Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор
1.1 Патогенетические механизмы формирования сердечной недостаточности у больных ИБС 14
1.2 Роль нейрогуморальных медиаторов в развитии сердечной недостаточности 19
1.3 Прогностическая роль изменения уровня нейрогуморальных медиаторов у больных ИБС 37
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1 Контингент обследованных больных 41
2.2 Клиническая характеристика обследованных больных 43
2.3 Специальные методы исследования 50
2.4 Методы статистического анализа 53
Глава 3. Результаты собственных исследований .
3.1 Плазменный уровень нейрогуморальных медиаторов (N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пропептида, интерлейкин - 6,
фактор некроза опухоли — альфа) на 10-14 день инфаркта миокарда с зубцом Q 55
3.2 Прогностическое значение изменений плазменного уровня нейрогуморальных медиаторов на 10-14 день инфаркта миокарда с зубцом Q 60
Глава 4. Заключение 70
Выводы 81
Практические рекомендации 82
Список литературы 83
- Патогенетические механизмы формирования сердечной недостаточности у больных ИБС
- Роль нейрогуморальных медиаторов в развитии сердечной недостаточности
- Прогностическая роль изменения уровня нейрогуморальных медиаторов у больных ИБС
- Контингент обследованных больных
Введение к работе
Актуальность проблемы. Несмотря на значительный прогресс, как в сфере лекарственной терапии, так и немедикаментозных (инструментальных, хирургических) методов лечения, прогноз больных СН остается крайне неблагоприятным. Около половины больных с диагностированной СН умирают в течение последующих 4-х лет, а ежегодные показатели смертности в случаях тяжелой хронической СН достигают 50-60% (Ю.Н. Беленков, 2007; J.G. Cleland et al., 1999; M.R. Cowie et al., 2000; M. Schaufelberger et al., 2004; F.D.R. Hobbs et al., 2007).
В возрастных группах моложе 75 лет основной причиной развития СН является ИБС. При ИБС, как правило, развитие систолической дисфункции ЛЖ и хронической СН происходит в связи с перенесенным ИМ. Патоморфологиче-ской основой СН является ремоделирование миокарда. Процессы структурно-функциональной «перестройки» сердца происходят с участием ренин-ангиотензин-альдостероновой, симпато-адреналовой систем. Данные последних лет свидетельствуют, что у больных, перенесших ИМ, формирование систолической дисфункции ЛЖ с последующей трансформацией в клинически выраженную СН тесно связано с рефлекторной активацией ряда нейрогуморальных систем - системы натрийуретических пептидов, провоспалительных цитокинов (Ф.Т. Агеев, 2003; Ю.Н. Беленков, 2004; G.Torre-Amione et al.,1996; G.Bkally et al., 1999; K. Swedberg et al., 2005; K.F. Adams et al., 2006).
В связи с тем, что развитие СН оказывает значительное влияние на исходы ИБС, прогнозирование её развития у больных, перенесших ИМ, является самостоятельной клинической задачей. С этой целью предложены и используются в практике целый ряд клинических, электрокардиографических, эхокар-диографических, лабораторных показателей, обладающих независимой прогностической ценностью (M.L. Bouvy et al., 2003; H.V. Huikuri et al., 2003; K. Swedberg et al., 2005). Значение исследования уровней НМ для прогноза СН изучено существенно меньше. При этом большая часть имеющейся информации относится к мозговым натрийуретическим пептидам, в частности N-концевому фрагмента мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP).
Изначальная гипотеза данного исследования заключалась в том, что сохраняющийся высокий уровень НМ - NT-proBNP, фактора некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкина 6 (ИЛ-6) у больных, перенесших ИМ и не имеющих признаков СН ко времени завершения госпитального периода лечения, будет соотноситься с более высокой вероятностью развития в последующем систолической дисфункции ЛЖ и СН.
Цель исследования: у больных, перенесших инфаркт миокарда и имеющих сохраненную систолическую функцию левого желудочка в подост-ром периоде, изучить клинико-прогностическое значение исследования нейрогуморальных медиаторов для последующего развития систолической дисфункции левого желудочка.
Задачи исследования.
Среди больных, перенесших ИМ с зубцом Q и имеющих в подостром (10-14 дни ИМ) периоде удовлетворительную сократительную функцию миокарда левого желудочка (ФВЛЖ >40%), изучить содержание в плазме крови N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP), фактора некроза опухоли (ФНО-а), интерлейкина-6 (ИЛ-6).
Исследовать ассоциативные связи оцениваемых нейрогуморальных медиаторов с основными клиническими характеристиками, состоянием сократительной способности миокарда левого желудочка больных, перенесших ИМ.
В условиях проспективного годового наблюдения больных, перенесших ИМ с зубцом Q и не имеющих в подостром периоде систолической дисфункции левого желудочка, оценить последующую динамику сократительной способности миокарда левого желудочка, частоту развития систолической дисфункции, сердечной недостаточности.
Изучить значение NT-proBNP, ФНО-а, ИЛ-6, исследуемых в подостром периоде ИМ, для последующего развития систолической дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности.
Научная новизна. Впервые в условиях годового клинического наблюдения и динамического контроля сократительной функции ЛЯС у больных, перенесших ИМ и не имевших ко времени завершения госпитального периода наблюдения (10-14 дни заболевания) признаков СН и/или систолической дисфункции ЛЖ, было исследовано предположение, что сохраняющийся высокий уровень НМ — N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида, фактора некроза опухоли а, интерлейкина 6 будет соотноситься с более высокой вероятностью развития в последующем систолической дисфункции ЛЖ и СН. Показано, что у большинства больных ИМ в раннем подостром периоде сохраняется повышенная активность нейрогуморальных систем. Сохраняющиеся высокие уровни NT-proBNP, ФНО-а соотносятся с увеличением риска последующего развития систолической дисфункции ЛЖ и СН в течение годового периода наблюдения. Установлено, что сохраняющийся уровень NT-proBNP > 1000 фмоль/мл, а также уровень ФНО-а > 3,0 пг/мл существенно повышают вероятность развития как СН, так и систолической дисфункции ЛЖ. Продемонстрировано, что прогностическая значимость НМ значительно повышается при одновременном учёте как NT-proBNP, так и ФНО-а.
Практическая значимость работы. Показано, что среди больных, перенесших ИМ с-формированием патологического Q и не имеющих ко времени завершения госпитального периода лечения признаков СН и систолической дисфункции ЛЖ (ФВЛЖ > 40%), в течение последующего года в 45,5% случаев имеется отрицательная динамика сократительной функции миокарда ЛЖ, при этом у 12% больных ФВЛЖ составляет 40% и менее.
Продемонстрировано клиническое значение исследования NT-proBNP, ФНО-а у больных, перенесших ИМ. Определены конкретные величины NT-proBNP, ФНО-а, ассоциирующиеся с существенным возрастанием риска развития систолической дисфункции ЛЖ и СН на протяжении последующего годового наблюдения.
Основные положений, выносимые на защиту.
Плазменные уровни NT-proBNP, ФНО-а, ИЛ-6 в подостром периоде ИМ с зубцом Q среди больных с удовлетворительной сократительной функцией миокарда ЛЖ существенно выше по отношению к больным хронической ИБС с сопоставимой ФВЛЖ. На содержание NT-proBNP оказывают влияние пол, перенесенный ранее ИМ, размеры очага некроза. На содержание ИЛ-6 влияет локализация ИМ. Ни один из оценивавшихся НМ не имеет сколь либо значимой связи с ФВЛЖ.
При относительно благоприятном прогнозе наблюдаемой категории больных, перенесших ИМ (годовая выживаемость 95,7%), практически у половины больных при повторном обследовании выявляется снижение ФВЛЖ, при этом у 12% больных ФВЛЖ составляет 40% и менее.
Сохраняющийся высокий уровень NT-proBNP, ФНО-а в подостром периоде ИМ существенно повышает риск развития систолической дисфункции ЛЖ и СН в течение последующего годового наблюдения.
Внедрение. Результаты работы внедрены в практику кардиологических отделений Областного кардиологического диспансера ГЛПУ «Тюменская областная клиническая больница», Тюменского отдела Южно-Уральского научного цента РАМН, используются при преподавании на кафедре кардиологии ФПК и ППС Тюменской государственной медицинской академии.
Публикации. По результатам проведенных исследований опубликовано 14 научных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых журналах, глава «На-трийуретические пептиды и острые коронарные синдромы» в монографии «Острые коронарные синдромы. Избранные вопросы диагностики и лечения» (М.: Медицина, 2005).
Апробация работы. Основные результаты работы были доложены и обсуждены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г.), Всероссийской конференции молодых ученых-кардиологов «Достижения отечественной кардиологии» (Москва, 2005 г.), IV Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактике наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2005 г.), IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии «Жизнесо-храняющие технологии в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний в рамках реализации национального проекта «Здоровье» (Тюмень, 2006 г.). Апробация работы состоялась 29 марта 2007 г. на заседании проблем-
ной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Росздрава.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 32 отечественных и 172 зарубежных источников. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц и 4 рисунка.
Патогенетические механизмы формирования сердечной недостаточности у больных ИБС
С современных клинических позиций ХСН представляет собой заболевание с комплексом характерных симптомов, которые связаны с неадекватной перфузией органов и тканей в покое или при нагрузке и часто с задержкой жидкости в организме. Первопричиной является ухудшение способности к наполнению или опорожнению, обусловленное повреждением миокарда, а также дисбалансом вазоконстрикторных и вазодилатирующих нейрогуморальных систем.
Данные американских и европейских эпидемиологических исследований однозначно свидетельствуют о том, что ХСН до сих пор остается одним из самых распространенных, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно — сосудистой системы. По данным российского исследования ЭПОХА-О-ХСН среди всех больных, обращающихся в медицинские учреждения кардиологического и общетерапевтического профиля, до 40% имеют признаки ХСН. 2/3 больных ХСН, в том числе и с легкой формой, наблюдаются и лечатся стационарно. Причиной госпитализации чаще всего становится декомпенсация сердечной деятельности. В представленных результатах исследования ЭПОХА-О-ХСН артериальная гипертензия была причиной развития ХСН до 80% случаев, а ИБС почти в 70%. Третьей наиболее частой причиной развития ХСН является сахарный диабет. Немалый этологический вклад вносят ревматические пороки сердца и дилатационная кардиомиопатия [6]. В исследовании по изучению этологии и причин смерти у больных старших возрастных групп с ХСН основной причиной являлась ИБС, диагностированная у 80,5% больных. В 42% ИБС сочеталась с АГ. 87,5% больных с ИБС имели постинфарктный кардиосклероз, в том числе в 32,2% случаев с формированием хронической аневризмы левого желудочка [24]. На сегодняшнем этапе развитие практически любого ССЗ следует рассматривать в рамках некоего сердечно - сосудистого континуума -патологического процесса, при котором отдельные нозологические формы или синдромы через определенные механизмы становятся первичными факторами риска развития СН. Необходимой стадией развития континуума является ремоделирование сердца [2, 5].
Под постинфарктным ремоделированием подразумевают
функциональную и структурную перестройку ЛЖ, возникающую после острого ИМ. В процессе перестройки формируются выраженная дилатация и изменение геометрии ЛЖ, способствующие нарушению его систолической и диастолической функции с возможным развитием ХСН. Различают две формы дилатации ЛЖ после перенесенного ИМ - раннюю и позднюю. Ранняя дилатация ЛЖ происходит в первые 72 часа инфаркта, её размеры напрямую зависят от величины ИМ и степени окклюзии инфарктзависимой коронарной артерии. Между некротизированными волокнами миоцитов развивается соединительная ткань, повышающая упругость стенки и препятствующая ее растяжению. Поздняя дилатация протекает в течение длительного периода времени после ИМ, при этом происходит растяжение интактных зон миокарда. Вначале дилатация имеет компенсаторный характер, она способствует восстановлению ударного объема, поддерживает гемодинамику после перенесенного ИМ. Увеличение объема ЛЖ и давления в нем приводит к повышению нагрузки на его стенки, способствует дальнейшему нарастанию дилатации. Степень позднего растяжения стенок ЛЖ и соответственно ремоделирования зависит от площади и глубины ИМ. ИМ передней и передневерхушечной локализации чаще сопровождаются поздней дилатацией и расширением ЛЖ.
Степень и продолжительность окклюзии инфарктсвязашюй коронарной артерии существенно влияют на выраженность ранней и поздней дилатации ЛЖ. Систолическая и диастолическая дисфункции сердца могут быть обусловлены не только необратимыми коронарными окклюзирующими процессами, но и потенциально обратимыми формами дисфункции миокарда - «спящим», или гибернирующим, и «оглушенным» миокардом.
Было показано, что поздняя реперфузия ишемизированного миокарда с явлениями дисфункции может восстанавливать нормальный метаболизм и функцию. В связи с этим предложен термин «гибернирующий» миокард. Гибернация представляет собой состояние дисфункции ЛЖ, вызванное его длительной гипоперфузией, полностью или частичное обратимое после улучшения коронарного кровообращения и/или уменьшения потребности миокарда в кислороде.
При выраженной гипоперфузии, продолжающейся более 20 мин, в миокарде обычно формируются некротические изменения с дальнейшим развитием очагового кардиосклероза. Можно полагать, что после обширного инфарцирования дисфункция миокарда ЛЖ имеет необратимый характер. У больных с гибернирующим миокардом функция ЛЖ может улучшаться или даже нормализоваться после реваскуляризации или использования нитратов. При гибернирующем миокарде кардиомиоциты сохраняются жизнеспособными в течение длительного времени, не развиваются некротические и кардиосклеротические процессы.
Однако длительная гибернация, повторяющиеся эпизоды ишемии способны вызвать дегенеративные изменения в кардномиоцитах, гибель клеток через механизм апоптоза с развитием кардиосклероза [11].
Одним из часто встречающихся вариантов постинфарктного ремоделирования является аневризма левого желудочка (АЛЖ). Говоря о локализации АЛЖ, следует отметить, что более чем в 80% случаев она имеет переднюю локализацию и только в 10-15% случаев - заднюю. Функционально постинфарктные АЛЖ характеризуются распространенным акинезом или дискннезом пораженной стенки ЛЖ, а также сшгжением общей и сегментарной систолической функции ЛЖ. При развитии АЛЖ происходит шменение геометрии, объемов и массы миокарда ЛЖ, то есть изменяются все параметры, которые характеризуют желудочковое ремоделирование [7J.
Процесс ремоделирования при ХСН может проявляться по - разному. У части больных он носит адаптивный характер и приводит к уменьшению размеров полости левого желудочка, сохранению геометрически более выгодной цилиндрической формы ЛЖ, поддержанию сократительной способности его и стабилизации миокардиалыюго стресса. У другой части больных ремоделирование приводит к прогрессирующей дилатации полости ЛЖ с переходом к гемодинамически более невыгодной сферической форме ЛЖ, росту миокардиалыюго стресса и постепенному снижению сократительной функции ЛЖ. Эти морфофункциональные изменения носят дезадаптивный характер и приводят к появлению клинических признаков ХСН [28].
Морфологической основой перехода от гипертрофии миокарда, как реакции компенсации, возникающей вследствие несоответствия гемодинамической нагрузки функциональным резервам сердечной мышцы, к прогрессирующей дилатации полостей сердца, как реакции декомпенсации, является массовая гибель клеток сердца.
Непосредственными механизмами гибели кардиомиоцитов при ХСН являются их некроз и апоптоз. Два варианта клеточной гибели различаются не только характером причин, к ним приводящих, но и своими морфологическими и биохимическими признаками.
Роль нейрогуморальных медиаторов в развитии сердечной недостаточности
За последние 50 лет были разработаны были разработаны три основные концепции патогенеза ХСН: отечная (кардиоренальная) модель, кардиоциркуляторная и нейрогуморальная. Каждая концепция соответствовала определенному этапу в понимании сути ХСН и находила свое выражение в подходах к лечению больных с этой тяжелой патологией.
Кардиоренальная модель. Данная модель СН получила свое развитие в 40-60-е годьт. В соответствии с представлениями того времени, главной причиной ХСН считалось формирование отечного синдрома, являющегося одним из основных симптомов тяжелой СН. Эта концепция патогенеза ХСН давала веское обоснование к лечению больных сердечными гликозидами и мочегонными препаратами - основными средствами терапии того времени.
Кардиоциркуляторная модель. Следующая модель ХСН, обоснование которой приходится на 60-80-е годы, предполагала наличие в первую очередь гемодинамических нарушений. Считалось, что снижение сократительной способности сердца приводит к стойкой констрикции периферических артерий и вен с последующим повышением пред- и постнагрузки, дальнейшим ухудшением функции сердца с развитием его гипертрофии и дилатации и уменьшением периферического кровотока в различных органах и тканях.
Нейрогуморальная модель. Данная модель патогенеза начала разрабатываться в 60-х годах XX столетия, однако особое развитие и значение она получила в 80-90-х годах. Данная концепция в значительной мере смогла преодолеть и объяснить противоречия и недостатки, имевшиеся у кардиоренальной и кардиоциркуляторной моделей ХСН, а также послужила толчком к созданию целого ряда различных нейрогуморальных модуляторов, способных не только благотворно влиять на гемодинамические параметры и симптомы больных с ХСН, но и реально сшгжать смертность у данной категории пациентов.
Ключевым моментом данной модели является длительная гиперактивация различных звеньев нейрогуморалыюй системы в условиях ХСН. Наиболее важными из них являются симпатико - адреналовая система, ренин - ангиотензин — альдостероновая система и система натрийуретических пептидов [26].
Сішпатико-адреналовая система. В обычных условиях любое изменение в сердечной деятельности, несущее в себе угрозу церебральному кровотоку, улавливается соответствующими рецепторами в сердце и крупных сосудах. К ним относятся артериальные рецепторы "высокого давления" и кардиопульмональные рецепторы "низкого давления", основное значение которых заключается в регуляции и поддержании кровотока в мышцах и жизненно важных органах. При падении сердечного выброса или системного АД происходит уменьшение количества стимулирующих импульсов в ЦНС с данных рецепторов, что ведет к активации САС и системы вазопрессина. Нормальная регуляция этих двух вазоконстрикторных систем осуществляется по известному механизму "обратной связи" и зависит от стимуляции артериальных и кардиопульмональных барорецепторов.
В условиях ХСН происходит нарушение описанного механизма барорефлекса в сторону постоянного повышения активности САС даже при снижении или отсутствии угрозы для мозгового кровообращения. Вследствие этого у большинства пациентов с ХСН даже в базальных условиях наблюдается гиперактивация САС, что клинически проявляется повышением у них концентрации норадреналина в плазме периферической крови. Активация САС при ХСН безусловно носит компенсаторный характер благодаря целому ряду известных механизмов: она обеспечивает насосную функцию сердца через повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и сократимости миокарда; поддерживает АД в условиях сниженного СВ, вызывая констрикцию артериол; потенцирует веноконстрикцию, обеспечивая венозный возврат и повышение давления наполнения сердца и СВ через механизм Франка-Старлинга. Однако при ХСН в условиях длительной гиперактивации САС происходит ряд процессов, нивелирующих положительные моменты активации данной системы, и сердце в значительной мере теряет способность адекватно реагировать на эндо- и экзогенные катехоламины. Кроме этого, развивается целый ряд других нежелательных кардиальных и сосудистых побочных явлений:
1. Прежде всего - это дополнительная гибель кардиомиоцитов в результате некроза и апоптоза.
2. Более того, НА способен стимулировать рост клеток и провоцировать развитие оксидативного стресса в терминально дифференцированных кардиомиоцитах, тем самым, являясь триггером профаммированной гибели клеток (апоптоза).
3. Активация САС может провоцировать ишемию миокарда в пораженном сердце, невзирая на состояние коронарного русла.
4. Провокация нарушений ритма сердца. Их возникновение может быть обусловлено как структурными изменениями миокарда в результате развития в нем процессов гипертрофии и фиброза, так и функциональными нарушениями в пораженном сердце.
5. Повышение ЧСС в результате длительной активации САС способно непосредственно негативно воздействовать на работу сердца при ХСН, независимо от развития ишемии миокарда и нарушений ритма сердца.
6. Стимуляция секреции ренина, снижение почечного кровотока, повышение реабсорбции натрия в почках, веноконстрикция ведут к задержке жидкости и формированию отечного синдрома.
Приведенные данные дают патофизиологическую основу для понимания тех тесных взаимосвязей, которые существуют между концентрацией НА в плазме больных с ХСН, их клиническим состоянием и прогнозом данной категории пациентов; объясняет, почему выживаемость больных с ХСН напрямую зависит от степени активации САС [26]. Ренин - ангиотензин - альдостероновая система. Более 50 лет прошло с момента открытия факта выработки ренина почками у больных с ХСН, но лишь в 70-е годы были получены убедительные клинические доказательства важной роли ангиотензина-И в патогенезе СН. Ангиотензиноген расщепляется ренином с образованием неактивного декапептида - ангиотензина I, который в результате воздействия АПФ (кининаза II) проходит химическую трансформацию и превращается в активный октапептид А-П, являющийся одним из самых мощных известных вазоконстрикторных агентов. В последующем А-П метаболизируется в A-III и ряд других малоактивных пептидов.
Прогностическая роль изменения уровня нейрогуморальных медиаторов у больных ИБС
В настоящее время установлено, что среди других возможных причин повышения натрийуретических пептидов, кроме СН, важное место принадлежит ишемии миокарда. При стабильной стенокардии напряжения стресс-тест чаще выявлял ишемию миокарда у пациентов с уровнем BNP, выходящим за пределы нормальных значений [42]. Баллонная ангиопластика коронарных артерий сопровождается двукратным повышением BNP [43]. Показано, что увеличение BNP после положительного нагрузочного теста связано с объемом ишемизированного миокарда [91]. В ряде исследований установлено, что повышение уровня BNP связано с усилением mRNA-опосредованного синтеза BNP при состоянии напряжения миокарда ЛЖ, гипоксии или ишемии миокарда и растяжении кардиомиоцитов [42,60,67].
Значительное количество современных исследований посвящено изучению натрийуретических пептидов при развитии ишемии миокарда. В исследовании R. Bassan с соавт. оценивалось значение BNP для диагностики ИМ у больных ОКС без подъемов ST на ЭКГ. Плазменный уровень BNP более 100 пг/мл был выявлен у 70% пациентов с острым ИМ, в то время как МВ-КК и Tnl были повышены лишь у 50% больных. При этом BNP помогал разграничить острый ИМ от других состояний, сопровождающихся болевыми ощущениями в области сердца [37]. В работе S. Tal war была продемонстрирована зависимость повышения NT-proBNP от локализации ИМ (передний или нижний ИМ) [122]. Предикторами повышения NT-proBNP выше медианы в исследовании A. Cochet были возраст, пол, ФВЛЖ менее 45%, тяжесть СН по КШір, повышенный уровень креатинина, тропонина [48]. В исследовании GUSTO IV более значимое повышение NT-proBNP у больных ОКС отмечалось среди женщин, пожилых, лиц с низкой массой тела, брадикардией, диабетом, нарушением функции почек, предшествующим ИМ, СН, рецидивирующим течением ИМ, большей длительностью ОКС [71]. Распространенность зоны ишемического повреждения - важнейшая детерминанта повышения NT-proBNP после ИМ. В нескольких исследованиях показано, что уровень NT-proBNP может отражать размер ишемического повреждения миокарда [50, 84, 102]. Так в исследовании Cochet А. при обследовании 82 пациентов с первым ИМ, зону ишемического повреждения определяли с помощью магнитно-резонансной томографии в течение 2-7 дней после ИМ. Повышение уровня NT-proBNP выше медианы (142 пмоль/л) коррелировало с размером повреждения миокарда, причем эхокардиографические способы исследования в данной работе не отражали регионарного повреждения миокарда [48].
Исследование плазменного уровня мозговых натрийуретических пептидов показало, что их концентрация в плазме повышается в первые 24 часа после ИМ и снижается в течение нескольких дней или недель (месяцев) [59]. Ряд авторов отмечают, что острая фаза подъема BNP и NT-proBNP отражают временную левожелудочковую недостаточность, развивающуюся на фоне ишемии [91].
Ряд исследований показал, что изучение плазменного уровня NT-proBNP у больных ОКС помогает в составлении прогноза для таких групп больных. В работе Blom J. оценка NT-proBNP у больных острым ИМ, подвергнутых первичной ангиопластике, показала, что в случаях, когда инвазивное вмешательство было успешным, исходный NTproBNP составил 31+41 пмоль/л против 15+12 пмоль/л среди больных с безуспешным результатом. При успешной реперфузии максимум NTproBNP выявлялся через 24 часа после вмешательства и в дальнейшем снижался. При неудачной попытке восстановления проходимости коронарной артерии он нарастал до 48 часов включительно. По мнению авторов, исследование NTproBNP через 24 и 48 часов после ангиопластики может показать успех реперфузии на клеточном уровне и может использоваться для стратификации риска больных ИМ, подвергающихся процедуре первичной ангиопластики [43]. Исследователи PRISM Study предлагают измерять уровень NT-proBNP в течении 72 часов после развития ОКС. У больных с высоким NT-proBNP (более 250 мг/л), которые были клинически стабильны, он достоверно снижался к 48-72 часам. При исследовании исходов ОКС эти больные имели лучший прогноз, чем пациенты, у которых сохранялся высокий NT-proBNP [59]. В исследовании J.A. Lemos было показано, что и BNP являлся одним из важнейших предикторов 30-дневной смертности больных ОКС [84].
В работе О. Bassino с соавт. при ОКС без подъема ST NT-proBNP выше 586 pg/ml, как и уровень СРБ более 3 mg/І, были независимыми предикторами смертности, как в период госпитального, так и последующего полугодового наблюдения [38].
В Aterogene Study повышение NT-proBNP более 488 пг/мл ассоциировалось с повышением риска сердечно-сосудистой смертности (относительный риск 3.7) как при стабильной, так и нестабильной стенокардии в течение 2-4 летнего периода наблюдения [118].
В исследовании GUSTO IV у больных ОКС без подъема ST (п=6809) определялись уровни ТнТ, СРБ и NT-proBNP в среднем спустя 9.5 ч после появления симптомов. В течении года умерли 40% пациентов с исходным NT-proBNP более 1000 пг/л. Концентрация NT-proBNP была сильным независимым предиктором годовой смертности. NT-proBNP был связан с обширностью повреждения миокарда и активностью воспаления (по уровню СРБ) [71].
В исследовании FAST анализ NT-proBNP у 755 пациентов с ОКС без подъема сегмента ST и последующее наблюдение за этой группой больных в течении 5 лет показал, что более 70% всех случаев смертей среди больных ИМ и 40% смертей среди больных НС развились у больных с исходным NT-proBNP выше 1000 пг/л (чувствителыюсть-70%, специфичность-77%) [73].
В TACTICSIMI-18, включающем 1676 пациентов НС или ИМ без подъема ST уровень BNP более 80 пг/л ассоциировался с повышение 30-дневной и 6-месячной смертности: 5% и 8.4% в сравнении с 1.2% и 1.8% в группах с более низким уровнем мозгового натрийуретического пептида [96]. Аналогичные данные были получены и в исследовании FRISC II [72].
В российском исследовании пациентов с ОКС без подъема сегмента ST и клинических признаков ХСН, выявлена взаимосвязь количества смертельных исходов в течение 6 месяцев наблюдения и уровня NT-pro BNP. При сравнении количества случаев увеличения функционального класса ХСН по NYHA получена статистически значимая разница. Медиана значения NT-pro BNP в группе больных с развитием сердечной недостаточности II—IV функционального класса составила 826,3 пг/мл. Медиана значения NT-pro BNP в группе умерших больных составила 716,2 пг/мл [9].
Контингент обследованных больных
В открытое проспективное исследование включались больные ОИМ с зубцом Q, госпитализированные в кардиологическое отделение №1 областного кардиологического диспансера (руководитель - д.м.н., профессор СВ. Шалаев) ГЛПУ «Тюменская областная клиническая больница» в период 2004 -2005 гг. Всего за этот период было осмотрено 152 больных ОИМ.
Критерии включения в исследование были следующие:
10-14 день инфаркта миокарда с зубцом Q;
Возраст пациентов 18-75 лет;
Критериями исключения являлись:
Систолическая дисфункция ЛЖ в анамнезе или в 1 - 10 сутки инфаркта миокарда, по данным ЭХОКГ (ФВ менее 40%);
Состояние, изначально вызывающие повышение уровня нейрогуморальных медиаторов: перенесенный ИМ давностью менее 4 месяцев, соматическая патология, сопровождающаяся воспалительными явлениями (онкопатология, инфекционные заболевания в острой стадии).
Диагноз инфаркта миокарда выставлялся по ЭКГ критериям, уровню показателей некроза миокарда (согласно рекомендациям ВОЗ).
Всем госпитализированным больным с ОИМ проводились общепринятые методы клинического обследования:
сбор анамнеза,
объективный осмотр,
тонометрия,
проведение общего анализа крови,
исследование биохимического состава крови,
исследование коагулирующих свойств крови,
регистрация ЭКГ, проведение ЭХОКГ с измерением следующих параметров:
- размер левого предсердия (ЛП),
- конечный диастолический (КДР) и конечный систолический (КСР) размеры ЛЖ,
- толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ),
- размер правого желудочка (ПЖ) в диастолу,
- фракция выброса (ФВ) ЛЖ по формуле Teiccholz.
На основании первичного осмотра были отобраны пациенты, соответствующие критериям включения и исключения. Всего исследование было включено 80 человек, которым дополнительно проводились специальные методы обследования.
Специальные методами исследования являлись:
определение нейрогуморальных медиаторов (N - концевой фрагмент мозгового натрийуретического пропептида, интерлейкин - 6, фактор некроза опухоли-а).
Протокол исследования включал в себя 3 осмотра.
Первый осмотр - при поступлении больного в стационар, то есть сбор анамнеза, оценка клинической картины заболевания и верификация диагноза ИМ с зубцом Q в соответствии с критериями диагностики.
Второй осмотр проводился в течение первых 10 - 14 дней - после проведения ЭХОКГ, при отсутствии критериев исключения пациенты включались в группу исследования.
Затем проводилось несколько промежуточных осмотров в течение года для коррекции терапии.
Заключительный третий осмотр по истечении одного года наблюдения с проведением опроса пациентов с целью определения приверженности к выполнению рекомендации лечащего врача, в том числе по изменению образа жизни, приверженности подобранной лекарственной терапии; объективный осмотр, тонометрия, ЭКГ и определение систолической функции ЛЖ по ЭХО-КГ;
В группу сравнения было включено 22 больных стабильной ИБС без клинических проявлений ХСН - 19 мужчин и 3 женщины в возрасте от 40 до 60 лет, (средний возраст составил 53,7 ±6,8 лет), поступивших в отделение кардиологии №1 ТОКБ для проведения плановой коронаровентрикулографии, у которых проводились общепринятые методы клинического обследования, включающие в себя анализ жалоб и анамнестических данных, физикальное обследование, клинический минимум, биохимическое исследование крови с определением уровня глюкозы плазмы, креатинина, холестерина, триглициридов, фибриногена, ПТИ, АЧТВ, определение НМ, ЭКГ, Эхо-КГ.
