Введение к работе
Атеросклероз и атеротромбоз (острый тромбоз, развивающийся при на-ичии атеросклероза) являются ведущими патологическими процессами, лежащий в основе развития ишемического инсульта, ишемической болезни сердца поражения периферических артерий.
Указанные процессы представляют собой основные причины смерти и інвалидизации в индустриально-развитых странах мира. По данным Всемир-юй организации здравоохранения, в 1996 году от ишемической болезни сердца мире умерло 7,2 миллиона человек, а от цереброваскулярных заболеваний 4,6 шллиона. Доля сердечно-сосудистых заболеваний в структуре причин смерти в іазвитьіх странах достигает 45%, а в развивающихся-24% [World Health Or-;anization 1996; 1997].
Общепризнано, что большинство ишемических заболеваний (инфаркт гаокарда, ишемический инсульт, поражение периферических сосудов) разви-іаются в результате тромботических осложнений, в основе формирования ко-орых лежат тромбоциты. Повреждение поверхности сосуда или разрыв атеро-жлеротической бляшки приводит к обнажению таких адгезивных субстанций
2 субэндотелия как коллаген, фибропектин, ламинип и других, и к активации фактора Виллебранда [обзоры-Hemler, 1990; Santoro,199S].
близкую структуру и ответственных за многие взаимодействия между клетками, а так же между клетками и белками. Основной протеин, благодаря которо-
Виллебранда. Соединяясь с рецептором тромбоцитов-гликопротеином Ib-IX-V, он обеспечивает связь этого рецептора с субэндотелиальным коллагеном и таким образом инициирует начало процесса адгезии.
После адгезии тромбоцит претерпевает процесс активации, в ходе которого происходит конформационное изменение другого рецептора-ГП ПЬ-Ша, который приобретает высокую способность связывать фибриноген, фактор Виллебранда и другие гликопротеины. Это определяет начало агрегации тромбоцитов.
После того как адгезирующие тромбоциты активируются, они изменяют форму и секретируют различные вещества, такие как тромбоксан А2, аденозин днфосфат, фактор Виллебранда, тромбоцитарный фактор роста, фибриноген и др. Это способствует их агрегации.
Агрегация тромбоцитов завершается путем формирования мостиков меж-
цстиуамп і и пи-щи..
...... -гу-яу с-т.т,.г,.«г..т,у1! н-уо.^оттл-гов. рочтпмх/ б по«"иргтя н ие (hv-нкттии llb-llla-
До недавнего времени были известны 2 группы антитромбоцитарных препаратов: 1) ингибиторы циклооксигеназы (аспирин) и 2) тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрель)
В последние годы создан принципиально новый класс лекарственных средств противотромбоцитарного действия- ингибиторы ГП Ilb-IIIa. На сегодня их различные варианты (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан и др.) изучены в ходе многочисленных рандомизированных исследований. При этом была показана их высокая эффективность у больных с острым коронарным синдромом.
В связи с необходимостью контроля за эффективностью и безопасностью применения этих лекарств большую актуальность приобретает проблема создания лабораторного метода определения исходной активности ГП Ilb-IIIa и ее изменений на фоне терапии.
Применяющиеся для этого методы, прежде всего использование моно-клональных антител к ГП Ilb-IIIa, дорогостоящи и малодоступны для широкой клинической практики. Новый метод определения комплекса фактор Виллеб-ранда-ГП Ilb-IIIa (или ГП Ilb-IIIa, активированных ФВ), был предложен J.R.O'Brien and G.P. Salmon (1987).
Известно, что отдельные индукторы агрегации в разных реологических ситуациях имеют различное значение. Установлено, что кровоток в артериях, пораженных атеросклерозом, протекает в условиях высокой скорости сдвига, когда давление между слоями крови превышает нормальное (25-30 дин/см ) и достигает иногда величины в 350 дин/см2 (M.H.Croll,R.Suliiven, 1983). В этих условиях фибриноген практически инертен, и только фактор Виллебранда способен связываться с ГП Ilb-IIIa, образуя комплекс ФВ-ГП Ilb-IIIa. При этом, как показали J.R.O'Brien et G.P. Salmon (1987), интенсивной агрегации тромбоцитов может препятствовать только применение моноклональных антител к фактору Виллебранда или ГП Ilb-IIIa. Это подтверждает предположение о том, что фактор Виллебранда в таких условиях играет важнейшую роль как фактор агрегации тромбоцитов.
4 Этими авторами был создан прибор, в определенной мере имитирующий
птлгчтт^лит гтгіт^к-яютїнлг» и ^п.~\,'лигтп\.т rivr:!^ fSnm.Tinrn к'ПППИЯПНЫМ ЯТСПОСКТІС-
ризовать степень активности "комплекса фактор Виллебранда-ГП IIb-ПІа" или
звена гемокоагуляции, к которому впоследствии подключается прокоагулянт-ное звено с формированием фибрина, укрепляющего тромбоцитарный агрегат. Для определения степени интенсивности формирования тромбоцитарных тромбов изучались показатели 4-го фактора тромбоцитов и Р-тромбоглобулина плазмы. Эти исследования были обнадеживающими, однако не получили клинического применения в связи с трудностями их произведения. После того, как Дж О'Брайеном был создан метод позволяющий определять активность комплекса ФВ-ГП НЬ-Ша, возникло предположение о возможности точной оценки участия тромбоцитарного тромбообразования в развитии ишемических ситуаций обусловленных атеросклерозом.
Все вышеизложенное, послужило основанием для изучения активности комплекса фактор Виллебранда-гликопротеины ПЬ-Ша у больных со стабильной стенокардией и острым коронарным синдромом (нестабильной стенокар-
ПЛПТІТІДГЧ/ГІГА nnnTTPPPQ
дромом (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия).
5 Задачи исследования
Для достижения поставленной цели в ходе работы решались следующие задачи:
1 .Исследовать активность комплекса фактор Виллебранда-ГП ІІЬ-ІПа в крови больных со стабильной стенокардией и острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда).
-
Изучить зависимость между активностью комплекса фактор Виллебранда-ГП Ilb-IIIa и клиническими особенностями заболевания (пол, возраст, форма ИБС, функциональный класс стенокардии, наличие артериальной гипертензии и инфаркта миокарда в анамнезе, время от начала болей до исследования крови, исход болезни).
-
Сравнить информативность определения активности комплекса ФВ- ГП ПЬ-Ша с помощью метода Дж О'Брайена и других показателей состояния тромбо-цитарного звена системы гемокоагуляции (агрегатометрия с различными стимуляторами агрегации, время кровотечения, подсчет количества тромбоцитов) при оценке интенсивности тромбообразования.
-
Изучить возможности использования метода Дж О'Брайена для оценки эффективности ингибиторов ІІЬ-ІПа в лечении острого коронарного синдрома.
Научная новизна
Впервые для оценки интенсивности внутрисосудистого тромбообразования при коронарной недостаточности у больных ИБС определяли комплекс фактор Виллебранда-ГП Ilb-IIIa методом Дж О'Брайена. Убедительно показана высокая информативность и доступность этого метода в практике клинических исследований. Впервые установлен факт достоверной и значительной активации комплекса фактор Виллебранда-ГП Ilb-IIIa у больных с различными формами ИБС. Было выявлено, что степень активности данного комплекса досто-
верно увеличивается в ряду стабильная стенокардия-нестабильная стенокардия-инфаркт миокарда, достигая при последнем максимальных значений. При ста-
Я ПГШ НРГ.ТЯ(ЛИПЦНПЙ ГТРРПК'ЯПТШИ 7ТЛГТГт<*ПНП RT.TTTTP V TPY ПИТ! v k-nmnurv пяшы.
ся. Не выявлено зависимости между активностью комплекса ФВ-ГП Ilb-IIIa и такими клиническими особенностями заболевания, как пол, возраст больного,
начала болей до исследования крови
Проведенное сравнение данных, полученных методом Дж О'Брайена, с результатами агрегатометрического исследования функциональной способности тромбоцитов, выполнявшегося с помощью различных индукторов не обнаружило между ними коррелятивной связи.
Впервые клиническая эффективность терапии ингибитором ГП ПЬ-Ша была подтверждена результатами параллельного определения показателя активности тромбоцитарных рецепторов.
Получены данные, доказывающие высокую информативность показателя комплекса ФВ-ГП ПЬ-Ша, для определения степени интенсивности тромбооб-разования у лиц с ИБС и ее изменений, возникающих при лечении лекарственными ингибиторами ГП ПЬ-Ша.
тромйооОразования v оольных со стаоильнои стенокардией и остоым коронар-
-llvlilHIiOCiL ДиШЮК1 КОУІІЛОКС: ,:Є М'прс.'І >1J\) С І і и'ка і'л І С І > М II ЛІ j4'i І: і О: .\.\і м 111,
полученной при стимуляции многими индукторами, что позволяет утверждать,
7 что данные методы исследования функциональной способности тромбоцитов
не могут применяться один вместо другого. Полученный опыт определения активности комплекса фактор Виллебранда-ГП ПЬ-Ша у больных острым коронарным синдромом, получающих лекарственные ингибиторы ГП ПЬ-Ша, позволяет говорить о его перспективности при оценке эффективности данной терапии и для предотвращения осложнений этого лечения.
