Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Клинико-функциональные и воспалительные факторы, прогнозирующие развитие повторного инфаркта миокарда, а также кардиальной смерти, в том числе внезапной, у больных, перенесших инфаркт миокарда (литературный обзор) 12
1.1. Клинико-эпидемиологические факторы, влияющие на прогноз у больных, перенесших ИМ 16
1.2. ЭХО-кардиографические показатели, прогнозирующие риск кардиальной смерти, в том числе внезапной, у больных, перенесших ИМ 21
1.3. Значение желудочковых нарушений ритма и поздних потенциалов желудочков для прогноза кардиальной смерти 27
1.4. Взаимосвязь лейкоцитов, их классов, цитокинов и апоптоза с прогнозом у больных, перенесших ИМ 29
1.4.1. Воспалительные показатели крови при инфаркте миокарда и его осложнениях 29
1.4.2. Процессы апоптоза у больных острым инфарктом миокарда ...34
1.4.3. Биологические эффекты цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНО-а) и их влияние на прогноз при остром инфаркте миокарда 37
1.5.Качество лечения и приверженность терапии больных, перенесших ИМ41
Глава 2. Материал и методы исследования 51
2.1. Общая характеристика пациентов 51
Критерии включения пациентов в исследование: 51
2.2. Методы обследования больных 54
2.3. Методы статистической обработки результатов исследования 57
Глава 3. Прогнозирование повторного инфаркта миокарда и кардиальной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда (собственные результаты исследования) 60
3.1. Анализ конечных точек исследования 60
3.2. Сравнительная характеристика обследованных больных в зависимости от конечных точек 63
3.3. Выраженность резорбционно-некротического синдрома у больных, перенесших инфаркт миокарда, в зависимости от клинико-анамнестических данных 69
3.4. Характер воспалительных изменений крови в зависимости от структурно-функциональных показателей 76
3.5. Взаимосвязь диастолической дисфункции и гипертрофии левого желудочка с развитием повторного инфаркта миокарда, кардиальной смерти, в том числе внезапной, у больных перенесших инфаркт миокарда 81
3.6. Прогнозирование повторного инфаркта миокарда, кардиальной смерти, в том числе внезапной, у больных острым инфарктом миокарда 86
3.7. Оценка качества терапии и приверженности лечению обследованных больных 96
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 107
Выводы 134
Практические рекомендации 135
Приложение 137
Список литературы 142
- Клинико-эпидемиологические факторы, влияющие на прогноз у больных, перенесших ИМ
- Воспалительные показатели крови при инфаркте миокарда и его осложнениях
- Сравнительная характеристика обследованных больных в зависимости от конечных точек
- Прогнозирование повторного инфаркта миокарда, кардиальной смерти, в том числе внезапной, у больных острым инфарктом миокарда
Введение к работе
Актуальность проблемы: Согласно статистическим данным количество острых инфарктов миокарда (ИМ) в России с 1988 г. по 2002 г. выросло на 80% [Десятый ежегодный демографический доклад, 2004]. Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в лечении острого ИМ за последние десятилетия, это заболевание продолжает оставаться одной из основных причин кардиальнои смерти, в том числе внезапной, во всех развитых странах мира. В России, к сожалению, смертность от ИМ одна из самых высоких [Оганов Р.Г., 2006]. В течение первого года после ИМ летальный исход регистрируется у 6,5 - 11% пациентов, причем около 50% из них погибают внезапно [Ревишвили А.Ш., Неменущий Н.М., 2007]. Смертность больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) III—IV функционального класса (основная причина невнезапной кардиальнои смерти) в течение 5 лет с момента установления диагноза достигает 43-62% [Строжаков Г.И., 2007; Петрухина А. А., Мареев В. Ю., 2008]. Пациенты, перенесшие ИМ, имеют высокий риск повторных сосудистых событий: 18%) мужчин и 35% женщин в течение последующих 6 лет вновь переносят острый ИМ [Карпов Ю.А., 2006]. Поэтому вопрос прогнозирования кардиальнои смертности, как внезапной (ВКС), так и невнезапной (НВКС), а также повторного ИМ (ПИМ) остается по-прежнему весьма актуальным. Тем более, что наиболее важные результаты на эту тему были получены в 80-90 годы прошлого века и в большинстве случаев основывались на данных зарубежных многоцентровых клинических испытаний, которые, как известно, имеют ряд ограничений: специфическая выборка больных, определенные критерии включения и исключения и др. Не следует также забывать, что популяция больных ИМ в нашей стране имеет свои особенности: более молодой возраст, наличие совокупности факторов риска, осложненное течение, более редкое использование методов реваскуляризации миокарда. Поэтому очевидно, что при оценке прогноза заболевания нельзя полностью экстраполировать зарубежные данные на нашу популяцию больных. Кроме того, если
7 предикторы ВКС всегда изучались довольно широко, то какие конкретно
факторы способствуют развитию НВКС и ПИМ и являются ли они
однотипными - остается неясным.
По современным представлениям важным фактором риска ВКС у больных, перенесших ИМ, является систолическая дисфункция миокарда левого желудочка (ЛЖ), определяемая в основном по сниженной фракции выброса (ФВ ЛЖ) [Priori S.G., 2001; Мареев В.Ю., 2006]. Вместе с тем, общепризнанно, что при ФВ ЛЖ менее 20% частота ВКС ниже, чем при её более высоких значениях [Cleland J.G., 2004]. Следовательно, помимо ФВ ЛЖ неблагоприятное значение имеют и другие факторы. Так, в последние годы изучается влияние иных показателей, характеризующих сократительную функцию ЛЖ: размеры ЛЖ, нарушение локальной сократимости, а также диастолическая дисфункция (ДД), гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) и др. Однако вопрос о прогностической ценности всех этих параметров у больных, перенесших ИМ, остается предметом дискуссии. В настоящее время отмечается рост числа научных работ, посвященных изучению воспалительных маркеров крови, в том числе цитокинов, а также апоптоза и функциональной активности различных классов лейкоцитов в патологии сердца. Но выраженность и значение этих показателей при ИМ мало изучены и представлены преимущественно экспериментальными данными [Семенов В.Н., 2004; Рыбакова М.Г., 2005]. Нет единого мнения об уровне экспрессии CD95 на лимфоцитах и CD 14 на моноцитах при остром ИМ, не изучалась взаимосвязь данных показателей с прогнозом в этой группе больных.
Существующий интерес к проблеме прогнозирования при ИМ связан не только с высоким уровнем смертности, но также с внедрением новых подходов к лечению ИМ, которые, безусловно, повлияли на течение постинфарктного периода. Современными исследованиями доказано, что активное использование тромболитической терапии и ранней реваскуляризации миокарда, а также адекватной медикаментозной терапии ИМ позволяют снизить как общую, так и внезапную смертность [Hausleiter J.,
8 2003; Barness G.W., 2007], что нашло отражение в последних отечественных и зарубежных рекомендациях по лечению больных ИМ. Однако как практически реализуются данные рекомендации в нашей стране в клинической практике, и изменился ли в связи с этим спектр факторов, влияющих на прогноз больных, перенесших ИМ, остается не ясным.
Таким образом, пациенты, перенесшие ИМ, составляют группу повышенного риска развития летальных исходов и повторных сердечнососудистых катастроф, что заставляет исследователей продолжать поиск прогностических факторов и строить модели, основанные на сочетании признаков, которые бы наилучшим образом прогнозировали вероятность кардиальной смерти, в том числе внезапной, а также повторных ИМ.
Цель исследования: выявить клинико-функциональные показатели и воспалительные маркеры крови, влияющие на прогноз у больных, перенесших инфаркт миокарда.
Задачи исследования:
Определить клинико-функциональные факторы, влияющие на риск повторного инфаркта миокарда, кардиальной смерти, в том числе внезапной, у больных, перенесших инфаркт миокарда.
Изучить прогностическое значение диастолической дисфункции и гипертрофии левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда.
Выявить взаимосвязь воспалительных маркеров крови с прогнозом, особенностями течения и осложнениями инфаркта миокарда.
Исследовать частоту повторного инфаркта миокарда, кардиальной смертности, в том числе внезапной, у больных, перенесших инфаркт миокарда, за время проспективного наблюдения в сроки от 1 года до 7 лет.
Оценить качество лечения больных инфарктом миокарда в стационаре и приверженность терапии при динамическом наблюдении в период с 1998 г. до 2006 г.
9 6. Разработать номограммы, позволяющие прогнозировать вероятность
развития повторного инфаркта миокарда, кардиальной смерти, в том
числе внезапной, у больных, перенесших инфаркт миокарда.
Научная новизна: Впервые изучены факторы, прогнозирующие развитие повторного инфаркта миокарда у больных, перенесших инфаркт миокарда.
Впервые изучено прогностическое значение маркера апоптоза CD95 на лимфоцитах и функциональной активности CD 14 на моноцитах у больных, перенесших инфаркт миокарда.
Впервые у больных, перенесших инфаркт миокарда, исследована взаимосвязь воспалительных маркеров крови с наличием таких предикторов внезапной кардиальной смерти, как поздние потенциалы желудочков.
Изучена взаимосвязь воспалительных изменений крови с процессами постинфарктного ремоделирования и развитием таких осложнений инфаркта миокарда, как острая и хроническая сердечная недостаточность, аневризма левого желудочка, злокачественные нарушения ритма. Уточнены прогностические факторы, влияющие на риск развития внезапной и невнезапной кардиальной смерти на большой сплошной выборке больных (772 пациента), перенесших инфаркт миокарда, прослеженных в сроки от 1 года до 7 лет.
Практическая значимость:
Разработаны прогностические модели риска развития повторного инфаркта миокарда, внезапной и невнезапной кардиальной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда.
Разработаны номограммы для оценки вероятности различных исходов инфаркта миокарда: внезапной, невнезапной кардиальной смерти и повторного инфаркта миокарда.
Определена роль воспалительных изменений крови в развитии осложнений инфаркта миокарда.
Проведена оценка влияния качества лечения больных острым
инфарктом миокарда в стационаре и постинфарктном периоде на исходы
заболевания.'
Разработано пособие для врачей на тему: «Прогнозирование развития повторного^инфарктамиокарда, кардиальной смерти, в том числе внезапной, у больных, перенесших инфаркт миокарда», утвержденное комитетом по здравоохранению администрации' Санкт-Петербурга.
Основные положения, выносимые на защиту:
Наиболее важным фактором для прогнозирования, как внезапной, так и невнезапной кардиальной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда, является систолическая функция левого желудочка, оцениваемая не только с помощью фракции выброса левого желудочка, но и другим признакам.
Риск повторного инфаркта миокарда определяется распространенностью атеросклеротического процесса в коронарных артериях и нарушениями липидного обмена.
Воспалительные факторы не имеют самостоятельного прогностического значения при остром' инфаркте миокарда, но связаны с процессами постинфарктного ремоделирования и развитием осложнений инфаркта миокарда.
Риск повторного инфаркта миокарда, кардиальной смерти, в том числе внезапной, остается высоким, особенно- в первый год после инфаркта миокарда. Вместе с тем, использование оптимальных методов лечения острого инфаркта миокарда позволяет снизить частоту изучаемых конечных точек.
Личный вклад автора: Лично автором осуществлялось включение в исследование и проспективное наблюдение за 322 больными ИМ; проанализированы истории болезней еще 450 пациентов, перенесших ИМ, и изучены конечные точки у данных больных. Лично выполнялось общеклиническое обследование, забор крови для определения воспалительных факторов, регистрация ЭКГ, определение поздних потенциалов желудочков
(ППЖ), анализ данных суточного мониторирования ЭКГ. Автором создана компьютерная база данных на всех включенных в исследование больных; путем выполнения многофакторного анализа разработаны номограммы, позволяющие оценивать вероятность развития повторного инфаркта миокарда, кардиальной смерти, в том числе внезапной.
Апробация работы: Результаты исследований и основные положения работы представлены в виде докладов на международной научно-практической конференции «Современная кардиология: наука и практика» (Санкт-Петербург, 11-19.05.2007 г.), на Российском национальном конгрессе кардиологов (11.10.2007 г.), а также на научно-практических конференциях СПбГМА им. И.И. Мечникова в 2007 г. и 2008 г. По теме диссертации опубликовано 19 научных работ, в том числе 6 статей в изданиях, рекомендованных ВАК
Клинико-эпидемиологические факторы, влияющие на прогноз у больных, перенесших ИМ
Значение возраста, как фактора риска кардиальной смерти, подтверждено в различных популяционных и клинических исследованиях [Gurwitz J.H.,1996; Conroy R.M., 2003; Fox.K.A.A., 2006]. Так, у молодых людей (младше 30 лет) вероятность ВКС в 100 раз меньше, чем у людей старше 35 лет [Wren С, 2000]. Также установлено, что среди больных с ХСН ишемического генеза преобладают лица пожилого возраста [Goldberg R.J., 1989]. Результаты проведенных исследований позволяют рассматривать возраст, как независимый прогностический фактор, влияющий на смертность больных с ХСН [Гиляревский СР., 2002; Vinson J., 1990]. Считается, что чем старше больной, тем выше вероятность нарушения функции ЛЖ (что связано с предшествующими заболеваниями сердца) и более тяжелого течения ИБС, лежащей в основе ИМ [Мареев В.Ю., 2006]. Развитие застойной сердечной недостаточности и кардиогенного шока после ИМ также чаще наблюдается у пожилых больных [Гиляревский СР., 2002]. Старение организма приводит к изменению биохимических свойств крови: повышению адгезивности тромбоцитов, гиперкоагуляции, снижению функциональных возможностей фибринолитической системы, гиперлипидемии, увеличению грубодисперсных белков. Среди возрастных изменений гемодинамики следует отметить снижение линейной скорости кровотока, локальное изменение пристеночного и замедление капиллярного кровотока. А в сосудистой стенке усиливаются гиперпластические и деструктивные процессы (возрастной склероз артериальных сосудов), извитость и аневризматическое расширение капилляров [Голикова А.А., 1998; Лазебник Л. Б., 2000]. В то же время, при оценке значения возраста для риска кардиальной смерти, в первую очередь, следует думать о биологическом возрасте, а не о паспортном. Дело в том, что на биологическое старение организма помимо генетических факторов влияют вредные привычки, диетические нарушения, уровень физической активности, социальное и психологическое здоровье. Но четких критериев практической оценки соответствия паспортного и биологического возраста в настоящее время нет. Также в литературе нет ответа на вопрос, является ли возраст одинаково важным в прогностическом отношении для таких конечных точек, как ВКС, НВКС и ПЙМ. Одним из наиболее грозных осложнений ИМ, влияющих на прогноз, является ОЛЖН, развившаяся в остром периоде ИМ. Клинически ОЛЖН чаще определяется по классификации Killip, основанной на оценке наличия застоя в малом круге кровообращения и ухудшения периферической перфузии или их сочетания. Большинством исследователей признается тот факт, что ОЛЖН увеличивает смертность в раннем постинфарктном периоде, но значение данного показателя для долгосрочного прогноза менее изучено [Forrester J.S., 1976; Killip Т., 1967; Lee K.L., 1995]. Согласно данным статистики, развитие ОЛЖН при ИМ диагностируется в среднем у 12-20% пациентов [Шляхто Е.В., 2005]. Внутригоспитальная смертность при проявлениях ОЛЖН у больных ИМ, как с подъемом сегмента ST, так и без подъема, остается высокой, и достигает 52% от общего числа летальных осложнений [Голиков А.П., 2001; Шляхто Е.В., 2005]. Доктор U.N. Knot и его коллеги проанализировали данные большого количества больных с ОКС без подъема ST: явления ОЛЖН II и III класса по Killip чаще развивались среди лиц пожилого возраста, а также у пациентов с СД и, перенесших ранее ИМ. Однако, даже после поправки на эти факторы, шкала Killip оставалась мощным предиктором 30-дневной и 6-месячной смертности. Так, 6-месячный риск смерти у больных со II классом Killip увеличивался в 1,52, а при III-IV классе возрастал в 2,12 по сравнению с I классом [Knot U.N., 2003]. Развитие ОЛЖН не следует рассматривать только как маркер, характеризующий дисфункцию ЛЖ. Механизм, ответственный за увеличение риска смертности при данном состоянии окончательно не известен, хотя отдельными исследователями предположено, что это может быть связано с развитием дилатации ЛЖ и ДД [Neskovic A.N., 1999]. По данным авторов, сочетание ДД и ОЛЖН (II-IV класса КіШр) были определены, как независимые прогностические факторы кардиальной смерти. По мере увеличения класса ОЛЖН, риск смерти возрастал независимо от ФВ ЛЖ, в то время как при сниженной ФВ, прогностическая ценность ОЛЖН возрастала [Poulsen S.H., 2001]. Несмотря на то, что прогностическое значение ОЛЖН было показано в ряде исследований, данный признак нечасто используется в риск стратификациях, особенно для ВКС. Ограничение использования этого показателя для оценки прогноза, вероятно, обусловлено несколькими причинами. Во-первых, небольшим количеством пациентов с тяжелой острой сердечной недостаточностью, включаемых в исследования, что затрудняет адекватную статистическую обработку результатов. Во-вторых, нередко ОЛЖН является критерием исключения из клинических программ. Пациенты, перенесшие ИМ, также имеют высокий риск повторных сосудистых катастроф. К настоящему времени нет работ, посвященных поиску объективных критериев, прогнозирующих развитие повторного инфаркта миокарда (ГТИМ). ПИМ, как правило, включен в общее число конечных точек и рассматривается наравне с такими исходами, как смерть и прогрессирование ХСН. Согласно результатам проведенных исследований, наличие в анамнезе перенесенного ранее ИМ увеличивало риск ВКС в 3,5 раза, а отсутствие снижало риск в 12 раз [Болдуева С.А., 2002; Леонова И.А., 2005]. Сложности в своевременной диагностике ПИМ часто обусловлены атипичным началом, трудностями в интерпретации электрокардиографических изменений за счет развития изменений в зоне рубцов. Показатели общей и регионарной сократимости у пациентов с повторным ИМ хуже, чем у больных с первичным ИМ [Попов В.В., 2007]. Отмечается, что более тяжелое течение повторного ИМ имеет место при меньшей продолжительности межинфарктного периода, а степень поражения коронарных артерий, по результатам коронарографии, более выражена [Попов В.В., 2007]. При ПИМ чаще регистрируются такие грозные осложнения, как ОЛЖН III-IV класса по Killip и выраженные нарушения ритма [Шляхто Е.В., 2005].
Воспалительные показатели крови при инфаркте миокарда и его осложнениях
Системное воспаление, возникающее при ИМ, следует рассматривать в нескольких направлениях. Во-первых, все стадии развития атеросклеротической бляшки — начальные изменения, формирование и разрыв атеромы - происходят с участием медиаторов воспаления, продуцируемых в зонах активно текущего процесса [Лапшина Л.А., 2003; Пархоменко А.Н., 2004; Fuster V., 1992; Phillips A.N., 1992; Libby P., 2002]. Во-вторых, с первых минут нарушения кровообращения в коронарном русле лавинообразно увеличивается количество лейкоцитов вследствие выброса их в системный кровоток из костномозгового депо [Jordan J.E., 1999; Barron H.V., 2000; Biasucci I.M., 2000]. В последующем активированные лейкоциты инфильтрируют миокард, высвобождая протеазы, свободные радикалы и провоспалительные цитокины, что, в свою очередь, может способствовать усилению повреждающего действия на миокард [Кратнов А.Е., 2001; Jordan J.E., 1999].
Со временем лейкоцитоз падает и претерпевает структурные изменения. Уменьшается количество и подавляется функциональная активность гранулоцитов, но нарастает количество и активность агранулоцитов. Основными «мусорщиками» и регуляторами репаративных процессов являются макрофаги, численно преобладающие ко 2-3 дню [Jugdutt В .1., 2002]. В экспериментальной работе на кроликах, при моделировании ИМ путем перевязки передней нисходящей коронарной артерии, число моноцитов в острой стадии значительно увеличивалось, превышая контрольные значения более чем в 2 раза, что также сопровождалось повышением их фагоцитарной активности [Синицын СП., 1985]. Аналогичные изменения количественных и качественных показателей периферической крови наблюдались и у людей при ИМ [MaekawaY., 2002].
Прогностическая значимость воспалительных маркеров крови широко изучалась, как у здоровых людей, так и у пациентов, страдающих ИБС. По результатам исследований АШС и WHI-OS было показано, что даже при отсутствии ИБС исходно повышенное количество лейкоцитов увеличивало риск ССЗ в 2 раза, ИМ на 40%, общей и кардиальной смертности на 50% [Lee Chong D., 2001; Margolis K.L., 2005]. Исследователями B.D Home, J.L. Anderson с соавт. установлено, что риск развития ИМ/смерти у пациентов, как с ИБС, так и без таковой выше при лейкоцитозе, нейтрофилезе, моноцитозе и при отношении нейтрофил/лимфоцит превышающим 2,7, в то время как риск неблагоприятных событий снижался при лимфоцитозе. После внесения поправок на ФВ ЛЖ, вид инвазивного и медикаментозного лечения, сохранялось предиктивное значение моноцитов и отношения нейтрофил/лимфоцит. При этом данный коэффициент лучше предсказывал риск смерти, чем риск возникновения ИМ [Home B.D, 2005]. В трехлетнем ретроспективном многоцентровом исследовании Japanese Acute Coronary Syndrome Study и в проспективном исследовании, выполненным д-ром С. Mueller было показано, что уровень лейкоцитов и глюкозы плазмы, полученные при поступлении и рассматриваемые, как вместе, так и по отдельности, независимо ассоциировались с риском внутригоспитальной смертности при ИМ [Mueller С, 2002; Isihara М,, 2006]. Исследователями из университета Гронингена установлено, что исходно повышенный уровень лейкоцитов, глюкозы, ЛДГ, креатинина и низкие значения тромбоцитов у больных ИМ являлись независимыми предикторами смерти. Модель, включавшая эти параметры, имела прогностическую силу на 17% выше, чем модель, основанная лишь на традиционных факторах сердечно-сосудистого риска [Sjauw K.D., 2006]. Это подтверждено данными другого исследования, где лейкоцитоз у больных с нестабильной стенокардией или ИМ без подъема сегмента ST был прямо связан с ростом смертности в ближайшие полгода [Sabatine M.S., 2002]. Несмотря на большое количество работ, посвященных изучению воспалительных показателей крови при ИМ, до настоящего времени нет единого мнения о характере и степени воспалительной реакции, что бы позволило отнести этих пациентов к группе высокого риска [Маянский Д.Н., 1998; Шахнович P.M., 2005]. Согласно данным одних исследователей, на прогноз оказывает влияние только исходное количество лейкоцитов [Patel M.R., 2005]. Но имеются результаты, свидетельствующие о том, что на прогноз влияет, как исходный уровень лейкоцитов, так и значения, полученные в более отдаленные сроки (на 10 14 сутки ИМ) [Stewart R.A.H., 2005]. По данным K.L. Margolis, прогностически значимым являлся уровень лейкоцитов, превышающий 6,7 109/л, в то время как, по мнению Р.С. Tong - это 8,2 109/л [Tong Р.С, 2004; Margolis K.L., 2005]. Согласно результатам исследования R.A.H. Stewart, важным был факт повышения уровня лейкоцитов на каждую единицу измерения (1 109/л), что ассоциировалось с увеличением риска осложнений и кардиальной смерти на 15% [Stewart R.A.H., 2005]. Прогностическая роль лейкоцитоза при ИМ была оценена в большом международном исследовании (CARDINAL), на основании которого сделаны выводы о том, что исходные значения такого простого маркера воспаления, как лейкоцитоз были связаны с развитием ОЛЖН (Killip III-IV) и ХСН [Patel M.R., 2005]. R. J. Goldberg установлено, что риск ХСН и кардиогенного шока, увеличивался в 2,8 и 2,1 раза при уровнях лейкоцитов 7 500-14 000 клеток в 1 мкл [Goldberg R.J., 2003]. По мнению L. Купе, независимым предиктором ХСН после ИМ являлся уровень нейтрофилов, превышающий 65% [Купе L., 2000]. В то же время по результатам другого исследования, риск развития ХСН был связан с уровнем моноцитов [Maekawa Y., 2002].
Структурные нарушения при ИМ обусловлены особенностями формирования некроза, т.е. процессами деструкции и репарации, которые лежат в основе постинфарктного ремоделирования [Чукаева И.И., 2000; Jugdutt B.I., 1986]. Эти процессы неразрывно связаны с понятием локального воспаления, так как некроз миокарда развивается по всем канонам асептического воспаления. В ряде работ, были установлены значимые корреляционные связи между лейкоцитами, цитокинами и такими показателями, как КСО, КДО и ФВ ЛЖ [Рямзина И.Н., 2003; Barron H.V., 2000]. В тоже время есть данные, отрицающие наличие взаимосвязи между размерами ЛЖ и цитокинами [Закирова А.Н., 2005]. Отмечено, что сочетание ФВ менее 40% и периферического моноцитоза (более 900 мм3) ухудшало долгосрочный прогноз выживаемости у больных, перенесших ИМ [Maekawa Y., 2002].
Сравнительная характеристика обследованных больных в зависимости от конечных точек
Настоящая работа посвящена проблеме прогнозирования течения заболевания у больных, перенесших инфаркт миокарда и, прежде всего, развитию таких событий, как внезапная и невнезапная кардиальная смерть, повторный ИМ.
Актуальность данного исследования обусловлена следующими обстоятельствами. Во-первых, несмотря на внедрение современных методов лечения, смертность у больных, перенесших ИМ, остается высокой во всем мире, причем, по-прежнему, большинство летальных исходов развивается внезапно. Во-вторых, основные работы, посвященные изучению предикторов кардиальной смерти, в том числе внезапной, были выполнены в 80-90г.г. прошлого века [Wellens H.J.J., 1983; Barker W., 1997]. Современные исследования на эту тему немногочисленны и довольно противоречивы. Вместе с тем, внедрение новых подходов к лечению больных острым ИМ за последние годы, несомненно, повлияло на течение заболевания и требует рассмотрения вопросов прогнозирования при данной патологии с новых позиций. В-третьих, следует подчеркнуть, что информация о факторах, прогнозирующих возникновения летальных исходов после ИМ, получена в основном из результатов многоцентровых клинических исследований, которые, как известно, имеют ряд ограничений: специфическая выборка больных, определенные критерии включения и исключения, выполнение определенных методов лечения и др. Кроме того, клинические испытания имеют другую основную цель - изучить эффективность того или иного лекарственного препарата или метода. При этом большинство исследований проводилось в зарубежных клиниках, и российские центры участвовали в них не всегда или доля включенных больных была невелика. Вместе с тем, популяция больных ИМ в нашей стране имеет свои особенности: более молодой возраст, наличие совокупности факторов риска, осложненное течение, более редкое использование методов хирургической реваскуляризации миокарда и др. Поэтому очевидно, что при оценке прогноза заболевания нельзя полностью экстраполировать зарубежные данные на нашу популяцию больных.
Хотелось бы также подчеркнуть, что при оценке течения постинфарктного периода в основном рассматривались предикторы такого события, как ВКС, еще меньше данных о прогнозировании невнезапной кардиальной смерти. И мы не нашли такой информации в отношении повторного инфаркта миокарда. Повторный инфаркт миокарда зачастую изучался, как конечная точка, без анализа факторов, его вызывающих. Следует отметить, что в настоящее время недостаточно изучен долгосрочный прогноз у больных, перенесших ИМ, В большинстве исследований на эту тему рассматривается период от шести до двенадцати месяцев после перенесенного ИМ. Таким образом, вопрос, какая же совокупность факторов наиболее точно позволяет прогнозировать коронарные катастрофы и являются ли они однотипными для разных исходов - остается до конца не ясным. Для решения поставленных задач нами было обследовано 772 пациента с острым ИМ, госпитализированных в специализированные кардиологические отделения ГМПБ № 2 и 16 пав. СПбГМА им. И.И.Мечникова. Основным критерием включения был острый ИМ любого типа и течения. Методы обследования больных включали клиническое и лабораторные исследования: клинический, биохимический и иммунологический (с определение уровня цитокинов ИЛ-1(3, 2, 6, ФНО-а и экспрессии маркера апоптоза CD95 на лимфоцитах и маркера функциональной активности моноцитов - CD 14) анализы крови. Также проводилось ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, ЭХО кардиография, ЭКГ высокого разрешения с определением ППЖ. По показаниям больным выполнялась коронароангиография. Ежегодно пациенты проходили повторное диспансерное обследование. В случае летального исхода информация об обстоятельствах смерти получалась от родственников пациента и из медицинской документации (амбулаторные карты, посмертные эпикризы, патологоанатомические заключения). Длительность наблюдения за больными составила от одного года до семи лет (в среднем 28 месяцев).
Как следует из описания используемых методов, нас интересовали не только клинические характеристики больных и результаты функционального обследования, но и данные лабораторных методов. Дело в том, что в проблеме прогнозирования исходов ИМ этот вопрос остается весьма противоречивым. Ряд авторов считает, что воспалительные факторы имеют важное прогностическое значение, другие такой закономерности не отмечают.
В настоящем исследовании для прогнозирования исходов применялся регрессионный анализ пропорционального риска Кокса. В качестве начальной точки рассматривалось время возникновения ИМ. Конечными точками исследования — время наступления таких событий, как развитие повторного ИМ, общая смертность (ОС), внезапная кардиальная смерть (ВКС) и невнезапная кардиальная смерть (НВКС). Для установления ВКС мы использовали критерии R.J. Myerburg [2000]. НВКС в основном развивалась вследствие прогрессивного нарастания явлений хронической сердечной недостаточности. ПИМ регистрировался на основании общепризнанных критериев ИМ по выписным эпикризам, которые были предоставлены пациентами. Первоначально прогностическая модель включала 135 факторов (эпидемиологических, клинических и лабораторно-инструментальных), характеризующих состояние больных, перенесших ИМ. При однофакторном регрессионном анализе из них были отобраны те, для которых различия в выживаемости находились на уровне значимости хотя бы р 0,1. В дальнейшем был проведен пошаговый многофакторный анализ Кокса с целью выделения независимых факторов, влияющих на риск развития изучаемых исходов. Затем полученные модели были упрощены с использованием процедуры обратного пошагового отбора и проверены на предмет удовлетворения предположения пропорциональности риска во времени, а таюке выполнялось построение кривых выживаемости Каплапа-Мейера [Флетчер Р., 1998; Гланц С, 1999; R package version 2.34].
Прогнозирование повторного инфаркта миокарда, кардиальной смерти, в том числе внезапной, у больных острым инфарктом миокарда
По нашим данным у пациентов, умерших, как внезапно (48,9%), так и невнезапно (56,2%) по сравнению с вылшвшими (21,4%) ЖНР выявлялись достоверно чаще (р=0,00008; р=0,001 соответственно). Но при проведении многофакторного регрессионного анализа Кокса ЖНР не были выделены в числе независимых предикторов. Вероятно, это связано с несколькими причинами. Во-первых, Холтеровское мониторирование нашим больным проводилось только однократно. Во-вторых, выполнялось суточное мониторирование, а не многодневное. В-третьих, классификации ЖНР, используемые в настоящее время для оценки прогноза, несовершенны. Например, больные с наличием 29 ЖЭ в час будут отнесены к первой градации ЖЭ по Lown, а 30-ю уже ко второй. У больного может быть 1 парная ЖЭ за сутки, а может быть - более тысячи, но пациенты будут расценены как принадлежащие к одной группе. Согласно классификации TJ. Bigger, у больных с постинфарктным кардиосклерозом ЖЭ более 10 в час является потенциально опасной. По этой классификации многие наши больные относились к данной группе. Видимо поэтому математический анализ в качестве независимых факторов выбрал лишь, так называемые, структурные нарушения.
На протяжении последних десятилетий широко изучается прогностическая ценность ППЖ у больных, перенесших ИМ. Считается, что ППЖ характеризуют наличие аритмогенного субстрата в миокарде. В ранних исследованиях, посвященных этой проблеме, установлена высокая отрицательная прогностическая значимость ППЖ, достигающая 95% [Филлипов В.Ю., 2002]. Это значит, что при отсутствии ППЖ возможность возникновения фатальных нарушений ритма маловероятна. По результатам нашего исследования у внезапно умерших (43,5%) частота регистрации ППЖ была достоверно выше (р=0,002), чем у выживших (22,1%) и умерших невнезапно (26,7%). Однако в числе независимых предикторов этот показатель не был выделен. По данным литературы утрату прогностического значения ППЖ связывают с внедрением в клиническую практику методов, направленных на восстановление кровотока в инфаркт-связанной коронарной артерии [Roche F., 2002]. В подтверждение этому факту нами установлено, что в группе пациентов, включенных в исследование в более поздние сроки, которым чаще выполнялся СТЛ или коронароангиопластика/стентирование, частота регистрации ППЖ была достоверно реже (16,7% против 26,7% , р=0,03).
Таким образом, важнейшими параметрами для прогнозирования ВКС у больных, перенесших ИМ, являются показатели, характеризующие систолическую функцию ЛЖ. Наши данные не противоречат существующей в настоящее время точке зрения. Так, например, согласно последним американским рекомендациям по профилактике ВКС одним из основных показаний к имплантации кардиоверторов-дефибрилляторов у больных, перенесших ИМ, для профилактики ВКС является снижение ФВ ЛЖ менее 30% (уровень доказательности IA), независимо от наличия ЖНР. В соответствии с данным руководством только устойчивая ЖТ, протекающая с нарушениями гемодинамики, и ФЖ являются независимыми предикторами ВКС у больных, перенесших ИМ [ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular aiThythmias and the prevention of sudden cardiac death: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death)]. Этот факт подтверждается многочисленными клиническими исследованиями и не вызывает никаких сомнений. Поэтому изучением данного вопроса мы не занимались, тем более, что больных с ЖТ/ФЖ в исследуемой нами выборке было мало. Однако, хотелось бы подчеркнуть, что, как показали наши результаты, при оценке систолической функции следует учитывать не только сниженную ФВ ЛЖ, но и размеры ЛЖ в диастолу, а также зоны нарушения локальной сократимости ЛЖ (акинезии).
Как уже упоминалось, в настоящее время недостаточно изучены предикторы невнезапной кардиальной смерти у больных, перенесших ИМ. Основной причиной НВКС у обследованных больных было прогрессирование хронической сердечной недостаточности. В нашей выборке НВКС зарегистрирована у 26 пациентов (26% от всех умерших).
По результатам многофакторного регрессионного анализа Кокса среди независимых факторов, связанных с риском развития невнезаппой кардиальной смерти, оказались такие показатели, как возраст, аневризма и ФВ ЛЖ. Средний возраст обследованных пациентов составил 58,2±8,9 лет. При увеличении возраста с каждым годом риск наступления невнезапной кардиальной смерти увеличивался почти в 2,5 (ОР=2,46, р=0,01). Представляется интересным тот факт, что средний возраст выживших и внезапно умерших пациентов не отличался, в то время как пациенты, умершие невнезапно, были старше выживших: 63,8±9,0 лет против 57,9±9,5 лет, р=0,002. Результаты большинства проведенных исследований также рассматривают возраст, как независимый прогностический фактор, влияющий на смертность больных с ХСН в течение 5 лет [Vinson J., 1990; Гиляревский СР., 2002], что согласуется с нашими данными. Как известно, возраст относится к числу немодифицируемых факторов. Его взаимосвязь с риском кардиальной смерти, вероятно, обусловлена биологическим старением организма, характеризующимся изменениями во всех системах и органах, нарушениями процессов адаптации и уменьшением резервов к восстановлению функции сердечно-сосудистой системы после ИМ [Голикова А.А., 1998; Лазебник Л. Б., 2000].
