Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 10
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 39
ГЛАВА III. Полученные результаты 44
ГЛАВА IV. Обсуждение полученных результатов 74
ГЛАВА V. Заключение 88
Выводы 90
Практические рекомендации 91
Список используемой литературы 92
- Обзор литературы
- Материалы и методы исследования
- Полученные результаты
- Обсуждение полученных результатов
Введение к работе
Актуальность темы
Среди причин высокой летальности в России ведущее место занимает смерть от ишемической болезни сердца (ИБС), одним из проявлений которой является острый коронарный синдром - термин, под которым понимают любую группу клинических признаков, позволяющих заподозрить острый инфаркт миокарда (ОИМ) или нестабильную стенокардию (ВНОК, 2007). Морфологическим субстратом ОКС является нестабильная атеросклеротическая бляшка, характеризующаяся выраженным воспалением и активизацией синтеза белков острой фазы: С-реактивного белка (СРБ) и провоспалительных цитокинов (Титов В.Н., Осипов С.Г., 2003; Jones N.L.и соавт., 2000; Ley K., Huo Y. J., 2001).
В ряде исследований было также показано прогностическое значение уровня СРБ в отношении ближайших и отдаленных, в том числе и фатальных осложнений ОКС (Mega J. L. et al. 2006). Существенную роль при этом играет и степень нарушения обмена липидов (Simons L.A. et al 1986). Т.о., можно предположить, что терапия, направленная на снижение выраженности воспалительных реакций и нормализацию липидного обмена, будет положительно влиять на прогноз у больных с ОКС.
Ингибиторы фермента ГМГ- КоА редуктазы – статины не только значительно снижают уровень атерогенных фракций липидов крови, но и достоверно уменьшают частоту коронарной и общей смертности, инфарктов миокарда и инсультов (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group., 1994; Sacks F.M et al., 1996). При этом статины воздействуют и на основные звенья воспаления, подавляют образование молекул адгезии, снижают секреторную активность и пролиферацию макрофагов в атеросклеротической бляшке, ограничивают накопление в ней эфиров холестерина, снижают степень выраженности эндотелиальной дисфункции и сосудистого спазма, уменьшают гиперкоагуляцию и тромбообразование (Rosenson R.S.,1998; Cohen J.D et al., 2000; Corsini A. et al., 2006). Это послужило основанием для включения статинов в рекомендации по лечению ОКС на госпитальном этапе. С учетом того, что субъектами многоцентровых клинических исследований, посвященных эффектам гиполипидемической терапии, являются больные с ОКС с подъемом сегмента ST, представляет особый интерес изучение влияния различных режимов гиполипидемической терапии на течение и прогноз у пациентов с отсутствием подъема сегмента ST .
Однако, до сих пор дискуссионным остается вопрос о дозах и безопасности разных режимов назначения статинов у больным с ОКС (Pitt N. et al., 2005). Так, в рекомендациях Европейского общества кардиологов (2005) дозы статинов вообще не указываются, а по данным крупных исследований PROVE IT-TIMI 22 и MIRACL рекомендовано использовать высокие дозы статинов, оказывающих более выраженное гиполипидемическое действие на атерогенные фракции липидов и маркеры воспаления в крови (Waters D. D., et al., 2005 ; Cannon C. P., 2006). В то же время в мета-анализе, опубликованном в 2006 году, подтверждения целесообразности приема высоких доз статинов не получено. Высокодозовая терапия статинами чаще сопровождается развитием побочных действий, прежде всего, гиперферментемией, что может приводить к отмене приема препарата. Также возрастает опасность нежелательных лекарственных взаимодействий (Briel M, et al., 2006). А коррекция повышенного уровня триглицеридов крови, особенно у больных сахарным диабетом, часто требует комбинации статина и фибрата, что увеличивает риск развития миопатий.
С этих позиций представляет интерес проведение комбинированной гиполипидемической терапии невысокими дозами статинов и полиненасыщенными жирными кислотами семейства омега-3 (ПНЖК омега-3), которые с успехом применяются у пациентов с ИБС (Jetiv J.Z. et al.,1988, Sassen еt al. 1993, Прохорович Е.А., 2006). Показано, что ПНЖК омега-3 обладают кардиопротективным, антиаритмическим эффектом, благоприятно влияют на нарушения липидного обмена, особенно гипертриглицеридемию, гиперкоагуляцию. Доказано их противовоспалительное действие (Bagon Y., Croset V.,1995).
Положительный эффект ПНЖК омега-3 у больных ИМ был продемонстрирован в исследованиях GISSI- Prevenzione и DART, в которых было выявлено, что длительное применение омега-3 ПНЖК оказывало благоприятное влияние на уровень смертности, нефатального инфаркта миокарда и инсульта. Через 2 года наблюдения у больных, получающих дополнительно ПНЖК омега-3, было отмечено снижение частоты коронарной смерти и нефатальных инфарктов миокарда по сравнению с контрольной группой (Burr ML, et al.,1989). Добавление к статинам ПНЖК омега-3 не повышает риск развития миопатии или рабдомиолиза (Covington MB). Эти данные позволяют предполагать, что комбинированная гиполипидемическая терапия статинами в более низких дозах и ПНЖК омега-3 будет оказывать положительное влияние на показатели липидов крови, степень выраженности системной воспалительной реакции без повышения риска развития побочных эффектов.
Цель работы
Определить сравнительную эффективность и безопасность разных режимов дозирования аторвастатина, в том числе в комбинации с полиненасыщенными жирными кислотами омега-3 у больных с острым не-Q образующим инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардией.
Задачи исследования
1.Уточнить выраженность атеросклеротического поражения и морфологические признаки воспалительной реакции в коронарных артериях при остром инфаркте миокарда по данным аутопсий.
2. Изучить влияние трех режимов гиполипидемической терапии аторвастатином, в том числе в сочетании с полиненасыщенными жирными кислотами омега-3 на клинические проявления и прогноз, а также уровень липидов крови и показатели воспалительной реакции у больных с острым не-Q образующим инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардией.
3. Оценить безопасность двух режимов терапии: аторвастатином и комбинацией аторвастатина с ПНЖК омега-3.
Научная новизна
Показано, что у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в первые 24-48 часов имеет место гипер- и дислипидемия и повышенный уровень высокочувствительного СРБ (hs –СРБ), свидетельствующий о активизации системной воспалительной реакции. Высокий уровень hs-СРБ имеет неблагоприятное прогностическое значение в отношении развития коронарных событий. Не выявлено существенных различий в уровне показателей липидов крови, hs-СРБ у больных с не-Q образующим инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардией.
Назначение гиполипидемических препаратов ведет к снижению содержания липидов крови и hs-СРБ. Снижение уровня СРБ прямо пропорционально дозе аторвастатина. Не выявлено достоверных отличий по усредненным показателям уровня липидов крови в зависимости от дозы аторвастатина, но количество пациентов, достигших целевых значений холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), больше при приеме высоких доз аторвастатина. Прием комбинации средних доз аторвастатина и ПНЖК омега-3 оказывал гиполипидемический эффект сопоставимый с высокодозовой терапией аторвастатином, при этом в группе комбинированной терапии отмечено более значимое снижение уровня ТГ. Пол и возраст пациентов не влиял на эффективность гиполипидемической терапии.
Практическая значимость
У пациентов, умерших от острого инфаркта миокарда в 35,5 % случаев выявлен стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, в то же время у 64,5% пациентов коронаросклероз выражен умеренно или незначительно. При микроскопическом исследовании во всех случаях выявлены воспалительные изменения нестабильной атеросклеротической бляшки.
У пациентов с ОКСБПST повышен уровень hs-СРБ, что свидетельствует об активизации системной воспалительной реакции и имеет неблагоприятное прогностическое значение.
Не выявлено существенных различий в частоте развития неблагоприятных коронарных событий у пациентов с не-Q образующим инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардией в течение 6 месяцев наблюдения.
Гиполипидемическая терапия у больных ОКС ассоциируется с более благоприятным отдаленным прогнозом: снижением повторных ИМ, рецидивов стенокардии, потребности в госпитализации по поводу обострений ИБС.
Гиполипидемическая терапия, начатая в первые сутки от развития ОКС, не только достоверно снижает уровень атерогенных фракций липидов крови, но и активность воспалительной реакции, что отражается в снижении содержания hs- СРБ.
Назначение аторвастатина в дозах 80 мг в сутки и комбинация аторвастатина в дозе 40 мг с ПНЖК класса омега-3 1,0 г. в сутки обладают сравнимым гиполипидемическим действием. Но при высокодозовой терапии аторвастатином чаще достигаются целевые значения ХС ЛПНП, тогда как в комбинированная терапия оказывает более выраженный гипотриглицеридемический эффект. Высокодозовая терапия аторвастатином более значимо снижает уровень hs-СРБ.
В течение 6 месяцев приема гиполипидемических препаратов не отмечено развития серьезных побочных эффектов. Назначение аторвастатина в высоких дозах чаще вызывает повышение уровня трансаминаз в крови и требует мониторирования этого показателя. Комбинация аторвастатина и ПНЖК омега-3 чаще вызывает развитие диспептических симптомов.
Личный вклад автора
Соискателем самостоятельно осуществлялся набор пациентов, клиническое, их динамическое обследование, заполнение соответствующих и специально разработанных для данного исследования учетных форм и клинических карт. Соискателем самостоятельно проанализированы результаты всех аутопсийных материалов, выполнена статистическая обработка материала, сделаны выводы и практические рекомендации.
Основные положения, выносимые на защиту
-
При патологоморфологическом исследовании стенозирующий атеросклероз, преимущественно передней нисходящей ветви левой коронарной артерии, выявлен менее, чем у половины больных ОИМ, но при микроскопическом исследовании у всех определялись признаки воспаления и тромбирования в области нестабильной бляшки.
-
При ОКС в первые 24 – 48 часов заболевания выявлена атерогенная дислипидемия и повышение уровня hs-СРБ у 86,5% больных, что свидетельствует о выраженной воспалительной реакции. Повышение уровня hs-СРБ в 3 и более раз или выше ассоциируется с более неблагоприятным течением заболевания в ближайшие 6 месяцев после выписки из стационара.
-
У большинства пациентов высокодозовая терапия аторвастатином позволяет достичь целевых значений уровня ХС ЛПНП и обеспечить снижение уровня hs-СРБ. Комбинированная терапия аторвастатина в средних дозах и ПНЖК омега-3 способствует более выраженному гипотриглицердемическому эффекту.
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности врачей кардиологических отделений ГКБ№50 Департамента здравоохранения Москвы, а также на кафедре клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи ГОУ ВПО МГМСУ.
Апробация диссертации
Материалы диссертации доложены на XXX Итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ (Москва, 2008), на 8-м международном конгрессе «Coronary Artery Disease» (Прага, 2009) и на межкафедральной клинической конференции сотрудников кафедр клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи и кафедры госпитальной терапии №1 ГОУ ВПО МГМСУ 29 сентября, протокол № 12.
Публикации
На тему диссертации опубликовано 5 печатных работ, 1 из которых в издании, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.
Структура и объем работы
Обзор литературы
ССЗ являются главной причиной смертности жителей РФ. Ежегодно в России от ССЗ умирает более 1 млн. человек (700 человек на 100 тыс. населения). Это гораздо выше, чем в развитых странах мира. Среди ССЗ ведущее место занимает ИБС. ИБС, как и всякое хроническое заболевание, протекает с периодами стабильного течения и обострений. Период обострения ИБС обозначают как острый коронарный синдром. ОКС -термин, под которым понимают любую группу клинических признаков, позволяющих заподозрить инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию, поскольку в первые часы, а иногда и сутки, от начала заболевания бывает сложно дифференцировать два этих обострения ИБС [5].
НС и ИМ являются разными клиническими проявлениями единого патофизиологического процесса, а именно тромбоза различной степени выраженности над надрывом атеросклеротической бляшки или эрозией эндотелия коронарной артерии, и последующих дистальных тромбоэмболии.
Термин ОКС был введен в клиническую практику, когда выяснилось, что вопрос о применении некоторых активных методов лечения, в частности -тромболитической терапии, должен решаться до окончательного диагноза, наличия или отсутствия крупноочагового ОИМ. При первом контакте врача с больным при подозрении на наличие ОКС по клиническим и ЭКГ признакам он может быть отнесен к одной из двух его основных форм. Различают два вида ОКС: с подъемом ST или остро возникшей блокадой левой ножки пучка Гиса и без подъема сегмента 8Т(возможна депрессия сегмента ST, сглаженность или псевдонормализация Т). Диагноз ОКС - это диагноз первого контакта врача и пациента и основан на появлении болевого синдрома (затяжной ангинозный приступ; впервые возникшая, прогрессирующая стенокардия), изменений ЭКГ и наличия биохимических маркеров некроза миокарда (повышения уровня тропонинов, миоглобина [4,28]. Острый коронарный синдром с подъемами сегмента ST. Это больные с наличием боли или других неприятных ощущений (дискомфорта) в грудной клетке и стойкими подъемами сегмента ST или "новой" (впервые возникшей или предположительно впервые возникшей) блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ. Стойкие подъемы сегмента ST отражают наличие острой полной окклюзии коронарной артерии. Целью лечения в данной ситуации является быстрое и стойкое восстановление просвета сосуда. Для этого используются тромболитические агенты (при отсутствии противопоказаний) или прямая ангиопластика (при наличии технических возможностей) [5]. Больные с наличием боли в грудной клетке и изменениями на ЭКГ, свидетельствующими об острой ишемии миокарда, но без подъемов сегмента ST. У этих больных могут отмечаться стойкие или преходящие депрессии ST, инверсия, сглаженность или псевдонормализация зубца Т. ЭКГ при поступлении бывает и нормальной. Стратегия ведения таких больных заключается в устранении ишемии и симптомов, наблюдении с повторной (серийной) регистрацией электрокардиограмм и определением маркеров некроза миокарда (сердечных тропонинов и/или креатинфософкиназы МВ-КФК). В лечении таких больных тромболитические агенты не эффективны и не используются. Лечебная тактика зависит от степени риска (тяжести состояния) больного [28]. Морфологическим субстратом ОКС является осложненная атеросклеротическая бляшка, которую отличает от обычной «подрытость» контуров, пристеночный тромбоз, надрыв интимы. В формировании атеросклеротической бляшки имеют значение многие факторы: атерогенная дислипидемия, воспаление, гиперкоагуляция, дисфунккция эндотелия. При этом первые два носят определяющий характер [8, 70]. Атерогенная дислипидемия. Определяющее влияние нарушений липидного обмена на прогрессирование и развитие осложнений коронарного атеросклероза доказано в многочисленных эпидемиологических, клинических и экспериментальных исследованиях [9, 11, 12, 23, 51]. Показано, что 80-90 % ИМ обусловлено разрывом атеросклеротической бляшки, суживающей просвет коронарной артерии менее чем на 70 % [39]. Посмертное исследование коронарных сосудов, прижизненная ангиография через разные промежутки времени после возникновения острого состояния, изучение биоптатов, полученных при направленной атеректомии, и данные ангиоскопии показали, что при ОКС БП ST практически всегда имеется тромбоз коронарной артерии. Этот факт наряду с результатами противотромботической терапии позволяет считать, что тромбоз - основной фактор, ведущий к развитию синдрома. Тромб коронарной артерии, как правило, располагается над разрывом (трещиной, дефектом) атеросклеротической бляшки [60,61]. Поверхность непрочного тромбоцитарного тромба является источником микроэмболий в мелкие сосуды мышцы сердца и в соответствующих участках сердечной мышцы образуются очаги некроза. Это сопровождается повышением в крови уровней его чувствительных биомаркеров - сердечных тропонинов Т и I. Надрывы, дефекты поверхности бляшек - почти обязательное условие развития тромбоза, вызывающего симптомы острой коронарной недостаточности.
Атеросклеротические бляшки, по своим свойствам более предрасположенные к разрыву, принято называть "ранимыми". Они отличаются относительно большим липидным ядром и тонкой покрышкой. Основная причина "ранимости" бляшек по P. Libby - то, что "в их капсуле (наружной покрышке) снижен синтез коллагена и повышено его разрушение [60,61,91].
Наряду с преобладанием липидного ядра, истончением капсулы и изменением в ней количества коллагена, фактором, способствующим разрыву, является механическая "усталость" ее фиброзной оболочки. "Усталость (fatigue) - результат длительного циклического напряжения - под влиянием огромного числа периодов растяжения и сжатия (сгибания -разгибания у мест разветвлений или изгибов сосуда) структуры бляшки ослабевают и могут разорваться в любой момент даже без какого-либо стимула - триггера [88]. Еще одним фактором, ослабляющим капсулу, является воспаление внутри бляшки, сопровождающееся инфильтрацией ее покрышки макрофагами.
Материалы и методы исследования
На протяжении последних 20 лет отмечается большой интерес к изучению профилактического действия пищи, богатой омега -3 полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК), поступающими с морскими позвоночными, витамина Е (альфа- токоферола), а также фармакологических аналогов этих веществ на сердечно- сосудистый риск [13,14].
Во второй половине XX века были выполнены популяционные исследования, установившие низкие показатели заболеваемости ИБС и смертности от нее в некоторых странах (Япония, страны Средиземноморья). Полученные данные позволили предположить, что важную роль в обеспечении благоприятной эпидемиологической ситуации в отношении сердечно- сосудистых заболеваний играет, помимо образа жизни, характер питания (в частности, потребление морской рыбы). А же в конце XX века были опубликованы результаты первых проспективных наблюдений, которые свидетельствовали о том, что потребление рыбы хотя бы один раз в неделю приводит к снижению смертности от ИБС по сравнению с теми, кто рыбу не употреблял [7, 15, 16]. В результате сравнения употреблявшегося вида рыбы населением Финляндии, Италии. Нидерландов и показатели смертности был сделан вывод о более значимом положительном влиянии на смертность от ИБС и потреблением жирных сортов рыбы по сравнению с употреблением постных сортов. Превентивное действие потребления жирной рыбы в отношении вторичной профилактики ИБС было продемонстрировано в исследовании DART (Diet And Reinfarction Trial), в которое были включены мужчины, инфаркт миокарда и получавшие в течение двух лет 200-400 г жирной рыбы в неделю. В результате было достигнуто уменьшение общей летальности на 29 % [67].
В большом эпидемиологическом исследовани (4584 чел.), выполненном под руководством Национального института сердца, легких и крови США было выявлено наличие зависимости распостранения ИБС от количества потребляемой с пищей омега- З ПНЖК.
В организме человека не синтезируется линолевая ( омега-б ПНЖК) и альфа - линоленовая (омега- 3 ПНЖК). Они являются незаменимыми и должны поступать в организм с пищей. Источником омега -3 ПНЖК являются морские растения, обитающие в холодных морях, которыми питаются рыбы и морские животные. В организме человека из альфа-линоленовой кислоты синтезируется эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты. Эйкозапентаеновая ПНЖК служит источником для синтеза эйкозаноидов.(омега- 3 простациклина и омега -3 тромбоксана). Омега -3 простациклин является вазодилятатором, который, по- видимому обеспечивает гипотензивный эффект, соответственно у пациентов, регулярно употребляющих в пищу рыбу, характерны низкие показатели артериального давления. Так же было выяснено, что образующийся омега- 3 тромбоксан мало активирует агрегацию тромбоцитов, тем самым удлинняя время кровотечения. Такие выводы были сделаны при наблюдении за эскимосами, употребляющими рыбий жир, для которых не характерно развитие ИБС, но несколько чаще, чем у жителей Дании развивается геморрагический инсульт. При отсутствии поступления в организм ПНЖК омега- 3, простациклин и тромбоксан синтезируется из ПНЖК омега- 6, которые в отличие от синтезируемых из омега- 3 оказывают вазоконстрикторное действие и активизирует агрегацию тромбоцитов. При длительно сохраняющемся дефиците ПНЖК омега- 3 и омега- 6 в конечном итоге синтезируется омега- 9 тромбоксан. Способствующий повышению АД и усилению агрегации тромбоцитов.(11 из мк).В эксперименте на животных был также доказан антиаритмический и антифибриллярный эффекты омега- 3 ПНЖК. Эта жирная кислота при попадании в организм сразу включается в состав фосфолипидов сарколеммы кардиомиоцитов.Во время ишемии миокарда под воздействием липазы и фосфолипазы происходит высвобождение омега- 3 ПНЖК, эта свободная форма ПНЖК омега- 3 и обеспечивает антиаритмическое действие, стабилизируя электрическое состояние миоцитов [91,92,93].
Механизм антиатеросклеротического действия омега- 3 ПНЖК изучен недостаточно, однако имеются данные, что возникновение атеросклеротического поражения артериальной стенки связано с дефицитом ПНЖК омега-3 и 6 и нарушением транспорта жирных кислот липопротеинами,приводящее к гипертриглицеридемии, либо возникает гиперхолестеринемия, которая сопровождается нарушением захвата клетками липопротеинов, транспортирующих ПНЖК.
ПНЖК омега- 3 снижают содержание триглицеридов, у пациентов с гиперхолестеринемией улучшают функцию эндотелия увеличивая релаксацию мелких артерий после трехмесячного приема ПНЖК омега- 3 в виде прпарата в дозе 3 г в сутки. Возможно, релаксация артерий достигается увеличением продукции оксида азота.
Механизм антиатерогенного действия омега- 3 ПНЖК заключается во влиянии на метаболизм молекул адгезии и воздействие на метаболизм медиаторов воспаления (интерлейкинов, фактора некроза опухоли альфа).Кроме того антиатерогенное действие заключается в торможении агрегации тромбоцитовв результате влияния на липидные свойства рецепторов с тромбоксаном А2/ простогландином Н2.
Таким образом, омега- 3 ГШЖК тормозят воспаление, уменьшают способность артерий к вазоконстрикции, снижают агрегацию тромбоцитов, тем самым влияют на возникновение осложненй, связанных с атеротромбозом.
Для устранения противоречивых данных об эффективности пищи, богатой витамином Е ( альфа- токоферол) и омега- З ПНЖК, а также их фармакологических аналогов у пациентов перенесших инфаркт миокарда было проведено крупное рандомизированное исследование: GISSI-Prevenzione.
Больные рандомизированно получали омега-3 ПНЖК (эйкозапентановая кислота, докозагексаеновая кислота) ,(п=2836),либо витамин Е(п =2830), либо комбинацию препаркатов ( п=2830), либо не получали данных препаратов (контроль, п=2828).Больные в течение 42 недель получали лечение, пять раз сдавали повторные анализы крови на липиды крови, заполняли опросник по диетотерапии. В обследованной популяции больных , перенесших инфаркт миокарда, которые соблюдали « средиземноморскую» диету и получали полноценную лекарственную терапию, длительное применение омега-3 ПНЖК в дозе 1 г в сутки, но не витамина Е 300 мг в сутки, оказывало благоприятное влияние на уровень смертности, а также на комбинированный показатель общей смертности, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта. Значительная часть положительного эффекта омега -3 ПНЖК относилась к снижению риска общей и сердечнососудистой смертности [43, 44, 45, 46, 67].
Материалы и методы исследования
При вскрытии в 112 (92,5%) случаях выявлен трансмуральный ИМ. Передняя локализация поражения миокарда была в 68 (60,7%), передне-перегородочная - в 21 ( 18,7%), задне-базальная - в 10 (8,9%), задне-боковая -5(4,4%о), боковая - 6 (5,3%), боковая и верхушечная - 2 (1,7%) и циркулярное - в 7 (6,3%) случаев.
У 9 (7,4% ) умерших на секции выявлен острый мелкоочаговый инфаркт миокарда. Из них у 6 (66,5%)-передне- перегородочной зоны, у 1(11%) -передняя локализация, у 2 (22%)-верхушка. В 81 (66,9%) случае ИМ был повторным и развился на фоне уже имевшегося постинфарктного кардиосклероза. У 102 (84%) умерших больных в анамнезе была артериальная гипертония, приведшая к гипертрофии левого желудочка (табл. 4). В 11(7,4%) случаях имело место висцеральное ожирение. У 21 (17,3%) умершего больного в анамнезе был сахарный диабет 2 типа. Сопутствующие заболевания при секционном исследовании выявлены у 82 (68%) умерших пациентов: 44 мужчин и 38 женщин (табл.5). Сопутствующая патология встречалась с одинаковой частотой, как у женщин, так и у мужчин. При этом наиболее часто были морфологические признаки хронической обструктивной болезни легких - 24(29%) , а у 24(34%) мужчин выявлена доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Таблица 5. Сопутствующая патология при ИМ (п=82) Непосредственной причиной смерти больных были следующие смертельные осложнения: 1.Острая сердечная недостаточность выявлена в 94 (77%) случаях, из них кардиогенный шок 3 (2,4%) случая. 2. Острое нарушение ритма сердца - 20 (16,5%) случаев. 3.Разрыв миокарда, гемотампонада - 7 (6%) случаев. У 24 (19,8%) больных развились осложнения, которые не являлись непосредственной причиной смерти, но существенно ухудшили прогноз зоболевания: 1. Острые язвы желудка, состоявшееся желудочно-кишечное кровотечение, острая постгеморрагическая анемия средней и легкой степени тяжести- 13 (10,7%) случаев 2. Тромбэмболия мелких ветвей легочной артерии - 11 (9%) случаев Атеросклероз коронарных артерий выявлен в 121 случае, т.е. у всех больных, погибших от ИМ. Степень сужения просвета топографически привязанной артерии от 70 до 90 % была обнаружена у 43 (35,5%) пациентов, сужение просвета на 50-69% - в 46 (38%) случаях. При этом у 32 (26,5%о) умерших просвет коронарных артерий был сужен менее, чем на 50% (30-49%). Следует отметить, что при мелкоочаговом ИМ сужение коронарной артерии на 70 и более % выявлено только в 1 (11%) случае, в 5 (55,5%) сужение коронарной артерии было на 50-69%), в 3 (33%)случаях атеросклеротическое сужение было менее, чем на 40%. Микроскопическое исследование интимы коронарных артерий осуществлено у 10 умерших. Во всех случаях выявлены атеросклеротические бляшки. У 7 (70%) умерших было поражение передней нисходящей ветви левой коронарной артерии: атеросклеротические бляшки с изъязвлением, тромботическими наложениями различной протяженности (от 3 мм до 15 мм). У 3 (30%) пациентов преимущественно поражена огибающая ветвь левой коронарной артерии с изъязвленными бляшками на ее поверхности, из них тромботические наложение в 2 случаях. Правая коронарная артерия была интактна в 8 случаях (80%), но в 2 случаях имелись липидные пятна, единичные фиброзные бляшки, без признаков изъязвления. При микроскопическом исследовании атеросклеротической бляшки выявлены признаки воспалительной реакции интимы, нестабильность бляшек в виде истончения и разрыва покрышки, с наложением тромботических масс, крупное липидное ядро, с большим количеством кристаллов холестерина, язвенный атерокальциноз бляшек (Рис. 1,2). В качестве примера приводим следующий случай: в кардиореанимационное отделение стационара был госпитализирован пациент В., 77 лет с диагнозом OKCBITST. В анамнезе - инфаркт миокарда, инсульт, артериальная гипертония. Через 35 минут после поступления у пациента развились мерцательная аритмия, гипотония, фибрилляция желудочков и через 5 часов 20 минут, несмотря на проводимые реанимационные мероприятия больной скончался. Был сформулирован заключительный клинический диагноз: ИБС: повторный инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка, постинфарктный кардиосклероз на фоне атеросклероза коронарных артерий, артериальной гипертонии, осложненный пароксизмальной мерцательной аритмией, фибрилляцией желудочков. Сопутствующая патология: остаточная явления перенесенного инфаркта мозга, атеросклероз церебральных артерий. На секции в проксимальном отделе передней нисходящей коронарной артерии выявлена изъязвленная атероматозная бляшка с пристеночным тромбом (рис. 3), а при микроскопическом исследовании обнаружен разрыв соединительнотканной покрышки нестабильной атеросклеротической бляшки с тромбом в области разрыва (рис. 4).
Обсуждение полученных результатов
Не выявлено достоверных отличий в клинических по исходах между группами, однако прослеживается четкая тенденция к более благоприятному клиническому течению заболевания у пациентов, получавших гиполипидемическую терапию: уменьшение частоты повторных госпитализаций по поводу обострения ИБС, реже - возобновление приступов стенокардии (табл.16). Содержание ОХС достоверно снизился уже в первый месяц приема гиполипидемической терапии во всех трех группах (р=0,005). В последующие месяцы лечения уровень ОХС продолжал достоверно снижаться и достиг целевого уровня у 19(79%) больных 1, 6 (54%) - 2 и 12(63%) - 3 групп. В группе контроля сохранялся повышенный уровень ОХС в течение всего периода наблюдения. Через 6 месяцев приема гиполипидемической терапии снижение уровня ОХС было более значительно у пациентов 1 и 3 групп, на 21,4% и 29,7% соответственно, (различие между этими группами статистически недостоверно) по сравнению с больными 2 группы, у которых содержание ОХС снизилось на 16%, (различие между 1 и 2, и 2 и 3 группами статистически достоверно, р=0,006) . Снижение содержания ХС ЛПНП отмечалось с первого месяца приема гиполипидемических препаратов. На последующих визитах, через 3 и 6 месяцев лечения, отмечалось дальнейшее уменьшение этого показателя в группах лечения, в отличие от контрольной группы, где снижение ХС ЛПНП было незначительным и этот показатель оставался на высоком уровне в течение всего периода наблюдения (р=0,1). В целом через 6 месяцев лечения ХС ЛПНП снизился в 1 группе на 34,3%о, во 2 на 20,3%) и в 3 на 38,8%). При сравнении между группами лечения в целом достоверных отличий этого показателя не получено, но в 1 группе большее количество больных достигли значения 1, 8 ммоль/л: 8 (27%) пациентов 1 группы и 2 (9,5%) в 3, тогда как во 2 группе пациентов, достигших уровня ХС ЛПНП 1, 8 ммоль/л не было. Во всех трех группах лечения прослеживается положительная динамика уровня ХС ЛПВП, тогда как в контрольной группе достоверного изменения его содержания не было выявлено. При сравнении этого показателя между группами, получавшими гиполипидемическую терапию, существенных различий не получено. С первого месяца во 1, 2, 3 группах отмечалось достоверное снижение уровня ТГ крови, которое сохранялось на протяжении 6 месяцев лечения (р 0,05). В группе контроля достоверного снижения ТГ не было, его уровень сохранялся повышенном в течение всего периода наблюдения (р=0,9). Наибольшее снижение отмечено в 3 группе пациентов - на 45% через 6 месяцев лечения, тогда как в 1 и 2 группах наблюдалось снижение уровня ТГ на 21,5% и 25,1% соответственно. У 71 (86,5% ) из 82 пациентов уровень hs-СРБ был выше Змг\л, что согласно критериям ACCVAHA сочетается с высоким риском ССО. У 11 (13,5%) из 82 больных уровень hs-СРБ был 1-3 мг/л, у одного пациента уровень hs-СРБ составлял 0,9 мг/л. Достоверных различий между группами по содержанию hs-СРБ выявлено не было (р 0,1) . При анализе клинического состояния в зависимости от исходного уровня hs-СРБ оказалось, что у пациентов с содержанием hs-СРБ 3 мг/л в последующие 6 месяцев была выше частота возобновления приступов стенокардии, госпитализаций по поводу обострения ИБС, а летальный исход был у четырех пациентов с исходно наиболее высоким уровнем hs-СРБ (7,09; 5, 7; 6,8; 6,19 мг/л) (табл. № 17). Снижение уровня hs-СРБ наблюдалось у всех пациентов. Но если в трех группах, получавших гиполипидемическую терапию через 1 месяц этот показатель уменьшился на 56,5% , 42%, 41,6% соответственно ( р 0,001) и достиг нормальных значений, то в контрольной группе снижение содержания hs-СРБ через месяц было менее выражено (на 37,4%), и в дальнейшем его динамика была менее значимой. При этом в контрольной группе оставался повышенный базовый уровень hs-СРБ, свидетельствующий о сохраняющейся активности системной воспалительной реакции. Более быстрое и выраженное снижение уровня hs-СРБ отмечено у пациентов 1 группы. Таким образом, у всех больных с OKCBITST в первые 24-48 часов выявлена атерогенная дислипидемия. У 73 (89%) пациентов был повышен уровень ОХС, у 75 (91,5%) - ХС ЛПНП, у 59 (72%) - ТГ и у 81 (98,7%) отмечено снижение содержания ХС ЛПВП. У 71 (86,5%) больных ОКСБІГЗТ в первые 24-48 часов наблюдалось повышение уровня hs-СРБ, что свидетельствует о активизации воспалительной реакции. Высокий уровень hs-СРБ имеет неблагоприятное прогностическое значение. Назначение аторвастатина в дозах 80 и 40 мг в сутки и комбинации аторвастатина 40 мг и с ПНЖК омега -3 1,0 г в сутки через 1 месяц лечения достоверно снижает уровень атерогенных фракций липидов и hs СРБ в крови. Гиполипидемическая терапия ассоциируется с более благоприятным клиническим течением заболевания в последующие 6 месяцев. Аторвастин в дозе 80 мг в сутки и комбинированная терапия аторвастатином 40 мг и ПНЖК омега-3 1,0 г. в сутки оказывали сопоставимое гиполипидемическое действие, более выраженное, чем аторвастин в дозе 40 мг в сутки. При этом прием высоких доз аторвастатина позволял большему количеству пациентов достигнуть целевых значений ХС ЛПНП 1,8 ммоль/л. Высокодозовая терапия аторвастатином сопровождалась более выраженным снижением уровня hs-СРБ в первый месяц лечения (р=0,02).
