Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы
1.1 Заболеваемость и смертность при инфаркте миокарда: современное состояние проблемы
1.2 Факторы риска развития инфаркта миокарда
1.3 Роль параметров липидтранспортной системы крови в развитии инфаркта миокарда
1.3.1 Традиционные параметры оценки липидтранспортной системы крови. Биологическая роль, клиническое значение
1.3.2 Свободные жирные кислоты - перспективный диагностический и прогностический маркер инфаркта миокарда
1.3.2.1 Клиническая значимость определения уровня свободных жирных кислот при ишемической болезни сердца и инфаркте миокарда
1.3.3 Окислительно-модифицированные липопротеины низкой плотности и антитела к ним как фактор риска развития инфаркта
1.3.3.1 Характеристика антител к окислительно-модифицированным липопротеинам низкой плотности, их биологическая роль и клиническая значимость
1.4 Подходы к оценке прогноза при инфаркте миокарда
ГЛАВА 2 Материал и методы исследовани.
2.1 Общая клиническая характеристика больных и распределение их
2.2 Методы обследования пациентов
2.2.1 Лабораторные методы исследования
2.2.1.1 Исследование липидного обмена
2.2.1.1.1 Определение содержания холестерола
2.2.1.1.2 Определение содержания триацилглицеролов
2.2.1.1.3 Определение содержания холестерола липопротеинов высокой плотности
2.2.1.1.4 Определение содержания холестерола липопротеинов низкой плотности
2.2.1.1.5 Определение содержания холестерола липопротеинов очень низкой плотности
2.2.1.1.6 Определение содержания аполипопротеинов А1 иВ
2.2.1.1.7 Определение содержания свободных жирных кислот
2.2.1.1.8 Определение окислительно-модифицированных липопротеинов низкой плотности
2.2.1.1.9 Определение содержания антител к окислительно модифицированным липопротеинам низкой плотности
2.2.1.2 Изучение показателей системы про-/антиоксиданты
2.2.1.2.1 Определение содержания перекисей
2.2.1.2.2 Определение содержания тиолсодержащих соединений
2.2.2 Общеклинические и инструментальные методы обследования...
2.2.2.1 Электрокардиография
2.2.2.2 Исследование вариабельности ритма сердца
2.2.2.3 Эхокардиография
2.2.2.4 Ангиографическое исследование коронарного русла
2.2.3 Методы статистической обработки результатов
ГЛАВА 3 Результаты собственных исследований
3.1 Особенности липидтранспортной системы крови у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом ST на 1-е и 12-е сутки госпитализации
3.2 Клиническая и прогностическая значимость маркеров липидтранспортной системы крови при инфаркте миокарда
3.2.1 Маркеры липидного спектра, окислительно-модифицированные липопротеины низкой плотности, антитела к ним и параметры про /антиоксидантной систем у пациентов с HMnST в госпитальном периоде
3.2.2 Маркеры липидного спектра, окислительно-модифицированные липопротеины низкой плотности, антитела к ним и параметры про-/антиоксидантной систем у пациентов с HMnST в сочетании с острой сердечной недостаточностью
3.2.3 Маркеры липидного спектра, окислительно-модифицированные липопротеины низкой плотности, антитела к ним и параметры про-/антиоксидантной систем у больных HMnST, осложненным жизнеопасными нарушениями ритма сердца
3.2.4 Маркеры липидного спектра, окислительно-модифицированные липопротеины низкой плотности, антитела к ним и параметры про-/антиоксидантной систем у пациентов с HMnST и ранней постинфарктной стенокардией в госпитальном периоде
3.2.5 Параметры липидтранспортной системы крови и про /антиоксидантной систем у пациентов с HMnST в сочетании с многососудистым поражением коронарного русла
3.2.6 Параметры липидтранспортной системы крови и осложнения инфаркта миокарда в течение 1 года наблюдения
3.3 Прогностическая значимость маркеров липидтранспортной системы крови в оценке годового прогноза инфаркта миокарда
Заключение
Практические рекомендации
Список сокращений список литературы
- Традиционные параметры оценки липидтранспортной системы крови. Биологическая роль, клиническое значение
- Окислительно-модифицированные липопротеины низкой плотности и антитела к ним как фактор риска развития инфаркта
- Определение содержания холестерола липопротеинов высокой плотности
- Клиническая и прогностическая значимость маркеров липидтранспортной системы крови при инфаркте миокарда
Традиционные параметры оценки липидтранспортной системы крови. Биологическая роль, клиническое значение
Результаты крупномасштабных международных исследований (в частности, исследования INTERHEART) свидетельствуют о том, что во всем мире, независимо от региона проживания, актуальны 6 факторов, оказывающих влияние на риск развития ИМ. Среди них: дислипидемия, курение, артериальная гипертензия (АГ), абдоминальное ожирение, психосоциальные факторы (стресс, социальная изоляция, депрессия), сахарный диабет [21, 104].
Опубликованные в 2010 году результаты международного исследования INTERSTROKE показали, что практически те же факторы, и в первую очередь АГ, определяют риск развития мозгового инсульта [167].
Распространенность основных факторов риска (ФР) в России достаточно высока: курят 59,8 % взрослых мужчин и 9,1 % женщин, имеют АГ - 39,9 % и 41,1 %, гиперхолестеролемию - 56,9 % и 55,0 %, ожирение - 11,8 % и 26,5 %, соответственно [32]. Избыточно потребляют алкоголь 12,0 % мужчин и 3,0 % женщин. В последние десятилетия значительное влияние на здоровье населения страны оказывают психосоциальные факторы: психосоциальный стресс и тесно связанные с ним тревожные и депрессивные состояния [23]. Более чем у половины лиц, обращающихся в территориальные поликлиники, отмечается психосоциальный стресс среднего и высокого уровня, признаки психологической дезадаптации, тревожная и/или депрессивная симптоматика, которые увеличивают риск смерти от ССЗ.
Принимая во внимание тот факт, что этиология ССЗ много факторна и ФР тесно сопряжены друг с другом, их влияние на здоровье стали рассматривать суммарно. Была сформулирована общепризнанная на сегодняшний день концепция суммарного кардиоваскулярного риска [46, 110].
К числу сердечно-сосудистых (кардиоваскулярных) заболеваний, взаимосвязанных и обусловленных атеросклерозом, относятся: АГ, ИБС, включая ее острые формы, цереброваскулярные болезни и их осложнения (мозговые инсульты), поражения аорты (аневризмы стенки аорты), поражения периферических артерий, сердечная недостаточность (СН). ФР развития заболеваний атеросклеротического происхождения являются в целом общими, но в то же время имеются определенные отличия в зависимости от локализации атеросклеротического поражения. Так, курение играет большую роль в развитии периферического атеросклероза, а АГ - большую роль в развитии мозгового инсульта, чем в развитии ИБС [109].
Вместе с тем контроль ФР даже у больных ССЗ остается неадекватным. Об этом свидетельствуют результаты крупного (13935 больных) международного исследования EUROASPIRE III, в котором принимали участие 22 европейские страны, в том числе и Россия: у больных ИБС, перенесших ИМ, другие острые коронарные события и вмешательства по реваскуляризации миокарда, не достигается надлежащего контроля уровня холестерола, глюкозы, ФА, артериального давления (АД). Наиболее неблагоприятная ситуация у нас в стране наблюдается в отношении контроля дислипидемии, роль которой в развитии и прогрессировании ИБС сомнений не вызывает[109].
К традиционным параметрам оценки липидтранспортной системы крови относятся такие показатели как общий холестерол (ОХС), триацилглицерол (ТАГ), холестерол липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерол липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), холестерол липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), а так же аполипопротеины В (Апо В) и А1 (Апо А1), являющиеся структурными частицами ЛПНП и ЛПВП соответственно. Роль данных параметров в развитии атеросклероза, ИБС, включая ИМ, изучена и доказана.
Так, во Фрамингемском исследовании и исследовании С SORE было показано, что между уровнем ХС и риском атерогенеза имеется линейная корреляция [17, 112]. Результаты исследований PROGAM и Copenhagen Male Study, свидетельствуют, что высокий уровень ТАГ и низкий уровень ХС ЛПВП, а особенно их сочетание вносят существенный вклад в развитие ИБС [236]. Кроме того, в другом международном исследовании INTERHEART, в котором приняли участие пациенты из 52 стран, было показано, что дислипидемия, оцененная по соотношению Апо В/Апо А1, имеет высокую прямую корреляцию с острым ИМ [106].
Кроме того отмечено, что увеличение ХС ЛПНП на 10% повышает риск развития кардиоваскулярных осложнений на 20% и сопряжено с индукцией воспалительного процесса, в то время как повышение концентрации ТАГ в крови ассоциируется с прямым атерогенным действием, снижением уровня ЛПВП, а так же прямым прокоагулянтным эффектом. На сегодняшний день получены убедительные данные, свидетельствующие о том, что гипертриацилглицеролемия является независимым и существенным фактором риска развития ИБС. Насыщенные триацилглицеролами липопротеины ассоциируются с развитием и прогрессированием атеросклероза в молодом возрасте. Высокий уровень ТАГ оказывает влияние на свертывающую систему крови, активирует VII фактор и коррелирует с повышенным уровнем ингибитора активатора плазминогена [20]. Гипертриацилглицеролемия приобретает особое значение при высоком индексе атерогенности (более 5) - в этом случае распространенность ОКС возрастает более чем в два раза по сравнению с лицами с нормальным уровнем ТАГ [20].
Окислительно-модифицированные липопротеины низкой плотности и антитела к ним как фактор риска развития инфаркта
В отличие от традиционных параметров липидтранспортной системы крови СЖК могут являться новыми биохимическими маркерами клинических осложнений атеросклероза, учитывая их непосредственное отношение к метаболическим процессам в КМЦ. Так, СЖК представляют собой, главный энергетический субстрат организма. Образуются в результате синтеза и освобождаются в процессе липолиза ТАГ, накопленных в клетках жировой ткани. Тканевая липаза в адипоцитах находится под нейроэндокринным контролем, и ее активация осуществляется через аденилатциклазную систему. Другим источником СЖК плазмы служит гидролиз ТАГ, содержащихся в липопротеинах, под влиянием липопротеиновой липазы [170]. Период полужизни СЖК составляет 4-8 мин, они легко поглощаются из плазмы и окисляются мышечными клетками организма. Другой путь обмена СЖК заключается в поглощении печенью и ресинтезе в триацилглицеролы, которые затем могут транспортироваться из печени в составе ЛПОНП или окисляться до ацетил-СоА.
Выделяют ряд ключевых функций СЖК в клетках, среди которых - участие в синтезе аденозинтрифосфата (АТФ), роль посредников передачи клеточного сигнала (активация различных изоформ протеинкиназы С, инициирование апоптоза), лигандов ядерных факторов транскрипции и основных компонентов биологических мембран, но главная их функция - энергетическая [219]. СЖК традиционно рассматривают как основной метаболический ресурс для миокарда. В условиях покоя для обеспечения энергетических нужд сердца тратится 60-90% СЖК и только 10-30% глюкозы. Менее значительную долю (-10-30%) составляют недоокисленные продукты, выделяемые клетками других органов -лактат, пируват, кетоновые тела и аминокислоты (около 7%) [24]. Связано это с тем, что утилизация СЖК дает наиболее максимальный выход энергии на единицу субстрата. Эффективность энергообеспечения миокарда при использовании СЖК как энергетического субстрата на 30% больше, чем при использовании глюкозы. В миокарде СЖК быстро метаболизируются за счет бета-окисления в митохондриях, что обеспечивает сердцу до 70% энергопотребностей [171, 215].
Механизм же проникновения СЖК в миоциты представляет собой пассивную диффузию и/или белок-опосредованный вид транспорта. В цитоплазме, с длинной цепью СЖК связывается белок FABP, который предположительно и облегчает их транспортировку на внешнюю митохондриальную мембрану [98]. Интенсивность поступления СЖК в клетки миокарда определяется, прежде всего, их концентрацией в крови, которая может значительно изменяться в пределах - от 0,1 до 1,5 ммоль/л. Их содержание снижается после всасывания углеводов и возникающего вследствие этого выброса инсулина, но по мере снижения уровня глюкозы в крови после еды их уровень вновь повышается. Известно так же, что адреналин, глюкагон, гормон роста и адренокортикотропный гормон (АКТГ) способны повышать содержание СЖК. Главными физиологическими регуляторами содержания СЖК в плазме все же служат инсулин и адреналин.
Стоит отметить, что между СЖК и глюкозой как субстратами окисления существуют конкурентные взаимоотношения, и наличие СЖК препятствует утилизации глюкозы. Это связано с тем, что продукты b-окисления СЖК (восстановленный никотинамидадениндинуклеотид (НАД#Н), ацетил-КоА и ФАДН2) являются естественными ингибиторами ПДГ и препятствуют аэробному окислению глюкозы [98].
Как известно, при ишемии СЖК накапливается в крови [95] однако, чем больше содержание жирных кислот в плазме, тем меньше поступает глюкозы в кардиомиоциты, вплоть до полного прекращения. Избыток жирных кислот тормозит не только поступление глюкозы, но и ее утилизацию. Данный феномен получил название "The glucose fatty acid cycle" [163].
Кроме того, в условиях сердечной недостаточности или острого нарушения коронарного кровообращения в результате сопутствующей активации симпатоадреналовой системы происходит усиление липолиза в адипоцитах и высвобождению СЖК из ТАГ, уровень которых резко повышается в крови [53]. В результате дефицита кислорода в КМЦ происходит накопление промежуточных продуктов обмена СЖК - ацил-КоА, ацетил-КоА и НАД#Н, угнетается ПДГ, устраняется возможность окислительной утилизации пирувата, в результате чего он практически полностью превращается в лактат. Формирующийся лактоацидоз вызывает разобщение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования и перегрузку кардиомиоцитов ионами кальция, активирует фосфолипазу А2 с последующим повреждением мембранных структур продуктами перекисного окисления липидов [53]. Помимо этого, промежуточные продукты обмена СЖК угнетают адениннуклеотидтранслоказу митохондрий и затрудняют перенос макроэргических фосфатов через их мембрану, способствуя усугублению энергодефицита КМЦ. Выраженность этих процессов возрастает по мере повышения тяжести ишемии миокарда, и приводит в конечном итоге к развитию тяжелого ацидоза, результатами которого вначале являются функциональные нарушения, а затем и гибель клеток миокарда [65].
История изучения СЖК как маркеров риска возникновения острых коронарных событий насчитывает много лет, но вместе с тем исследования, в которых показана их тесная связь с риском развития острых форм ИБС, не столь многочисленны, к тому же, остаются спорными вопросы о механизмах включения СЖК в эти процессы [168].
Так, результаты проспективного исследования «The Quebec Cardiovascular Study» (2002) свидетельствуют о наличии тесной связи между повышением в плазме концентрации СЖК и риском развития ИБС. В течение 5 лет наблюдали 2103 мужчин, исходно не имевших ИБС, за этот период у 144 из них развилась ИБС. Как оказалось, повышенные натощак уровни СЖК были связаны с повышением риска ИБС в 2 раза (ОШ=2,1; Р=0,05). Тем не менее, после корректировки содержания триацилглицеролов, холестерола ЛГТВП, мелких плотных ЛПНП, Апо-В и тощакового уровня инсулина, отношения между концентрацией СЖК и риском развития ИБС не достигли статистической значимости [184].
В другом исследовании Apple F. S. с соавторами (2004) показали, что при ишемии миокарда СЖК повышаются независимо от наличия или отсутствия некроза миокарда, тестируемого по уровню тропонина I. Наблюдали 30 пациентов, поступивших в отделение неотложной терапии с ОКС, у которых измеряли уровни тропонина I и СЖК. У 9 лиц был диагностирован ИМ. В течение 24 часов после поступления у всех пациентов с ИМ уровни тропонина I повысились, при этом в каждом из 9 случаев повышения тропонина I были повышенными и уровни СЖК. Кроме того, выявлены положительные корреляции между пиком содержания СЖК и концентрацией тропонина I. При поступлении высокие концентрации СЖК были у 28 из 30 пациентов (93%). При этом у всех 9 лиц, у которых был диагностирован ИМ, уровни СЖК при поступлении были повышены (100%). Авторы предположили, что повышение концентрации СЖК может происходить вследствие острого повреждения миокарда, спровоцированного разрывом бляшки [64].
Определение содержания холестерола липопротеинов высокой плотности
Для больных ИМ характерна атерогенная дислипидемия, которая не зависела от класса ОСН (таблица 12).
Так в обеих группах (I и II-IV класс ОСН по Killip) в 1-е сутки госпитализации по сравнению со здоровыми лицами выявлены повышение концентрации ОХС, ТАГ, ХС Л11Н11, ХС ЛПОНП, Апо В и снижение содержания антиатерогенных ХС ЛПВП и Апо А1. Таблица 12 - Параметры липидного спектра сыворотки крови больных инфарктом миокарда с I и II-IV классами острой сердечной недостаточности по Killip
Обращает на себя внимание тот факт, что к 12-м суткам у больных ИМ с минимальными проявлениями ОСН (I класс по Killip) концентрация атерогенных липидов увеличивается: возрастает содержание ТАГ, ХС Л11Н11 и ХС ЛПОНП, Апо В и коэффициента Апо В/Апо А1. В то время как у пациентов с ИМ и явлениями ОСН в пределах II-IV класса на 12-е сутки, напротив, происходит снижение содержания ОХС и ХС ЛПНП, а так же повышение уровня антиатерогенного ХС ЛПВП и Апо А1 относительно показателей 1-х суток исследования. Однако концентрация Апо В в этой группе пациентов значимо повышалась на 12-е сутки и была при этом значимо выше по сравнению с показателями при неосложненном течении ИМ.
Наиболее выражено изменялся уровень СЖК. У пациентов с ИМ были выявлены значимые различия, как с показателями группы здоровых лиц, так и между показателями пациентов обеих групп на госпитальном этапе лечения (рисунок 11).
В 1-е сутки содержание СЖК у всех пациентов с ИМ превышало показатели лиц контрольной группы: в 8,7 раза (р=0,0001) - в группе Killip I и в 9,3 раза - в группе с Killip II-IV (р=0,0001). К 12-м суткам наблюдения их уровень снижался, но оставался выше показателей здоровых лиц. Содержание СЖК на 12-е сутки у пациентов со II-IV классами ОСН было статистически значимо выше по сравнению с таковым у пациентов с неосложненным течением ИМ (р=0,0003), что можно расценивать как результат нарушений метаболического и энергетического гомеостаза в клетках миокарда у данной категории больных, а уровень СЖК - как прогностический показатель, отражающий интенсивность этих нарушений.
В ранее проведенных исследованиях, показано, что ишемия миокарда сопровождается резким снижением использования КМЦ жирных кислот, которые в условиях достаточного поступления кислорода являются основным энергетическим субстратом, обеспечивающим работающую сердечную мышцу. Снижение коронарного кровотока сопровождается нарушением образования энергии в миокарде [83, 151]. При развитии ИМ и его осложнений интенсивность аэробного метаболизма снижается и основным механизмом обеспечения кардиомиоцитов энергией становится анаэробный гликолиз, продуктом которого является лактат [24]. Формирующийся лактоацидоз вызывает разобщение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования и перегрузку кардиомиоцитов ионами кальция, активирует фосфолипазу А2 с последующим повреждением мембранных структур продуктами перекисного окисления липидов [163, 170, 219]. В отсутствии ранней реперфузии обратимые в начале нарушения метаболизма неизбежно приобретают необратимый характер и приводят к гибели клетки [163].
По-видимому, при развитии ИМ и его клинических осложнений повышение в крови уровня СЖК служит отражением не только ишемии миокарда, а так же, возможно, выступает в качестве маркера, отражающего обширность зоны некроза миокарда. В пользу такого предположения свидетельствуют результаты корреляционного анализа. Для пациентов обеих групп обнаружены прямые взаимосвязи между уровнем СЖК на 1-е сутки ИМ и активностью изофермента MB креатинкиназы, отражающей размер очага некроза миокарда (R=0,20, р=0,0211 и R=0,30, р=0,0013 соответственно). Кроме того, в группе пациентов с ИМ и с II-IV классом ОСН нами обнаружены на 1-е сутки развития заболевания положительные корреляции между уровнем СЖК и КСО (R=0,67, р=0,0103), концентрацией СЖК и КДО (R=0,63, р=0,0111), что свидетельствует о тесной сжк с процессами постинфарктного
связи повышенного уровня ремоделирования миокарда.
Ранее установлено, что избыточное количество СЖК, нарушает работу митохондриальных ферментов тканевого дыхания, потенцирует образование активных форм кислорода и приводит к окислительной модификации липопротеинов [33, 208, 217, 234].
Анализ содержания омЛПНП у пациентов с ИМ в данном исследовании выявил особенности их изменений в зависимости от класса ОСН (рисунок 12).
Так в обеих группах при анализе изменений омЛПНП отмечается повышение их содержания по сравнению с показателями лиц контрольной группы: концентрация омЛПНП у пациентов без клинических признаков ОСН в 1,3 раза выше относительно группы контроля (р=0,0013), в то время как у пациентов с осложненным течением ИМ в 1,6 раза (р=0,0011). При этом у больных ИМ со II-IV классом ОСН уровень омЛПНП статистически значимо выше в 1,2 раза (р=0,0012) по сравнению с таковым у пациентов с I классом ОСН уже в 1-е сутки заболевания, что согласуется с данными литературы. Так в ряде исследований проводилась оценка динамики содержания омЛПНП у пациентов с ИМ. В исследовании Naruko Т. (2006) было выявлено значительное увеличение омЛПНП в плазме крови у пациентов с ИМ [180]. К 12-м суткам обнаружено повышение концентрации омЛПНП в обеих группах в 1,5 (р=0,0412) и 1,3 раза (р=0,0271) соответственно.
В проведенном исследовании у больных ИМ как с признаками ОСН, так и без таковых выявлены прямые корреляционные зависимости между содержанием омЛПНП и уровнем СЖК (R=0,21; р=0,0014 и R=0,19; р=0,0201), что подтверждает индуцирующее влияние СЖК на появление и накопление в кровотоке атерогенных омЛПНП при развитии ИМ. Высокое содержание омЛПНП в кровотоке токсично для эндотелиоцитов, поскольку выявлены такие свойства омЛПНП как способность индуцировать некроз и апоптоз эндотелиальных клеток [183, 203, 206].
ОмЛПНП активируют иммунокомпетентные клетки, в результате чего синтезируются аутоантитела, обладающие потенциальной патогенностью: повышенные количества омЛПНП и антител к ним, образуя иммунные комплексы и связываясь с интимой сосудов, оказывают дополнительное повреждающее действие на эндотелий [234, 238, 242].
Клиническая и прогностическая значимость маркеров липидтранспортной системы крови при инфаркте миокарда
В то же время, согласно Khot U. N. (2003) не обнаружено значимой связи между неблагоприятным исходом ОКС и уровнем общего ХС и ХС ЛПНП [192], с чем согласуются результаты настоящего исследования.
По-видимому, увеличение атерогенных фракций липидов имеет важное значение в инициации сердечно-сосудистой патологии, в то время как течение заболевания и формирование отдаленных осложнений связаны с другими показателями, имеющими непосредственное отношение к функционированию кардиомиоцитов. Весомый вклад в деятельность кардиомиоцитов вносят СЖК, являясь главными участниками их энергетического обмена. В ишемизированной ткани происходит накопление СЖК, что приводит к нарушению их метаболизма и возрастанию концентрации в сыворотке крови больных.
В настоящем исследовании концентрация СЖК в группе благоприятного течения ИМ в 1-е сутки была в 7 раз выше (р=0,0001) по сравнению с показателями группы контроля. В период стабилизации состояния наблюдалось снижение их уровня в 3,2 раза (р=0,0011). При неблагоприятном исходе была выявлена максимальная концентрация СЖК, которая в 8,3 раза превышала показатели лиц контрольной группы (р=0,0001), к 12-м суткам она снижалась в 2,4 раза (р=0,0003), но оставалась выше контрольных значений.
По данным настоящего исследования концентрация омЛПНП и антител к ним оставалась повышенной на протяжении всего госпитального периода (таблица 25) у пациентов обеих групп. На 1-е сутки отмечалось повышение содержания данных маркеров у пациентов с благоприятным течением ИМ в 1,2 (р=0,0023) и 1,6 раза (р=0,0002), соответственно, относительно группы контроля. К 12-м суткам их концентрация возрастала в 1,7 (р=0,0001) и 1,2 (р=0,0125) раза относительно значений первых суток. У пациентов с неблагоприятным исходом ИМ содержание омЛПНП повышалось в 1,6 (р=0,0016) и 1,4 (р=0,0018) раза на 1-е и 12-е сутки, соответственно, а концентрация антител к омЛПНП возрастала при этом в 1,8 (р=0,0012) раза и 1,2 раза (р=0,0023), соответственно.
Кроме того, уровень СЖК был значимо выше в группе неблагоприятного исхода ИМ через год: в 1,4 раза (р=0,0037) на 1-е сутки и в 1,3 раза (р=0,0044) на 119 12-е сутки заболевания, уровень омЛПНП и антител к ним - в 1,2 раза (р=0,0281; р=0,0313 соответственно) в 1-е сутки ИМ.
Таким образом, неблагоприятный годовой исход ассоциировался со значимо более высоким содержанием СЖК, омЖГНП и антител к ним в остром периоде ИМ. Традиционные показатели липидного профиля в группах с различными исходами значимо различались с контрольной группой, но не отличались между собой.
С помощью результатов логистического регрессионного анализа выявлено, что наибольшую ценность в отношении прогнозирования неблагоприятных исходов имеют содержание СЖК на 12-е сутки развития ИМ (ОШ=4,8, 95% ДИ=2,0-10,1, р=0,011), а так же омЛПНП (ОШ=2,0, 95% ДИ=2,0-2,01, р=0,002) и антитела к ним (ОШ=2,2, 95% ДИ=2,0-2,01, р=0,003) (таблица 26). Остальные параметры липидтранспортной системы крови не обладали прогностической значимостью (р 0,05).
Прогностическая значимость СЖК при сердечно-сосудистой патологии ранее обсуждалась другими авторами. Результаты проспективного исследования «The Quebec Cardiovascular Study» (2002) свидетельствуют о наличии тесной связи между повышением в плазме концентрации СЖК и риском развития ИБС. В течение 5 лет наблюдали 2103 мужчины, исходно не имевших ИБС. За этот период у 144 из них развилась ИБС. Как оказалось, повышенные натощак уровни СЖК были связаны с повышением риска ИБС в 2 раза (ОШ=2,1; р=0,05) [184].
По нашим данным, СЖК не только приводят к развитию ИБС, но и определяют варианты течения постгоспитального периода ИМ и формирование годовых осложнений. Полученные результаты могут свидетельствовать о вовлечении СЖК в повреждение миокарда, индуцированного ишемией.
В литературе имеются единичные данные, о том, что уровень омЛПНП служит независимым маркером риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Уровень омЛПНП в госпитальном периоде ИМ в проведенном исследовании независимо ассоциирован с двукратным увеличением риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в отдаленном периоде заболевания, что согласуется с результатами других исследований. Так в проспективном исследовании Shimada К. и коллег было показано, что уровень окисленных ЛПНП в крови у больных с ИБС находился в сильной корреляции с риском развития ОКС и конечных кардиальных точек в течение 52 месяцев наблюдения [189]. В противоречие этому Meisinger C. с коллегами (2005) показали, что повышение концентрации омЛПНП связано с риском развития ИБС, однако после корректировки ковариат по полу, возрасту, уровню общего ХС и ХС ЛПВП этот эффект оказался не достоверным [157].
Высокое содержание антител к омЛПНП у пациентов с HMnST так же повышает риск неблагоприятных событий в течение года в 2 раза. По-видимому, концентрация антител к омЛПНП не только отражает окислительные процессы, но и служит интегральной характеристикой активации воспаления, эндотелиальной дисфункции и тромбогенеза при ОКС.
В связи с тем, что наибольшую значимость для оценки прогноза имели СЖК, было установлено пороговое значение концентрации СЖК оцененное на 12-е сутки для расчета вероятного неблагоприятного исхода ИМ по ROC кривой, которое составило 0,6 ммоль/л (рисунок 27). составила 71,2%, специфичность - 62,1%. Площадь под ROC кривой=0,780, 95% ДИ=0,649, 0,910, р=0,002.
Кривые кумулятивной доли пациентов по времени дожития относительно концентрации СЖК подтвердили достоверность разделения групп, и наибольшее расхождение кривых приходилось на точку 0,6 ммоль/л, при критерии Log Rank (Mantel-Cox) равном 3,07 и р=0,039.
Патофизиологическую значимость определения уровня СЖК, омЛПНП и антител к омЛПНП подтверждают результаты математического моделирования. С помощью регрессии Кокса создана математическая модель долгосрочного прогнозирования индивидуального риска неблагоприятного исхода, в частности прогрессирующей стенокардии, в течение 1,7 года после перенесенного ИМ. Данная модель позволяет рассчитать риск у конкретного пациента к определенному моменту времени на основании результатов лабораторного обследования пациента на госпитальном этапе. Из 13 изучаемых показателей в модель пропорциональных рисков Кокса вошли как независимые предикторы, только два: концентрация СЖК и антител к омЛПНП:
