Введение к работе
Актуальность проблемы
Последние десятилетия отмечены существенными успехами в лечении острого инфаркта миокарда (ИМ). Использование современной схемы лечения ИМ, включающей нитраты, антитромбоцитарные препараты, [3-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иЛПФ) и тромболитнки, привело к ощутимому снижению смертельных исходов в течение первых 30 дней и 1 года с начала заболевания. (К.К. Тео , 1993; J.R. Kizer, СР. Cannon, 1999; W.L. Miller, G. S. Reeder, 2001; G. Mazzotta, M. Piccininno, 2000;). Ежегодно острый ИМ поражает сотни тысяч людей. Кроме того, прослеживается тенденция к неуклонному росту первичных случаев заболевания. У пациентов, перенесших ИМ, особенно в первый год имеется повышенный риск развития повторных инфарктов (О. Jurkovicova , S. Cagan, 1999; СЕ. Cannon, S.C Jr. Smith, 1999; J.L. Velianou, S.H. Wilson, 2000). В связи с этим, внимание клиницистов привлекает не только лечение острого ИМ, но и вторичная профилактика коронарных заболеваний Mchta, КА. Eagle, 1998; СЕ. Cannon , Smith, 1999).
За последнее время назначение иАПФ при лечении больных острым ИМ и нестабильной стенокардией (НС) существенно возросло, и составляет по данным различных кардиологических центров мира примерно 31-53% (J.C Prieto, R. Corbalan, 2001; О. Jurkovicova, 1999; M.G. Bourquin, G.V. Wietlisbach, 1998) Результаты многоцентровых клинических испытаний показали, что лечение иЛПФ в первую очередь, показано больным с обширным ИМ, клиническими признаками сердечной недостаточности и фракцией выброса левого желудочка сниженной до 45-40% (М.А. Pfeffer с соавт., 1992, AIRE Studylnvestigators, 1993, TRACE Stydy group, 1995, S. Yusuf, J. Lessem, P. Jha, E. Lonn, 1993). Особенно хорошие результаты (снижение смертности на 14%) дает применение иАПФ при лечении больных ИМ и высоким риском смертельного исхода, преимущественно, пациентов с повторным инфарктом, сахарным диабетом и артериальной гипертонией, инфарктом передней стенки миокарда, учащенным сердцебиением и систолической дисфункдией (АСЕ Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group, 1998; C.E. Cannon и Smith, 1999). Назначение больным ИМ с фракцией выброса левого желудочка более 45% иАПФ также дает хорошие результаты, приводя к снижению смертности в первые 30 дней с 10,1% до 5,2%, а в течение 1 года с 13,4% до 10,4% (J.L. Velianou , 1997; A. Prasad, 2000)
Раннее назначение иАПФ в течение 24-48 часов развития болевого симптома, особенно, больным с недостаточностью левого желудочка снижает риск развития сердечной недостаточности и смертность пациентов на 7% (E.G. Nabel с соавт., 1991, К. G. Oldroyd с соавт., 1991, J.H. Kingma с соавт., 1994, М.А. Pfeffer с соавт., 1997; А.Р., Maggioni и R. Latini, 1999).
Ингибиторы АПФ представляют собой гетерогенную группу препаратов, среди которых можно выделить три основных химических класса по наличию в их структуре групп, связывающих ионы цинка в молекуле АПФ: сульфгидрил-, карбоксил- и фосфорил-содержащие иАПФ. Различие в химической структуре иАПФ, главным образом, определяет фармакокинетику, липофильность и специфические свойства разных препаратов. Известно, что иАПФ оказывают гипотензивное действие и препятствуют пролиферации кардиомиоцитов, эндотелиальных и мезангиальных клеток, активируя кинин-каллюсреиновую систему и усиливая синтез кардиопротекторных простагландинов, а именно простагландина Е и простациклина, а также других вазодилататоров (оксида азота, медуллопина и др.). Оказывая кардиопротекторное действие иАПФ уменьшают ишемическое повреждение миокарда при ИМ и НС.
В то же время, специфика действия разных ингибиторов АПФ в зависимости от их химической структуры недостаточно изучена.
Роль тромбоцитов и биологически активных веществ тромбоцитарного происхождения в патогенезе ишемии миокарда хорошо известна, о чем, в частности, свидетельствует назначение ингибиторов тромбоцитарной активности 88-96% больных ИМ и НС (D.D. Waters, 2001; О. Jurkovicova, 1999; J.C. Prieto, 2001). Особенно перспективным в настоящее время представляется использование при лечении данных заболеваний антитроибоцитарных препаратов различного механизма действия и выбор их оптимальных сочетаний (G.N. Lcvine, 2001; J.D. Easton,2001; G.J. Hankey, 2001).
В связи с этим особый интерес представляет изменение функциональной активности и метаболизма тромбоцитов у больных НС и ИМ под влиянием иАПФ в зависимости от их химической структуры. Известно, что сульфгидрильные иАПФ (каптоприл) обладают более выраженной антиоксидантной активностью по сравнению с несульфгидрильными (эналаприл, лизиноприл) и, можно предполагать, будут более активно воздействовать на функцию и метаболизм тромбоцитов больных НС и ИМ.
Не вызывает сомнений, что сравнительное изучение клинической эффективности ингибиторов АПФ с разной химической структурой в составе комплексной терапии больных ИМ и НС и влияния их на функцию тромбоцитов имеет большой практический
интерес для разработки стратегии оптимальной терапии этой группы больных, и свидетельствует об актуальности настоящего исследования.
Цель работы
Цель настоящей работы - сравнительное изучение влияния ингибиторов ЛПФ в зависимости от химической структуры на функциональную активность и метаболизм тромбоцитов у больных ИМ и НС, а также эффективность лечения ингибиторами ЛПФ в составе комплексной терапии больных ИМ и НС.
Задачи исследования
-
Изучить антиагрегационную активность SH- содержащего ингибитора ЛПФ каптоприла и SH- несодержащего ингибитора АПФ лизиноприла на больных острым ИМ и НС.
-
Выявить специфические особенности влияния каптоприла и лизиноприла на продукцию циклооксигеназных метаболитов арахидоновой кислоты в тромбоцитах и бедной тромбоцитами плазме крови больных острым ИМ и НС.
-
Сопоставить функционально-метаболические изменения в тромбоцитах и плазме крови больных острым ИМ и НС, подвергающихся лечению каптоприлом и лизиноприлом, с клинической эффективностью препаратов и влиянием их на основные показатели центральной гемодинамики.
-
Оценить дальнейшие перспективы использования ингибиторов АПФ с разной химической структурой в профилактике и терапии тромбоцитарных дисфункций у больных острым ИМ и НС.
Научная новизна исследования
Выявлено, что комбинированное применение иЛПФ (лизиноприла или каптоприла) со стандартной терапией (нитраты, бета-адреноблокаторы, антагонисты Са) приводит к повышению эффективности лечения: более выраженному улучшению клинического состояния, показателей центральной гемодинамики и электрокардиографических показателей у больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией.
Впервые комплексно изучено влияние иАПФ с различной химической структурой (каптоприла и лизиноприла) на функциональное состояние тромбоцитов у больных ИМ и НС.
Установлено, что в зависимости от структуры иАПФ в разной степени корригируют повышенную активность тромбоцитов, преимущественно, вследствие подавления процессов перекисного окисления липидов и нормализации синтеза тромбоксана и простациклина.
Впервые выявлено практически одинаковое увеличение синтеза простациклина в обеих группах больных в процессе лечения независимо от структуры принимаемых иАПФ.
Теоретическая и практическая значимость исследования
Обоснована целесообразность назначения иАПФ в комплексе со стандартной терапией больным ИМ и НС в ранние сроки для оптимизации лечения, восстановления функциональной активности тромбоцитов и улучшения прогноза выживаемости данной категории больных.
Продемонстрирована эффективность применения лизиноприла и каптоприяа при НС и в раннем периоде ИМ в отношении клинических параметров, состояния гемодинамики и лабораторных показателей повреждения миокарда.
Показано, что определение уровней малонового диальдегида и тромбоксана БЬ в тромбоцитах, являющихся специфическими маркерами активации кровяных пластинок, позволяет оценить действие иАПФ в зависимости от их структуры на функцию и метаболизм тромбоцитов у больных ИМ и НС и дает основание рекомендовать эти показатели в качестве критериев оценки антитромбоцитарной активности иАПФ.
Положения, выносимые на защиту.
-
Применение иАПФ в комплексной терапии больных ИМ ( в остром периоде) и НС является целесообразным в ранние сроки и способствует повышению эффективности лечения и улучшению прогноза выживаемости больных.
-
Ингибиторы АПФ в зависимости от структуры отличаются по антитромбоцитарной активности, которую можно оценить, учитывая наиболее информативные критерии функционального состояния тромбоцитов: величину и скорость развития агрегации на разные виды и концентрации индукторов, а также сдвиги в количественном содержании малонового диальдегида и тромбоксана 1.
Апробация работы
Основные положения работы были представлены на XVIII конгрессе международного общества по тромбозу и гемостазу (Париж, 2000), К Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002), Российской конференции по тромбозу и гемостазу (Москва, 2002).
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, литературного обзора, характеристики
материала и методов исследования, описания полученных результатов и их обсуждения,
заключения, выводов и списка литературы. Работа содержит страниц текста,
иллюстрирована 30 таблицами. Список литературы включает 278 отечественных и зарубежных авторов.
