых связей выявлено не было.
В настоящем исследовании гипергликемия в первые сутки ИМпST выявлена у 133 (76,0%) пациентов, из них 99 (56,57%) больных не имели в анамнезе СД 2-го типа [глюкоза крови – 8,6 (6,5; 22,2) ммоль/л]. После проведения постпрандиального глюкозотолерантного теста на 10-12-е сутки ИМ диагноз впервые выявленного СД 2-го типа был установлен у 5 (2,87%) пациентов. В связи с этим, возможна взаимосвязь уровня глюкозы крови и ММП в общей группе больных ИМпST.
НbА1с, % 6,2 (3,4;10,6) 7,1 (4,9;10,5) 5,9 (4,0; 7,8) рід=0,04 ри=0,03 р2 з 0,05 При проведении анализа корреляции между концентрациями ММП и глюкозой крови при поступлении в стационар, а также глюкозой крови натощак в общей группе больных определена положительная корреляционная зависимость между уровнем глюкозы при поступлении в стационар и ММП-1 как на первые, так и на 12-е сутки течения ИМпST: в 1-е сутки - r=0,19, р=0,014, на 12-е сутки -r=0,17, р=0,03. Выявлена также положительная корреляционная зависимость между уровнем глюкозы при поступлении в стационар и ММП-9 на первые сутки течения ИМпST (r=0,15, р=0,04) (рисунок 12). Достоверной связи между ММП-3 и глюкозой крови натощак, измеренной на 10-12-е сутки ИМпST, определено не было. Аналогичные результаты получены при проведении корреляционного анализа в каждой из групп, а именно среди больных ИМ в сочетании с СД и в группе пациентов без СД.
Анализ концентраций матриксных металлопротеиназ (-1, -3, -9) в сыво-ротке крови в зависимости от характера и степени поражения коронарного русла у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента
По результатам проведенного анализа площадь под ROC-кривой для ММП-3 (1-е сутки) составила 0,89 (95% ДИ: 0,84-0,94; р 0,0001), в то время как чувствительность данной прогностической модели – 98,5, а специфичность – 84,4. Для ММП-1 (1-е сутки) площадь под ROC-кривой была 0,58 (95% ДИ: 0,50-0,66; р=0,1415), чувствительность – 26,2 и специфичностью – 90,3. В то же время как прогностический потенциал NT-proBNP (1-е сутки) был выше, чем ММП-1, но значительно ниже, чем ММП-3: площадь под ROC-кривой составила 0,74 (95% ДИ: 0,67-0,8; р 0,0001), чувствительность – 68,5, а специфичность – 75,0.
Прогнозирование постинфарктного ремоделирования у больных ИМ является важной клинической задачей, учитывая высокую частоту развития СН в результате постинфарктного ремоделирования, которая приводит к снижению качества жизни пациентов, увеличению числа госпитализаций и повышению риска внезапной кардиальной смерти. В последние годы проводились многочисленные исследования с целью выявления наиболее важных показателей, позволяющих оценить риск развития СН как клинического следствия процесса ремоделирования, и собственно ремоделирования миокарда, оцениваемого по данным клинико-инструментального обследования. Уже в первые 72 часа после развития инфаркта в миокарде происходят изменения, характеризующиеся непропорциональным его растяжением и истончением, ранней дилатацией и сферификацией ЛЖ. Важнейшими составляющими постинфарктного ремоделирования являются экспансия инфаркта, дилатация желудочка и гипертрофия неинфарцированных сегментов. В 1978 г. G. M. Hutchins и B. H. Bulkley [230] описали процесс острого увеличения и истончения зоны инфаркта, не связанный с дополнительным ишемическим некрозом миокарда, и назвали его «экспансия инфаркта». Некроз клеток в результате ИМ с первых часов развития заболевания инициирует экспрессию эндотелина, цитокинов (ФНО- и провоспалительных ИЛ), продукцию оксида азота и оксидативный стресс, натрийуретические пептиды, а также высвобождением протеолитических ферментов. Активация процессов резорбции приводит к повышенной деградации коллагена и нарушению связей между миофибриллами, в результате чего происходит их перегруппировка и скольжение мышечных волокон друг относительно друга. Прогрессирование патологического постинфарктного ремоделирования ЛЖ зависит не только от размеров ИМ, локализации, объема жизнеспособного миокарда, выраженности гипертрофии кардиомиоцитов, но и от состояния экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ). ЭЦМ занимает до 25% массы всего ЛЖ и состоит из волокон коллагена (1, 3, 4 типов), гликопротеингликанов и сигнальных молекул и в норме обеспечивает целостное и координированное сокращение миокарда [13]. На процесс деградации коллагена влияют различные факторы, но их действие опосредовано через систему ММП и их ингибиторов (ТИМП) [235]. Провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-1, -6, трансформирующий фактор роста, ФНО- и другие, могут стимулировать синтез ММП [165; 168].
В ранние сроки ИМ разрушение коллагена облегчает внедрение воспалительных клеток и фибробластов в зону повреждения. В последующем, заново образованный ЭЦМ обеспечивает в инфарктной зоне связывание жизнеспособных пучков миоцитов и формирует структуру, способную обеспечивать жесткость и эластичность миокарда, необходимую во время сокращения ЛЖ. Нарушение структуры ЭЦМ приводит к истончению стенки ЛЖ и «соскальзыванию» мышечных волокон во время сокращения, и, как следствие, к его дилатации и дисфункции, клиническим проявлениям СН. Попытки использовать биологические маркеры для прогнозирования течения постинфарктного ремоделирования предпринимались уже более 10 лет назад. Так, H. Kim [152] и соавторами предложил способ прогнозирования развития постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ у больных, перенесших ОКС с использованием биологических маркеров. Определено, что активация ряда нейрогормонов отмечена после начала развития ИМ. Выраженность и время их воздействия тесно связаны с размерами инфаркта и выраженностью дисфункции ЛЖ. Данный метод основан на определении уровней NT-proBNP, СРБ и ТнI в крови на момент поступления пациента с ИМ. Пациенты с уровнями СРБ 3.5 мг/л и NT-proBNP 500пг/мл вошли в группу высокого риска развития СН и других неблагоприятных серьезных исходов. Недостатком является недостаточная чувствительность способа прогнозирования постинфарктного ремоделирования миокарда, так как оценивалась комбинированная конечная точка, включающая кардиальную смерть, ИМ, в том числе повторный, госпитализацию в связи с нестабильной стенокардией, появление или прогрессирование СН. Кроме того, результаты ремоделирования миокарда оценивались в среднем через 1 год от включения в исследование. Уровни NT-proBNP и СРБ, используемые для проведения прогноза, оценивались при поступлении пациента с ОКС и в этот момент отражали процесс острого ремоделирования, связанного с ишемией, повреждением и экспансией миокарда. Представленные факты явились стимулом для поиска новых, более совершенных подходов к прогнозированию патологического постинфарктного ремоделирования, в частности с использованием ММП. Одним из возможных способов прогнозирования постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ с использованием МПП был предложен D. Kelly [197]. В своем исследовании, в которое включено 348 больных ОИМ, D. Kelly проанализировал связь между параметрами ЭхоКГ (ФВ ЛЖ, изменениями КДО и КСО ЛЖ, движениями свободной стенки ЛЖ при проведении ЭхоКГ во время госпитализации и в динамике через 6 месяцев), исходами ИМ, с одной стороны, и уровнями ТИМП-1, ММП-9, с другой, сравнивая последние с уровнем NT-proBNP. Доказано, что высокие концентрации ММП-3 в сыворотке крови связаны с развитием постинфарктного ремоделирования ЛЖ (р=0,017), а также определена прямая корреляционная связь между концентрациями ММП-3 и КДО (р = 0,017), КСО (р = 0,007) и обратная корреляционная связь с ФВ ЛЖ (р = 0,043). Данная прогностическая модель показала независимую прогностическую ценность для ФВ ЛЖ во время госпитализации уровней ТИМП-1, ММП-9, NT-proBNP и для ФВ ЛЖ через 6 месяцев - только уровней ТИМП-1 и NT-proBNP. У пациентов с уровнями ТИМП-1 более 135 нг/мл или NT-proBNP более 1472 фмоль/мл был высокий риск развития конечной точки. Чувствительность прогнозирования первичной конечной точки составила для ТИМП-1 39% и для NT-proBNP - 34%; специфичность – ТИМП-1 - 97% и NT-proBNP - 93%; точность способа прогнозирования наступления первичной конечной точки (включавшей не только случаи госпитализации с прогрессированием
