Введение к работе
"ПййГ
Актуальность проблемы. ИМ и связанные с ним осложнения одна из основных причин смертности и утраты трудоспособности больных ИБС. Несмотря на лучшие показатели выживаемости больньЬс ИМ при применении новых, прежде всего, инвазивных технологий, необходимо признать, что эффективность уже существующих лечебных подходов также может быть существенно увеличена (Е.И. Чазов, 2004; М.Я. Руда, 2002; F. Van de Werf с соавт., 2003; Е.М. Antman с соавт., 2004). Принимая во внимание решающую роль тромбоза в патогенезе ИМ, очевидно, что ранняя и эффективная тромболитическая терапия - наиболее существенный компонент среди вмешательств, реально сопряженных со снижением риска смерти и других неблагоприятных исходов заболевания. Современные тромболитические средства не лишены недостатков, к числу которых следует отнести субоптимальный уровень восстановления коронарного кровотока, сохраняющиеся нарушения микроперфузии, существенный риск реокклюзии, ре-зидуальный стеноз и возвратную ишемию, а также геморрагические осложнения. Персистирующая во времени тромбогенная поверхность атеросклеротической бляшки, присутствие тромбина в остаточных тромботических наложениях - ключевые факторы сохраняющейся активации коагуляционного каскада и развития дальнейших «ишемических событий». В этой связи эффективная тромболитическая терапия немыслима без продолжающейся активной антитромботической терапии, основными компонентами которой являются ИТ и антитромбоцитарные средства.
В течение длительного времени в/в инфузия НФГ, наряду с аспирином, являлась стандартом антитромботических вмешательств, дополняющих тромболизис, особенно после применения тканевых активаторов плазминогена. Опыт применения НФГ позволил выявить и его основные ограничения. Существенное варьирование и индивидуальная непредсказуемость антикоагу-лянтного эффекта, необходимость частого лабораторного контроля, прямое стимулирующее воздействие на тромбоциты, «реактивация» болезни после прекращения в/в инфузии, иммунные тромбоцитопении - наиболее значимые клинические проблемы, связанные с применением НФГ (L.H. Rasmussen, 2004). Приходится констатировать, что существуют значительные трудности в достижении и поддержании адекватного уровня гипокоагуляции в период в/в введения НФГ (F.J. Van de Werf с соавт., 2002). Так,
БИБЛИОТЕКА I Cltewpfcpr Y(/A 09 *»f
менее 50% больных ИМ имеют оптимальный уровень АЧТВ в период в/в инфузии НФГ (СВ. Ganger с соавт., 1998); по данным Е.М. Antman (1996) оптимальные значения АЧТВ в первые 12 часов введения НФГ достигались лишь у 25% больных. Каковы клинические последствия отклонений АЧТВ от оптимального уровня? Существует ли зависимость между уровнем АЧТВ и риском дальнейших «ишемических событий» у больных ИМ и каков её характер? Имеет ли уровень АЧТВ в процессе в/в введения ИТ самостоятельное прогностическое значение?
Поиск оптимального при остром ИМ с подъёмом ST антагониста тромбина является предметом продолжающихся исследований (Е. Braunwald, 2002; 2004). С этих позиций НМГ имеют наиболее существенную доказательную базу (HART- II, 2001; AMI-SK, 2002; S.H. Baird et al., 2002; ENTIRE-TIMI-23, 2002; ASSENT-3, 2002; ASSENT-3 PLUS, 2002); в то же время, по-видимому, окончательно вопрос о целесообразности использования НМГ при остром ИМ с подъёмом ST будет решён после получения результатов текущего исследования ExTRACT-TIMI-25.
Прямые ИТ (в частности бивалирудин) имеют ряд существенных преимуществ перед непрямыми ИТ: отсутствие связывания с белками плазмы крови, более предсказуемая антикоагулянтная активность, отсутствие активирующего влияния на тромбоциты, воздействие не только на растворимый тромбин, но и тромбин, находящийся в составе тромба. Мёта-анализ 11 рандомизированных исследований, оценивавших прямые ИТ у больных ОКС, показал существенное снижение риска ИМ, а также геморрагических осложнений в сравнении с НФГ (The Direct Thrombin Inhibitor Trialists' Collaborative Group, 2002). В то же время в исследовании HERO-2, сравнивавших бивалирудин и НФГ у больных ИМ, получавших стрептокиназу, при 30%-ом снижении риска ранних рецидивов ИМ в пользу бивалирудина, применение прямого ИТ ассоциировалось с достоверным увеличением частоты как умеренных, так и незначительных кровотечений (The Hirulog and Early Reperfusion or Occlusion (HERO)-2 Trial Investigators, 2001).
Практическая необходимость уточнения наиболее эффективных и безопасных режимов управляемой гипокоагуляции в процессе в/в введения ИТ у больных острым ИМ определила целесообразность выполнения данного исследования.
Цель исследования: в условиях проспективного наблюдения больных ИМ изучить прогностическую значимость АЧТВ в пе-
риод в/в инфузии ИТ, проводимой после ТЛТ стрептокиназой. Задачи исследования.
-
Изучить динамику АЧТВ в процессе 48-часовой в/в инфузии НФГ и прямого ингибитора тромбина - бивалирудина. Оценить причины досрочного прекращения инфузии ингибиторов тромбина.
-
По уровню АЧТВ в процессе 48-часовой в/в инфузии оценить адекватность дозирования НФГ у больных инфарктом миокарда.
-
В условиях последующего 30-дневного наблюдения больных ИМ изучить частоту развития сердечных смертей, нефатальных рецидив заболевания, случаев ранней постинфарктной стенокардии.
-
Среди больных ИМ, получавших в/в инфузию НФГ, выделить предикторы неблагоприятного 30-дневного прогноза. Оценить прогностическую значимость уровня АЧТВ в процессе 48-часовой инфузии НФГ.
-
Выделить предикторы неблагоприятного 30-дневного прогноза среди больных ИМ, получавших в/в инфузию бивалирудина. Оценить прогностическую значимость уровня АЧТВ в процессе 48-часовой инфузии бивалирудина.
Основные положения, выносимые на защиту.
1). Среди больных ИМ, получающих НФГ, отклонение АЧТВ от оптимального уровня через 12 часов от начала инфузии является независимым предиктором неблагоприятного прогноза в течение последующих 30 дней.
2). Не столько относительная гиперкоагуляция, сколько преимущественно избыточная гипокоагуляция в начальном периоде в/в инфузии НФГ сопряжена с ухудшением последующего прогноза больных ИМ.
3). Уровень АЧТВ в процессе в/в инфузии прямого ИТ бивалирудина не оказывает существенного влияния на последующий прогноз больных ИМ.
Научная новизна. Впервые установлено, что отклонение АЧТВ от оптимального (50-75 сек.) уровня через 12 часов от начала инфузии НФГ является независимым предиктором развития нефатального рецидива ИМ, а также кумулятивного «события» (сердечная смерть, либо нефатальный рецидив ИМ, либо ранняя постинфарктная стенокардия) в течение последующих 30 дней. При этом неоптимальный уровень АЧТВ через 12 часов инфузии НФГ увеличивает относительный риск нефатального рецидива в среднем в 9 раз, риск кумулятивного «события» - в 3.2 раза. Показано, что избыточная гипокоагуляция в процессе в/в введения
НФГ сопряжена с ухудшением последующего 30-дневного прогноза больных ИМ. Впервые установлено, что у больных острым ИМ, получающих ТЛТ стрептокиназои, уровень АЧТВ (как протяженные, так и дискретные значения) в процессе последующей 48-часовой инфузии прямого ИТ бивалирудина не обладает прогностической значимостью.
Практическая значимость работы. Установлено, что у больных ИМ, получающих ТЛТ стрептокиназои, даже в условиях тщательно контролируемого дозирования НФГ оптимальный уровень АЧТВ достигается лишь в 50% случаев. При этом в первые 12 часов инфузии преобладают значения АЧТВ, превышающие 75 сек.; в дальнейшем, напротив, преобладают значения АЧТВ менее 50 сек. Подтверждено, что поддержание АЧТВ в пределах 50-75 сек. в процессе в/в введения НФГ ассоциируется с наименьшим риском неблагоприятных событий при последующем 30-дневном наблюдении больных ИМ. Любые отклонения (особенно в сторону избыточной гипокоагуляции) АЧТВ от оптимального уровня сопряжены с ухудшением прогноза больных ИМ. Обращено внимание, что особым прогностическим значением обладает уровень АЧТВ, исследованный спустя 12 часов от начала в/в инфузии НФГ. Подтверждена целесообразность более широкого применения в клинической практике оценочной шкалы TTMI для определения прогноза больных ИМ.
Внедрение. Результаты внедрены в работу клиники филиала научно-исследовательского института кардиологии ТНЦ СО РАМН «Тюменского кардиологического центра», используются при преподавании на кафедре кардиологии ФПК и ППС Тюменской государственной медицинской академии.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.
Апробация работы. Основные положения работы были доложены и обсуждены на региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» (г. Тюмень, 21-22 ноября 2002 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Москва, 7-9 октября 2003 г.), XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 19-23 апреля 2004 г.). Апробация диссертации состоялась 28 июня 2004 г. на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в Тюменской медицинской академии.
Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего отечественных и иностранных источников. Диссертация изложена на страницах машинописного текста, содержит таблиц, рисунков. 'бб&еЗ^у х^Ре-гэГ-* - ^/i~t. _
