Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда. Средства, дополняющие тромболитические вмешательства, в лечении острого инфаркта миокарда 11
1.2. Современные позиции комбинированной антитромбоцитарной терапии в лечении острых коронарных синдромов 25
Глава 2. Материал и методы исследования 42
2.1. Организация и протокол исследования. Определение терминов 42
2.2. Методы исследований 47
2.2.1 .Методы общеклинических исследований 47
2.2.2.Лабораторные методы исследований 47
2.2.3.Инструментальные методы исследований 48
2.2.4.Методы статистического анализа 50
2.3. Исходная клиническая характеристика обследованных больных 51
Глава 3. Результаты собственных исследований 55
3.1. Влияние комбинированной антитромбоцитарной терапии на клиническое течение инфаркта миокарда с подъёмами сегмента S'l по данным 30-дневного наблюдения 55
3.2. Изменения сегмента ST при ТЛТ в зависимости от проводимых антитромбоцитарных вмешательств 64
3.3. Динамика маркёров миокардиального некроза (Тропонин Т, КК, МВ-КК) в зависимости от проводимых антитромбоцитарных
вмешательств 69
3.4. Предикторы коронарной реперфузии у больных ИМ с подъёмами ST, получающих тромболитическую терапию 74
Заключение 79
Выводы 85
Практические рекомендации 86
Список литературы 87
- Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда. Средства, дополняющие тромболитические вмешательства, в лечении острого инфаркта миокарда
- Современные позиции комбинированной антитромбоцитарной терапии в лечении острых коронарных синдромов
- Организация и протокол исследования. Определение терминов
- Влияние комбинированной антитромбоцитарной терапии на клиническое течение инфаркта миокарда с подъёмами сегмента S'l по данным 30-дневного наблюдения
Введение к работе
Актуальность темы.
На протяжении последних десятилетий в структуре заболеваемости и смертности во всем мире первое место прочно занимают поражения сердечнососудистой системы, в том числе ИБС, включая её острые проявления (Арутюнов Г.П. и соавт., 2005; Оганов Р.Г. и соавт., 2002; Чазов Е.И., 1999, 2002).
Как известно, успешная реперфузия, выполненная у больных острым ИМ с подъёмами сегмента ST, сопровождается ограничением размеров некроза, улучшением сократительной функции левого желудочка и выживаемости. В то же время у 35-50% больных ИМ Тромболитическая терапия не приводит к достаточной реперфузии миокарда и не предупреждает возможности повторного «закрытия» инфаркт-связанной коронарной артерии (ISIS-2, 1988). В тоже время, очевидно, что аспирин, блокируя один из множественных путей активации тромбоцитов, не исключает возможности стимуляции их активности за счёт альтернативных механизмов, что позволяет относить аспирин к числу «субоптимальных антитромбоцитарных средств» Bhatt D.L., Topol E.G., 1988). Не менее важным обстоятельством, ограничивающим возможности аспирина в лечении обострений ИБС, является резистентность части больных (по данным различных авторов от 5% до 40%) к аспирину.
Подход к антитромбоцитарной терапии, предусматривающей одновременное применение двух антитромбоцитарных средств с различными механизмами подавления тромбоцитов, возможно уже сегодня становится практическим решением многих проблем. Ранее проведенные исследования доказали большую эффективность комбинированной антитромбоцитарной терапии по отношению к использованию одного аспирина в лечении больных острым коронарным синдромом без стойких подъёмов сегмента ST (CURE, 2001; PCI-CURE, 2001). Ко времени начала данной работы (2002 г.)
7 существовало достаточно оснований полагать, что комбинированная антитромбоцитарная терапия может оказаться более эффективной и в лечении острого ИМ с подъёмами сегмента ST. К настоящему времени эта гипотеза нашла подтверждение в двух крупнейших исследованиях (CLARITY-TIMI 28, COMMIT/CCS-2), результаты которых были опубликованы в 2005 г. (Sabatine M.S. et al., 2005; COMMIT Collaborative Group, 2005).
После окклюзии коронарной артерии на электрокардиограмме очень быстро появляется элевация сегмента ST, которая является высоко специфичным ЭКГ-признаком ИМ и позволяет идентифицировать группу пациентов с доказанным эффектом от использования тромболитических агентов (Берштейн Л.Л. и соавт., 2005; Stabbs Р., 1998). В некоторых клинических исследованиях показано, что отсутствие разрешения элевации сегмента ST после тромболизиса имеет прогнозирующее значение для худшего отдаленного исхода заболевания по сравнению со снижением элевации ST. Разработаны количественные ЭКГ-критерии наступления реперфузии.
К сожалению, клинические маркеры реперфузии, такие как прекращение боли в грудной клетке, разрешение элевации сегмента ST на ЭКГ, появление реперфузнонных аритмий, имеют ограниченное значение. Поэтому в последние годы все более широко используются биохимические методы диагностики наступления реперфузии посредством количественного определения кардиальных маркеров (МВ-фракция КФК, миоглобин, тропонины Т и I) (Клюжев В.М. и соавт., 2004; Мартынов Л.И. и соавт., 1998; Чазов Е.И. 1997; Кэмпбелл Р.В.Ф., 1997; De Winter R.J. et al., 1996; Hamm C, 1994).
Цель исследования.
Оценить влияние клопидогрела на эффективность тромболитической терапии и последующий 30-дневный прогноз больных инфарктом миокарда с подъёмами сегмента ST.
8 Задачи исследования.
1. Используя неинвазивные ЭКГ-критерии реперфузии, оценить влияние нагрузочной дозы клопидогрела на восстановление коронарного кровотока у больных острым инфарктом миокарда с подъёмами сегмента ST, получающих тромболитическую терапию стрептокиназой либо альтеплазой.
Исследовать динамику маркёров миокардиального некроза (МВ-фракции креатинкиназы, тропонина Т) при тромболитической терапии инфаркта миокарда с подъёмами сегмента ST в зависимости от проводимых антитромбоцитарных вмешательств.
В условиях последующего наблюдения в течение 30-и дней дать характеристику клиническому течению инфаркта миокарда с подъёмами ST в зависимости от проводимых антитромбоцитарных вмешательств.
При 30-дневном наблюдении дать оценку безопасности проводимой комбинированной антитромбоцитарной терапии аспирином и клопидогрелом у больных инфарктом миокарда с подъёмами ST, получавших тромболитическую терапию.
Научная новизна.
Впервые была проведена оценка влияния комбинированной антитромбоцитарной терапии на клиническое течение ИМ с подъемом сегмента ST, оценена безопасность её использования в комплексной терапии больных ИМ, получающих фибринолитические средства. Установлены более низкие показатели кумулятивной частоты сердечно-сосудистых смертей и нефатальных рецидивов ИМ, а также сердечно-сосудистых смертей, нефатальных реинфарктов миокарда и возвратной стенокардии в группе комбинированной антитромбоцитарной терапии в сравнении с группой больных, получавших только аспирин. Впервые изучена динамика уровня маркёров миокардиального некроза при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST на протяжении трех часов от начала ТЛТ в зависимости от проводимых антитромбоцитарных вмешательств. Показано позитивное влияние
9 клопидогрела на степень восстановления коронарного кровотока. Нагрузочная доза клопидогрела на догоспитальном этапе повышает вероятность успешной тромболитической терапии у больных инфарктом миокарда с подъёмами сегмента ST. При этом отмечено достоверно большее количество случаев разрешения сегмента ST > 70% в группе раннего назначения клопидогрела у пациентов с давностью ИМ более 4 часов и повышенным уровнем биомаркеров.
Практическая значимость исследования.
Показана безопасность использования комбинации клопидогрела с аспирином в лечении больных ИМ с подъёмами сегмента ST, получающих тромболитическую терапию. Продемонстрирована целесообразность применения нагрузочной дозы клопидогрела на догоспитальном этапе лечения острого коронарного синдрома с подъёмами сегмента ST на ЭКГ.
Основные положения, выносимые на защиту.
У больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST применение нагрузочной дозы клопидогрела ассоциируется со снижением кумулятивной частоты неблагоприятных коронарных событий.
Раннее назначение нагрузочной дозы клопидогрела ассоциируется с большей вероятностью частичного «разрешения» сегмента ST после тромболитической терапии.
Внедрение в практику.
Результаты работы внедрены в практическую деятельность отделения кардиологии № 1 кардиологического диспансера Тюменской областной клинической больницы, Станции скорой медицинской помощи г. Тюмени. Результаты исследования используются в лекционном материале, на семинарских и практических занятиях с клиническими ординаторами и врачами, проходящими обучение на кафедре кардиологии ФПК и ППС Тюменской государственной медицинской академии.
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Томск, 12-14 октября 2004г), IV терапевтическом форуме (г. Тюмень, 18-20 января 2005 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Москва, 19 октября 2005г). Апробация диссертации состоялась 15 марта 2006 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в Тюменской государственной медицинской академии.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 1 статья в центральной печати.
Структура и объём диссертации
Диссертация изложена на 107 листах машинописного текста, включает 26 таблиц, 9 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 59 отечественных и 162 иностранных источника.
Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда. Средства, дополняющие тромболитические вмешательства, в лечении острого инфаркта миокарда
В России ИМ является одной из самых распространённых причин смертности и инвалидизации населения. Начиная с шестидесятых годов прошлого столетия продолжается неуклонный рост смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (Аронов Д.М., 2002; Арутюнов Г.П. и соавт., 2005; Карпов Ю.А., 2004; Лагута П.С., 2005; Оганов Р.Г. и соавт., 2002; Чазов Е.И., 1999, 2002). ИМ как наиболее тяжелое проявление ИБС отличается от других вариантов ИБС высокой вероятностыо неблагоприятных исходов (Клюжев В.М. и соавт., 2004). Организация блоков интенсивной терапии, совершенствование техники реанимационных мероприятий, системный и интракоронарный тромболизис, хирургические методы лечения позволили снизить летальность больных в острой стадии ИМ за последние годы до 8-10% (Калинина A.M. и соавт., 1998; Перепеч Н.Б. и соавт., 1993; Руда М.Ю.,1981; Е.И. Чазов, 1992; Califf R.M. et al., 1990; Hasai В. et al., 2002).
По данным международного регистра MONICA (1993) госпитальная летальность от острого ИМ в течение первых 28 дней заболевания составляет 13-27% (Ferrieres J.et al., 1995). К развитию некроза миокарда при коронарной окклюзии или развитию критической ишемии чаще всего имеет отношение коронарный тромбоз (Грацианский Н.А., 2003; Люсов В.А., 1999; Панченко Е.П., 2000). Тромбоз инфаркт-связанной артерии, по секционным данным, обнаруживается в 60-90% случаев (Scharf R. et al., 1987). Прекращение кровотока по коронарной артерии приводит к возникновению типичной для ишемии миокарда боли в грудной клетке в покое (или её эквивалентов), не исчезающей после применения нитроглицерина и сопровождающейся появлением на ЭКГ стойких подъёмов сегмента ST. В ранние сроки заболевания такую форму обострения ИБС называют ОКС с подъёмами сегмента ST (АСС/АНА Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction, 1999). Причиной её выделения помимо особенностей патогенеза является особый подход к лечению - необходимость как можно более быстро, полноценно и стойко восстановить проходимость коронарной артерии, кровоснабжающей зону ИМ (Явелов И.С., 2003). От того, насколько успешным окажется это первоначальное лечение, во многом зависят глубина и протяжённость формирующегося ИМ, а также исходы заболевания (Cigarroa R.G. et al., 1989; Gibson C.M. et al., 1995; Kersschot I.E. et al., 1986; Lange R.A. et al., 1990; Maroko P.R. et al., 1973; Meneveau N. et al., 1997; Stadius M.L. et al., 1987; Welty F.K. et al., 1996; White H. et al., 1998). В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology, 2003) важнейшим методом лечения ОКС с подъёмом сегмента ST является восстановление проходимости окклюзировашюй коронарной артерии.
Тромбогенез пораженной атеросклерозом коронарной артерии начинается с быстрого уменьшения её просвета, связанного с разрывом (трещиной) атеросклеротической бляшки, или субинтимальной геморрагией (Бобров В.А. и соавт.; Akins C.W. et al., 1988; Doering L.V., 1999; Topol E., et al, 1987). Турбулентность кровотока приводит к адгезии, агрегации тромбоцитов и активации тромбопластина, который запускает процессы тромбообразования. Под влиянием тромбопластина протромбин превращается в тромбин, который, в свою очередь переводит растворимый фибриноген в нерастворимый фибрин. Стойкий тромб состоит из фибрина и различных форменных элементов крови, которые попадают в ячейки фибриновой сети. При возникновении тромба активируется эндогенная фибринолитическая система. Эндогенная фибринолитическая система состоит из неактивного проэнзима плазминогена, который может быть переведен в активную форму - плазмин различными активаторами плазминогена (тканевой активатор плазминогена, активатор плазминогена урокиназного типа).
Плазмин - мощный протеолитический фермент, расщепляющий основной субстрат тромба - фибрин на мелкие растворимые части, известные как продукты деградации фибрина, способствуя реканализации сосуда. Аналогично системе свертывания различают два пути активации плазминогена - внутренний и внешний. Ведущий внутренний механизм запускается теми же факторами, которые инициируют свертывание крови - фактором ХИа, который взаимодействуя с прекаллекреином и высокомолекулярным кининогеном плазмы активирует плазминоген (Панченко Е.П., 1998). Эндогенный фибринолиз часто бывает недостаточным и для лизиса тромба требуется применение экзогенных тромболитических средств. При включении в процесс эндогенного и экзогенного тромболизиса происходит лизис как внутри (активация плазминогена внутри тромба), так и снаружи тромба (циркулирующий плазмин разрушает фибрин на поверхности тромба) (Бобров В.А. и соавт.; Куприна А.А. и соавт., 2005; Максименко А.В. и соавт., 1998). Фармакологическое растворение тромбов может быть выполнено с помощью внутривенной или внутриартериалыюй инфузии активаторов плазминогена (Максименко А.В. и соавт., 2000).
В последние десятилетия ТЛТ остаётся распространённым методом восстановления проходимости окклюзированной коронарной артерии, вызвавшей развитие ИМ. Применение только ТЛТ в острой стадии ИМ позволило снизить смертность на 25% (Бокарев И.Н., 1992; Карпов Р.С. и соавт., 1990; Малая Л. Т. и соавт., 1995; Хараш И.М. и соавт., 1998; Kleiman N.S. etal., 1994).
Классическая работа, давшая теоретическое обоснование применению в клинике реперфузионной терапии, была опубликована в 1977г. К. Reimer и соавт. В ней было показано, что после пережатия коронарной артерии «волна некроза» распространяется со временем от эндокардиальных слоев миокарда к эпикардиальным. Оказалось, что пережатие сосуда на протяжении 40 минут (с последующей реперфузией) приводит к некрозу субэндокардиальных отделов миокарда. Ранее уже было установлено, что реперфузия, проведённая через 15 минут после пережатия коронарного сосуда, позволяет полностью спасти ишемизированный участок миокарда. Однако уже через 20 минут после окклюзии коронарной артерии часть кардиомиоцитов в эндокардиальпых отделах миокарда погибает, несмотря на проведение реперфузии (Jennings R. и соавт., 1960 - цит. Reimer К. et al., 1977). Авторы отметили, что в случае реперфузии, начатой через 40 минут после пережатия сосуда, удавалось спасти 55% обречённого миокарда, после 3 часов - 33%, а через 6 часов - лишь 16%. Согласно экспериментальным данным R. Murdock и соавт. (1985), реперфузия, проведённая спустя 2 часа с момента коронарной окклюзии, позволяет ограничить зону некроза, тогда как проведённая по истечению 6 часов практически не влияет на величину зоны некроза.
Первые сообщения об использовании СК и фибринолизина с целью тромболизиса при ИМ появились в США в конце 50-х - начале 60-х годов. (Bolton Н. et al., 1961; Fletcher A. et al., 1958). Широкого развития это направление тогда не получило. Современная же эра тромболизиса началась в 1976 году, когда сотрудники ВКНЦ АМН СССР во главе с академиком Е.И. Чазовым продемонстрировали возможность растворения тромба при ИМ путём внутрикоронарного введения фибринолизина. В 1979 году К. Rentrop и соавторы (ФРГ) сообщили об успешном внутрикоропарном применении СК при лечении больных ИМ. В 1983 году J. Kennedy и соавт. (США) было показано, что внутрикоронарное введение СК позволяет восстановить (в среднем в течение 30 минут) коронарный кровоток в 67% случаев. Впервые в 1983 году R. Schroder и соавт. (ФРГ) сообщили, что внутривенное введение СК (в дозе 1 500 000 ЕД в течение 1 часа) позволяет эффективно восстанавливать коронарный кровоток у больных ИМ. В последующем эффективность внутрикоронарного и внутривенного введения СК сравнивалась американскими учёными в нескольких рандомизированных исследованиях (Alderman Е. et al., 1984; Rogers W. et al., 1983; Taylor G. et al., 1984; Valentine R. et al., 1985). После этого отпал вопрос о внутрикоронарном применении тромболизиса.
Современные позиции комбинированной антитромбоцитарной терапии в лечении острых коронарных синдромов
Тромбоциты являются не пассивными, а весьма активными клетками, которые выделяют различные гуморальные факторы, способствующие образованию тромба и развитию воспаления (Моисеев СВ., 2003; A.M. Шилов, 2003). Циркулирующие тромбоциты находятся в неактивном состоянии за счет действия простациклииа и оксида азота, которые выделяются эндотелиальными клетками сосудов. Последние экспрессируют также CD39, который предотвращает агрегацию тромбоцитов путем превращения аденозиндифосфата в аденозинмонофосфат. Тромбообразоваппе на поверхности поврежденной атеромы происходит за счет активации тромбоцитов и каскада коагуляции (Falk Е. et al., 1995). Активация каскада коагуляции связана с экспозицией на поверхности атеромы тканевого фактора, содержащегося, наряду с холестерином и его эфирами, в макрофагах атеросклеротической бляшки. Тромбин является многофункциональным ферментом. Он способствует превращению фибриногена в фибрин, является мощнейшим индуктором агрегации тромбоцитов. Тромбин активирует реакции, усиливающие тромбообразование, а после его связывания с тромбомодулином на неповрежденном эндотелии активируется противосвертывающая система.
Гликопротеиновым IIb/ІІІа рецепторам тромбоцитов принадлежит ключевая роль на завершающем этапе агрегации тромбоцитов (Bhatt D. et а., 2000; Weitz J. et al., 1998; Wilson J.M. et al., 1999). Известны ингибитор фибринолиза, активируемый тромбином, а также способность тромбина влиять на сосудистый тонус, пролиферацию гладкомышечных клеток и синтез коллагена и тем самым участвовать в процессах репарации тканей. Таким образом, препараты ингибирующие активацию тромбоцитов и каскад коагуляции, представляются теоретически обоснованными для лечения всех проявлений атеротромбоза (Сидоренко Б.А., 1996; Панченко Е.П., 1997, 2005). Теоретически процесс тромбообразования можно блокировать на различных уровнях, однако на практике широкое применение нашли три группы антитромбоцитарных средств: блокаторы синтеза тромбоксана Аг (аспирин), блокаторы АДФ- рецепторов (тиклопидин, клопидогрел), блокаторы гликопротеиновых Ilb/IIIa рецепторов тромбоцитов (абциксимаб, эптифибатид) (Моисеев СВ., 2003).
У больных нестабильной стенокардией тромб «белый», преимущественно тромбоцитарный, в то время как на стадии ИМ тромб смешанный, в большей степени «красный», фибринный. Поэтому при лечении ИМ эффективны тромболитические агенты, а в качестве патогенетической терапии ОКС без подъёма сегмента ST применяются антитромбиновые препараты (нефракционированный или низкомолекулярный гепарины) в сочетании с антитромбоцитарными препаратами (Попошша Т.М. и соавт., 2004; FFT, 1994;). Антитромбоцитарные средства занимают важнейшие позиции в лечении и вторичной профилактике ОКС, их назначение относится к числу наиболее эффективных мер снижения риска смерти и ИМ (Expert Consensus Document on the use of antiplatelet agents, 2004).
Следствием необратимого ингибирования циклооксигеназы под действием аспирина является уменьшение образования из арахидоновой кислоты циклических эндоперикисей простогландина G2 и простогландина Нг, которые служат предшественниками синтеза тромбоксана Аг - одного из основных индукторов агрегации, а также мощного вазоконстриктора, высвобождающегося из тромбоцитов при их активации. Аспирин блокирует реакцию освобождения тромбоцитов, индуцированную АДФ и норадреналином, и не влияет на адгезию тромбоцитов. Так как циклоокснгеназа находится не только в тромбоцитах, но и в эндотелиальных клетках, которые из циклических эндоперикисей синтезируют простациклин, то очевидно, что одновременно с уменьшением синтеза тромбоксана Аг аспирин тормозит синтез простациклна - вещества с прямо противоположными свойствами (Лагута П.С. и соавт., 2002). Для подавления активности циклооксигеназы в тромбоцитах требуются меньшие дозы препарата, чем для торможения её активности в эндотелиальных клетках (Pedersen А.К., et al., 1984). Необратимое ингибирование циклооксигеназы приводит к тому, что блокада образования тромбоксана Аг под действием аспирина сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцитов, в то время как действие аспирина на синтез простациклина менее продолжительно и зависит от частоты приема препарата (Reily I.A, 1988).
На фибринолиз АСК влияет двумя путями: подавление фибринолиза за счет препятствия высвобождению из эндотелия профибринолитических факторов (Bousser M.G., 2001) и стимуляция фибринолиза за счёт антагонистической активности тромбоцитов с фибринолитиками (стрептаза) и продуктами распада фибрина (Мартынов А.И., 2004). АСК может обладать дозозависимым подавляющим эффектом в отношении образования тромбина. АСК ацетилирует остаточный фибрин в молекулах фибриногена и, таким образом, предотвращает их окисление. Измененный фибриноген тогда более не способен образовывать фибрин и формировать тромбы (Мартынов А.И., 2004).
Мета-анализ ранних исследований (Cairns J.A. et al., 1985; Lewis H.DJ. et al., 1983; RISC group, 1990; Theroux P. et al., 1988), сравнивавших аспирин с плацебо, установил двукратное снижение частоты смертей или ИМ при применении аспирина у больных НС (Шалаев СВ., 2003). В исследовании ISIS-2 (1988г) показано снижение 35-дневной летальности больных ИМ при добавлении АСК к СК С 23% до 25%. Целесообразность раннего назначения аспирина продемонстрирована в исследовании ARGAMI-2 (2002г), включавшим 12 000 больных острым ИМ. Получены данные о практически более, чем 50% снижении риска смерти среди больных, которым аспирин назначался на догоспитальном этапе лечения в сравнении с больными, получившими первую дозу аспирина после начала ТЛТ. Различия в смертности сохранялись в течение 1 года о начала лечения (Freimark D. et al, 2002). Данные крупнейшего мета-анализа рандомизированных клинических исследований Antitrombotic Trialists Collaboration, куда были включены результаты 287 исследований, в которых принимали участие 135 тысяч пациентов с высоким риском осложнений. Мета-анализ показал, что если 1000 больных острым ИМ получают АСК, то это позволит предотвратить у них 13 нефатальных ИМ и 23 смерти от сердечно-сосудистых причин. Также достоверно снижается частота инсультов - по 2 на каждые 1000 пациентов, получавших АСК. Назначение АСК в остром периоде ИМ позволило достоверно снизить частоту сердечнососудистых событий на 38 на 1000 леченных пациентов (р 0,02). Аспирин, по-прежнему, сохраняет позиции «фундамента» любого антитромботического вмешательства (Шалаев СВ., 2003). В настоящее время изучается проблема резистентности к аспирину. Исследование НОРЕ (5529 больных) показало увеличение общей смертности в 3,5 раза, нефаталыюго ИМ в 2 раза среди больных с сохранившейся высокой экскрецией 11-дегидро-тромбоксана Вг на фоне терапии АСК. Блокируя только один путь активации тромбоцитов, связанный с ингибированием циклооксигеназы и образованием тромбоксана Аг, АСК не может решить все проблемы атеротромботпческой терапии (Лагута П.С., 2005; Ушкалова Е.А., 2003). Таким образом аспирин следует отнести к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» (Bhatt D.L. et al., 2003).
Организация и протокол исследования. Определение терминов
Исследование являлось открытым сравнительным рандомизированным проспективным наблюдением больных инфарктом миокарда.
При включении больных в настоящее исследование руководствовались следующими критериями:
1. Ангинозный синдром продолжительностью 20 минут.
2. Давность развития симптомов ИМ к моменту госпитализации 6 часов.
3. Критерные для ТЛТ изменения ЭКГ (элевация сегмента ST не менее 1 мм в двух и более последовательных стандартных отведениях или в отведениях V4-V6, либо подъем сегмента ST 2 мм в отведениях V1-V3).
4. Возраст 18 лет.
5. Информированное согласие больного.
Критерии исключения больных из исследования:
1. Давность развития симптомов ИМ к моменту поступления 6 часов.
2. Отсутствие критерных для ТЛТ изменений на ЭКГ.
3. Полная блокада левой ножки пучка Гиса на ЭКГ (в подобных случаях проводилась ТЛТ в соответствии с известными показаниями, но в настоящее исследование больных не включали).
4. Известная непереносимость использовавшихся тромболитических средств, аспирина, клопидогрела.
5.Противопоказания к тромболитической терапии и к назначению антитромбоцитарных средств (аспирина, клопидогрела).
Противопоказания к проведению ТЛТ были следующие (Руда М.Я., 2002; АСС/АНА Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction, 2003): I. Абсолютные: геморрагический инсульт в анамнезе; ишемический инсульт или динамическое нарушение мозгового кровообращения в течение последнего года; внутричерепная опухоль; активное внутреннее кровотечение; подозрение на расслаивающуюся аневризму аорты. II. Относительные: выраженная неконтролируемая артериальная гипертония при госпитализации (АД 180/110 мм. рт. ст.); другая цереброваскулярная или внутричерепная патология, не указанная в абсолютных противопоказаниях; приём непрямых антикоагулянтов; геморрагический диатез в анамнезе; недавние (в течение 2-4 недель) травматические повреждения, включая травму головы; травматичное или длительное (более 10 минут) проведение реанимационных мероприятий; объемное хирургическое вмешательство (менее 3 недель); невозможность остановки кровотечения после пункции крупного сосуда; применение в течении последних 5 дней - 2 лет стрептокнназы или аллергические реакции на этот препарат в анамнезе (если решается вопрос о повторном назначении СК); недавнее (в течение 2-4 недель) внутреннее кровотечение; беременность; обострение язвенной болезни; выраженная артериальная гипертония в анамнезе.
Верификация диагноза ИМ осуществлялась в соответствии с критериями ЕОК (The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology, 2003).
Определение терминов: Под рецидивом ИМ (реинфарктом) в исследовании понималось развитие повторного болевого приступа, продолжавшегося не менее 20 минут и сопровождавшегося увеличением элевации сегмента ST на 1 мм и более в двух последовательных отведениях в сравнении с предшествующей ЭКГ в первые 18 часов наблюдения. Более поздние реинфаркты диагностировали с учетом рецидивов болевых приступов, повторного повышения КК (более 50% от предыдущего значения или более двух нормальных значений при предшествующем результате, находившемся в пределах «лабораторной нормы», - не менее 190 Ед/л для мужчин и менее 165 Ед/л для женщин), появление новых (расширения существовавших) зубцов Q по ЭКГ.
Возвратную стенокардию определяли как возобновление приступов стенокардии покоя, либо незначительных физических упражнений спустя 48 часов от развития ИМ.
Сердечно-сосудистая смерть - все случаи смерти, наступившей вследствие ИБС, либо развития фатального мозгового инсульта, а также случаи внезапной смерти. Все прочие случаи смерти считали не связанными с сердечно-сосудистой смертью.
Внезапная смерть - ненасильственная смерть, наступившая в течение 1 часа от времени развития симптомов, приведших к летальному исходу.
Под большим кровотечением понимали кровопотерю, приведшую к снижению уровня гемоглобина 2 г/л, либо смерти больного, кровотечение с потребностью в гемотрансфузии, а также любые внутричерепные или забрюшинные кровотечения.
Малое кровотечение - все прочие случаи кровотечений, не соответствовавшие определению «больших кровотечений».
Тяжесть СН при госпитализации оценивалась по классификации Killip (1967):
класс I - без признаков недостаточности кровообращения.
класс II - признаки недостаточности кровообращения (диастолический ритм галопа и/или наличие влажных хрипов в лёгких, занимающих 50% легочных полей).
класс III - наличие влажных хрипов в лёгких 50% легочных полей или отёк лёгких.
класс IV - кардиогенный шок.
Протокол исследования:
Включение в исследование проводили сразу при поступлении больного в палату интенсивного лечения после сбора анамнеза, врачебного осмотра и записи ЭКГ. Согласно вышеизложенным критериям, в настоящее исследование включено 111 больных ИМ, госпитализированных в научно-клиническое отделении неотложной кардиологии филиала Государственного учреждения НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН «Тюменский кардиологический центр» (руководитель отделения - доктор медицинских наук, профессор СВ. Шалаев). Включение больных осуществлялось в период с октября 2002 по май 2005 года. Пациенты, давшие информированное согласие на участие в исследовании, в зависимости от проводимых антитромбоцитарных вмешательств были рандомизированы на 2 группы. Первую группу составили больные острым ИМ (п=60), получившие перед началом ТЛТ нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг («Плавике», Sanofi-Synthelabo); дальнейшие дозы клопидогрела составляли 75 мг/сутки. Приём препарата продолжали в течение 30 дней. Во второй группе клопндогрел не назначался (п=51). На догоспитальном этапе все больные получили аспирин в дозе 125-375 мг с последующим постоянным приёмом 100 мг в сутки. Для нагрузочной дозы использовали отечественный аспирин, в дальнейшем применяли кишечно-растворимую форму аспирина (Тромбо АСС, Lannacher). Всем пациентам проводилась ТЛТ.
Влияние комбинированной антитромбоцитарной терапии на клиническое течение инфаркта миокарда с подъёмами сегмента S'l по данным 30-дневного наблюдения
Всего в исследование включили 111 пациентов острым ИМ с подъёмами сегмента ST на ЭКГ. У всех больных, включенных в исследование, был диагностирован ИМ, из них у 95 (85,6%) -Q- ИМ, у 16 (14,4%) - ИМ без формирования патологического зубца Q. Передняя локализация ИМ имелась в 52,3% случаев.
После рандомизации в 2 группы ТЛТ, аспирин 100 мг/день получил 51 пациент; ТЛТ, аспирин 100 мг/день и нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг с последующим приемом 75 мг/день получили 60 пациентов. Из них 25 больных получили нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг на догоспитальном этапе.
В Таблице 7 представлена характеристика 2-х групп больных при включении в исследование. Как видно, существенных различий но полу, возрасту, частоте основных факторов риска ИБС (сахарный диабет, АГ, ожирение) между группами не было. Достоверно различались группы по локализации ИМ (в группе комбинированной антитромбоцитарной терапии достоверно чаще преобладали пациенты с передней локализацией ИМ), курению (р = 0,01). Большинство больных были госпитализированы в первые 4 часа заболевания. У 18,5% больных при госпитализации уровень ТнТ был выше 0,05 нг/мл. При этом наибольшим число больных с повышением ТнТ было в группе комбинированной антитромбоцитарной терапии (26,5%).
В качестве стандартной «базовой» терапии включённые в исследование больные ИМ получали нитраты, р-адреноблокаторы, статины, по показаниям -антагонисты кальция. В группе больных, получающих только АСК, достоверно большей была частота назначения статинов. Данные о сопутствующей медикаментозной терапии у больных острым ИМ в группах.
Медиана длительности госпитализации больных ИМ составила 12 (10-15) дней. Средняя длительность госпитализации больных ИМ - 12,5±4,7 дней. В известном исследовании CURE у больных острым коронарным синдромом без подъёмов сегмента ST на ЭКГ клинические преимущества комбинированной антитромбоцитарной терапии, выражавшиеся в снижении кумулятивного риска сердечно-сосудистых смертей, ИМ, инсультов, эпизодов выраженной ишемии, проявлялись довольно рано — уже спустя 2 часа после приема нагрузочной дозы клопидогрела (Yusuf S. et al., 2003). 30-дневный относительный риск сердечно-сосудистых смертей, ИМ и инсультов при этом составил 0,79 (0,67-0,92, р = 0,003), т.е. снизился на 21%. Одновременное применение двух антнтромбоцитарных средств повышало риск геморрагических осложнений; при этом имелась отчетливая зависимость частоты кровотечений от используемой дозы аспирина.
Безопасность и переносимость одновременного применения клопидогрела и аспирина изучалась в 3 ранее приведённых исследованиях. Частота возникновения серьёзных кровотечений в плацебо-контролируемых исследованиях в группе комбинированной антитромбоцитарной терапии не сопровождалось статистически значимым увеличением частоты угрожающих жизни или смертельных кровотечений (2,2 и 0,2% соответственно) по сравнению с таковой при применении АСК в сочетании с плацебо (1,8 и 0,2%), однако риск серьёзных, небольших и других кровотечений был значительно выше - 1,6% против 1,0%. Частота других побочных эффектов (нейтропения, тромбоцитопения) - 0,2% (Yusuf S. et al., 2001).
По нашим данным, частота возникновения кровотечений была близкой в обеих группах. Среди наблюдавшихся больных не было ни одного случая большого кровотечения. Всего в течение 30 дней наблюдения отмечено 6 случаев (5,4%) кровотечений. У 3 пациентов в группе комбинированной антитромбоцитарной терапии имели место малые кровотечения. В одном случае - носовое кровотечение, развившееся на 3-й день лечения и рецидивировавшее после отмены антнтромбоцитарных средств на 13-й день. У 1 пациента на фоне проведения ТЛТ, у 1 пациента на 7 день лечения развилось желудочно-кишечное кровотечение, не сопровождавшееся существенным снижением гемоглобина и купировавшееся при консервативном лечении. Таким образом, в трёх случаях потребовалось прекращение антитромбоцитарной терапии на 1-е, 3-й и 7-е сутки наблюдения. В группе аспирина имели место 2 случая желудочно-кишечного кровотечения, 1 кровотечение из десен, развившиеся во время проведения ТЛТ, купировавшиеся при консервативном лечении. Таким образом, все кровотечения были купированы консервативной терапией и не представляли угрозы для жизни больных. В течение 30 дней наблюдения частота кровотечений у больных ИМ на фоне комбинированной антитромбоцитарной терапии при использовании ТАП была недостоверно больше, чем при введении СК (3,3% против 1,6%, р=0,55). В одном случае в группе комбинированной антитромбоцитарной терапии отмечен случай тромбоцитопении, случаев нейтропении в обеих группах не зарегистрировано.
Дневное наблюдение закончили ПО (99,1%) пациентов. До окончания исследования приём антитромбоцитарных средств прекратили 6 (5,4%) пациентов. Причины досрочного прекращения приема антитромбоцитарных средств представлен в Таблице 9. В группе комбинированной антитромбоцитарной терапии досрочно отменён препарат у 3 (5%) человек. У 1 пациента на 5 сутки в связи с подозрением на макрогематурию клопидогрел был отменен. У 1 пациента на 11 сутки жалобы на боли в животе, данных за желудочно-кишечное кровотечение нет. У 1 пациента прием препарата был прекращён на 2 сутки в связи с подозрением на расслаивающую аневризму аорты. Во второй группе 30-дневное наблюдение не окончили 3 (5,9%) - 1 пациент на 5 сутки отказался от продолжения стационарного лечения и последующего наблюдения; у 1 пациента во время проведения ТЛТ СК возникло ЖКК из острых язв желудка, купировавшееся консервативной терапией, отменён аспирин; у 1 пациента на 5 сутки ИМ подозрение на ЖКК (в последующем не подтвердилось) досрочно отменён аспирин. Все кровотечения купировались консервативной терапией и рассматривались как «малые». Всего в течение 30 дней умерло 8 (7,2%) больных. В 6 (5,4%) случаях -вследствие ИМ, осложнившегося наружным разрывом миокарда, в 2-х (1,8%) -кардиогенным шоком. Все летальные исходы у больных острым ИМ зарегистрированы в период госпитализации. В 4 (3,6%) случаях имела место досуточная летальность, в 2 (1,8%) смерть наступила на 2 сутки от начала заболевания, в 1 (0,9%) 3 сутки ИМ, в 1 (0,9%) - на 10 сутки ИМ. Случаев смерти от других причин не зарегистрировано. У двух умерших больных проводилось патологоанатомическое вскрытие. В обоих случаев отмечено совпадение клинического и патологоанатомического диагнозов. В 7 случаях имели место рецидивы нефатального ИМ на 2, 4, 5, 11, 24 сутки наблюдения (в последних 2-х случаях пациенты были госпитализированы повторно), у 2-х пациентов рецидив ИМ развился на 3 сутки. У 22 (19,8%) больных возобновились приступы стенокардии малых физических нагрузок и покоя. Коронарная ангиография в период госпитализации выполнена 9 (8,1%) больным; 5-м из них проведена ТБКА.
