Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное представление о роли метаболической терапии в лечении больных инфарктом миокарда (обзор литературы) 14
1.1. Метаболизм миокарда в норме и при ишемии 14
1.2. Последствия ишемических нарушений в миокарде 17
1.2.1. Нарушения строения и функции миокарда 17
1.2.2. Изменения баланса звеньев вегетативной нервной системы 19
1.2.3. Нарушения электрической стабильности миокарда 24
1.3. Возможности миокардиальной цитопротекции 27
1.3.1. Оптимизация энергетического метаболизма 27
1.3.2. Роль со-3 ПНЖК в лечении инфаркта миокарда 35
1.4. Заключение 38
Глава 2. Материалы и методы исследования 40
2.1. Общая характеристика больных, включенных в исследование 40
2.2. Характеристика исследуемых препаратов 41
2.3. Методы и сроки обследования больных 42
2.4. Методы статистической обработки данных 49
Глава 3. Влияние триметазидина и со-3 ПНЖК на клиническое течение инфаркта миокарда, баланс звеньев вегетативной нервной системы и электрическую стабильность миокарда (результаты собственных исследований) 50
3.1. Влияние триметазидина и со-3 ПНЖК на клиническое течение заболевания 50
3.2. Оценка систолической и диастолической функции миокарда на фоне терапии триметазидином и со-3 ПНЖК 53
3.3. Влияние применения триметазидина и со-3 ПНЖК на вариабельность сердечного ритма 62
3.5. Изменения выявляемости поздних потенциалов желудочков на фоне терапии триметазидином и ю-3 ПНЖК 70
3.5. Влияние терапии триметазидином и ю-3 ПНЖК на показатели липидного спектра 73
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 80
Выводы 95
Список используемой литературы 98
- Изменения баланса звеньев вегетативной нервной системы
- Методы и сроки обследования больных
- Оценка систолической и диастолической функции миокарда на фоне терапии триметазидином и со-3 ПНЖК
- Влияние терапии триметазидином и ю-3 ПНЖК на показатели липидного спектра
Введение к работе
Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистые заболевания сохраняют ведущее место в структуре общей смертности в России и во многих иных странах мира. Так в России в 2008 году болезни системы кровообращения составили 56 % среди всех причин смерти. При этом показано, что в структуре сердечно-сосудистой патологии большая часть приходится на долю ишемической болезни сердца (ИБС). Социальную значимость проблемы усиливает наблюдающаяся в последние годы тенденция увеличения новых случаев кардиальных заболеваний, в том числе с фатальным исходом, у молодых людей трудоспособного возраста (Чазов Е.И., 2007, Беленков Ю.Н., 2008). Причинно–следственные связи, лежащие в основе комплекса постинфарктных изменений миокарда, стали предметом пристального изучения относительно недавно. Непосредственное воздействие ишемического фактора ведет к гибели части кардиомиоцитов. Это в свою очередь ведет к увеличению нагрузки на «интактный» миокард, что приводит к активации регуляторных нейрогуморальных систем, ведущих к возникновению и прогрессированию постинфарктного ремоделирования, которое в значительной степени определяет прогноз больного с постинфарктным кардиосклерозом (Беленков Ю.Н., 2002). Важнейшими составляющими постинфарктного ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) являются изменения формы, размера и толщины миокарда, как в зоне инфаркта, так и в неповрежденных участках, что приводит к возникновению явлений сердечной недостаточности. Другим фактором прогноза больного после инфаркта миокарда (ИМ) являются нарушения ритма, являющиеся самостоятельным фактором риска внезапной смерти. Известно, что только в первый год после ИМ более половины смертей связано с фатальными нарушениями ритма сердца (Myerburg R., 2000). Учитывая высокую распространенность внезапной смерти после ИМ, в настоящее время во всем мире у этих больных активно проводятся исследования показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР) и параметров электрической нестабильности миокарда по выявляемости поздних потенциалов желудочков (ППЖ) для поиска дополнительных возможностей прогнозирования и профилактики фатальных желудочковых аритмий.
Для лечения неосложненного ИМ и вторичной профилактики ИБС используются -адрено-блокаторы, ингибиторы АПФ, антиагреганты, антикоагулянты, статины. Однако сохраняющаяся высокая частота внезапной смерти у пациентов после ИМ показывает, что возможности предупреждения жизнеопасных желудочковых аритмий остаются недостаточными.
Одними из разрабатываемых в последнее время медикаментозных методов лечения ИМ является применение препаратов -3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и метаболических цитопротекторов. Экспериментальными и клиническими исследованиями показано, что -3 ПНЖК оказывают противовоспалительное, гиполипидемическое, антиагрегантное и противоаритмическое действие и увеличивают продолжительность жизни больных с ИБС (Бурячковская Л.И. и др., 2007). Также в многочисленных, рандомизированных, контролируемых исследованиях продемонстрирована антиишемическая эффективность триметазидина (ТМЗ) (Васюк Ю.А., 2008). Положительный эффект препарата обусловлен оптимизацией использования кислорода кардиомиоцитами, способствуя синтезу большего количества молекул АТФ и тем самым улучшая баланс между потребностью миокарда в кислороде и его поступлением. Однако, несмотря на многочисленные исследования, в настоящее время многие аспекты действия ТМЗ, -3 ПНЖК не изучены. В частности недостаточно изучено влияние этих препаратов у больных ИМ при их раннем назначении (с 1 суток заболевания) на клиническое течение заболевания, характер постинфарктного ремоделирования, динамику ВСР и выявляемость ППЖ. В то время как в рекомендациях ВНОК по лечению ИБС эти препараты рассматриваются в качестве препаратов метаболического действия.
Это и определило проведение настоящего исследования влияния терапии триметазидином и -3 полиненасыщенными жирными кислотами на клиническое течение заболевания, показатели систолической и диастолической функции левого желудочка, показатели электрической нестабильности миокарда, баланс звеньев вегетативной нервной системы в динамике наблюдения в течение 6 месяцев у пациентов, перенесших инфаркт миокарда.
Цель исследования: оценить влияние триметазидина, -3 ПНЖК в составе сочетанной терапии на клиническое течение заболевания, функциональное состояние левого желудочка и некоторые предикторы внезапной коронарной смерти у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, при использовании препаратов с 1-х суток заболевания.
Задачи исследования:
1. Изучить влияние сочетанной терапии, (стандартная + -3 ПНЖК или триметазидин) на клиническое течение инфаркта миокарда.
2. Изучить влияние сочетанной терапии на показатели систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка у больных инфарктом миокарда.
3. Оценить значимость сочетанной терапии на вариабельность сердечного ритма у больных инфарктом миокарда.
4. Оценить значимость сочетанной терапии на выявляемость поздних потенциалов желудочков у больных инфарктом миокарда.
5. Разработать рекомендации по применению триметазидина, -3 полиненасыщенных жирных кислот в комплексной терапии больных острым инфарктом миокарда.
Научная новизна исследования.
Установлено, что включение в комплексное лечение больных инфарктом миокарда триметазидина или -3 полиненасыщенных жирных кислот улучшает клиническое течение заболевания, выявлено улучшение систолической функции миокарда левого желудочка при добавлении к стандартной терапии триметазидина, а при добавлении -3 полиненасыщенных жирных кислот выявлено улучшение диастолической функции миокарда.
Впервые выявлено, что в группах пациентов, получавших дополнительно к основной терапии ТМЗ или -3 полиненасыщенные жирные кислоты, с 3-го месяца лечения происходило достоверно более быстрое восстановление показателей ВСР (изменение вегетативного баланса в пользу парасимпатического отдела), с дальнейшей их положительной динамикой к 6 месяцам исследования по сравнению с контрольной группой.
Впервые определено, что применение w-3 ПНЖК с первых суток острого ИМ уменьшает выявляемость поздних потенциалов желудочков у больных инфарктом миокарда в сравнении со стандартной терапией, и терапией, включающей триметазидин. Длительность применения препарата должна быть не менее 2 месяцев.
Выявлено, что на фоне применения препарата, содержащего -3 полиненасыщенные жирные кислоты происходит достоверно большее снижение общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, в сравнении со стандартной терапией включающей статины и терапией, дополненной триметазидином.
Теоретическая и практическая значимость работы
Включение триметазидина в составе комплексной терапии сопровождается достоверным улучшением систолической функции миокарда, а применение -3 полиненасыщенных жирных кислот сопровождается улучшением диастолической функции. Включение в комплексную терапию пациентов с инфарктом миокарда триметазидина или -3 полиненасыщенных жирных кислот способствует более быстрому восстановлению показателей вариабельности сердечного ритма. Применение -3 полиненасыщенных жирных кислот способствует снижению регистрации поздних потенциалов желудочков, более быстрой нормализации липидного состава крови. Триметазидин в дополнение к стандартной терапии можно рекомендовать пациентам, имеющим сниженную ВСР в остром периоде инфаркта миокарда и/или нарушение систолической функции миокарда левого желудочка с 1-х суток течения заболевания. Назначение -3 полиненасыщенных жирных кислот показано больным ИМ, с дислипидемией, имеющим сниженную ВСР, наличие ППЖ, и с диастолической дисфункцией миокарда левого желудочка, курсом не менее 2 месяцев.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Назначение с первых суток в составе комплексной терапии триметазидина или -3 полиненасыщенных жирных кислот, пациентам с инфарктом миокарда, приводит к улучшению клинического течения заболевания, по данным теста с шестиминутной ходьбой в более ранние сроки, чем у пациентов со стандартной терапией.
2. Применение триметазидина в составе комплексной терапии, в ранние сроки пациентам с инфарктом миокарда, способствует восстановлению систолической функции миокарда быстрее, чем у пациентов со стандартной терапией и терапией, включавшей -3 полиненасыщенные жирные кислоты, тогда как при назначении в составе комплексной терапии -3 полиненасыщенных жирных кислот происходит более ранняя нормализация диастолической функции миокарда ЛЖ.
3. При добавлении в комплексную терапию больным инфарктом миокарда триметазидина или -3 полиненасыщенных жирных кислот, происходит более раннее и полное восстановление показателей ВСР, чем у пациентов, получавших только стандартную терапию.
4. Назначение в ранние сроки в составе комплексной терапии -3 полиненасыщенных жирных кислот приводит к уменьшению выявляемости ППЖ, по сравнению с группами пациентов, принимавших стандартную терапию, или получавших в дополнение к стандартной терапии триметазидин.
5. Дополнение стандартной терапии, включающей статины, триметазидином не оказывает влияния на показатели липидного обмена, тогда как в группе, дополненной назначением к стандартной терапии -3 полиненасыщенных жирных кислот, наблюдается более выраженное снижение уровня общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов, повышение уровня липопротеинов высокой плотности.
Личный вклад автора. Личное участие автора осуществлялось на всех этапах работы и включало планирование и проведение исследований по всем разделам диссертации, формулирование целей и задач, определение объема и методов исследования, подбор, перевод и анализ литературы по теме диссертационной работы. Самостоятельно проведено первичное клиническое обследование 84 пациентов с инфарктом миокарда; проведены сбор анамнеза, физикальное и клиническое обследование с оценкой результатов теста с шестиминутной ходьбой (ТШХ), осуществлено динамическое наблюдение за больными с повторным комплексным обследованием на 15 сутки, через 3 месяца и 6 месяцев. Лично автором выполнялись следующие методики: электрокардиография, анализ данных эхокардиографии, анализ показателей ВСР, оценка данных ЭКГ – высокого разрешения (ЭКГ-ВР), данных липидного спектра крови. Статистическая обработка полученных данных проводилась с участием сотрудников кафедры системного анализа и управления ГОУВПО «Санкт-Петербургский государственный политехнический университет».
Реализация и апробация работы.
Основные положения и практические рекомендации диссертации внедрены и используются в работе кардиологического отделения Санкт-Петербургской городской многопрофильной больницы №2, отделения по лечению больных инфарктом миокарда, отделения интенсивной кардиологии и реанимации клинической больницы Петра Великого, а так же в лекциях и на занятиях со студентами, интернами и клиническими ординаторами на кафедре факультетской терапии с курсом интервенционной кардиологии и кафедре госпитальной терапии с курсами семейной медицины, клинической фармакологии и клинической лабораторной диагностики ГОУВПО СПбГМА им. И.И. Мечникова.
Основные материалы исследований доложены на первой международной научной конференции «Донозология – 2005. Экологические и медицинские проблемы возникновения донозологических и патологических состояний в условиях мегаполисов », Санкт-Петербург, научно-практической конференции сотрудников и студентов СПбГМА им.И.И. Мечникова «Человек и его здоровье» (2005 г., Санкт-Петербург). Апробация работы прошла на расширенном заседании проблемной комиссии «Проблемы диагностики, лечения и профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы и других внутренних органов» и кафедры госпитальной терапии с курсами семейной медицины, клинической фармакологии и клинической лабораторной диагностики СПбГМА им. И.И. Мечникова 9.03.2011 г.
По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 1 статья в ведущем издании, рекомендованном ВАК.
Объем и структура диссертации:
Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, изложение собственных результатов, обсуждение полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа содержит 21 таблицу и 16 рисунков. В работе использовано 202 источника литературы, из них 86 отечественных.
Изменения баланса звеньев вегетативной нервной системы
В настоящее время известно, что морфологической основой ишемиче-ской болезни сердца, как правило, является атеросклероз. Однако в патогенезе развития, ИБС важную роль играют гуморальные и нейроциркуляторные расстройства как на уровне центральной, так и периферической нервной системы. Регуляция сердечного ритма осуществляется вегетативной нервной системой (ВНС) и гуморально-метаболическимшвлияниями [59]. В свою очередь ВНС находится под модулирующим влиянием центральной нервной системы и рефлекторной регуляции [75].
Нарушение функции вегетативной нервной системы играет важную роль в регуляции коронарного кровообращения, характера метаболических процессов в миокарде и определении прогноза у больных ИБС.
Один из самых ранних ответов на развитие ИМ - активация симпатической нервной системы с ее положительным хронотропньтм и инотропным эффектами для поддержания сердечного выброса, в результате чего возникает дисбаланс между симпатическим и парасимпатическим отделами ВНС [32]. Неблагоприятным последствием этой активации является повышение напряжения ЛЖ и связанное с этим усугубление экспансии инфаркта и повышение потребности миокарда в кислороде, а также проаритмогенный эффект катехоламинов. Повышенный симпатический тонус способствует возникновению опасных желудочковых аритмий, при одновременно происходящем снижении вагусного тонуса, играющего защитную роль. На более поздних этапах ремоделирования симпатическая активация влияет на процессы реэкспрессии фетальньгх генов и гипертрофии кардиомиоцитов. В ряде работ отмечена корреляция повышенного уровня циркулирующих катехоламинов с худшим долговременным прогнозом у пациентов с дисфункцией ЛЖ[193].
Имеется большое количество экспериментальных и клинических исследований подтверждающих роль автономной нервной системы в возникновении опасных ЖА. Данная ситуация подогревает интерес к поиску современных неинвазивных методов оценки регуляции сердечной деятельности, позволяющим прогнозировать возникновение опасных аритмий. В современной кардиологии сравнительно новым методом оценки функции ВНС у больных ИБС является исследование вариабельности сердечного ритма.
Результаты многочисленных исследований выявили существенные взаимосвязи между балансом звеньев вегетативной нервной системой и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний, включая внезапную смерть, и показали, что метод оценки ВСР обладает независимой прогностической ценностью в определении риска смерти и позволяет оценить вегетативную регуляцию сердечной деятельности у больных, перенесших инфаркт миокарда [166, 108].
Вариабельность сердечного ритма представляет собой изменение длительности интервалов R-R во времени или их колебания относительно среднего значения при наличии синусового ритма и отражает степень выраженности синусовой аритмии. Отражающие дисбаланс звеньев ВНС показатели ВСР наиболее выраженными оказываются при остром ИМ [64].
Впервые публикации о связи показателей ВСР со смертностью при ИМ появились в 1978 г. Было показано, что больные, у которых не регистрировалась дыхательная аритмия, умирали в 4 раза чаще, чем больные у которых дыхательная аритмия выявлялась [176].
Клиническое значение ВСР четко осознали лишь в конце 80-х, когда была показана ее прямая и независимая от других факторов связь со смертностью от острого инфаркта миокарда. В 1987 г., при обследовании больных на 11-е сутки течения острого ИМ Kleiger et al. выявили при суточном мониторировании (СМ) значительное и стойкое снижение общей ВСР [101]. В результате была выявлена прямая корреляция между уровнем стандартной дисперсии ВСР и смертностью, было установлено, что снижение параметров ВСР коррелирует с увеличением симпатического, или со снижением парасимпатического тонуса, что может служить причиной для развития жизнеопасных желудочковых аритмий (ЖА) и возможной смерти. В 1981 г. был предложен спектральный анализ ВСР с быстрым преобразованием Фурье, позволяющий определять частотные диапазоны ВСР. Проанализировав ВСР у больных спустя 2 недели после перенесенного ИМ, с пробой 90-градусного сгибания головы, Lombardi et al., установили, что у пациентов сохранялось значительное преобладание низкочастотных (LF) колебаний ритма и увеличение соотношения низко- и высокочастотных (HF) волн - LF/HF, что является признаком преобладания симпатического влияния и снижения парасимпатического, и свидетельствовало о длительном нарушении вегетативной регуляции после перенесенного ИМ [143].
В 1990 г. в исследовании P.Podrid et al. сделано предположение, что причиной возникновения злокачественных ЖА, в первые месяцы после перенесенного ИМ является сохранение патогенетической роли адренергических механизмов [162]. Исследования, показавшие снижение парасимпатического тонуса у больных ИМ, с выводами о снижении ВСР как о важном предикторе смерти в результате снижения парасимпатического влияния на сердечную деятельность были проведены Bigger et al. [119].
М. Kamath et al. при анализе ВСР на 4-е сутки течения ИМ выявили преобладание низкочастотных волн с одновременным снижением высокочастотных. Изучение ВСР выявило снижение парасимпатического и повышение симпатического тонуса, независимо от локализации ИМ. Теми же авторами в 1995 г. было подтверждено значительное увеличение гуморального влияния на сердечный ритм в острой фазе ИМ [135].
Многочисленные исследования последних лет выявили характерные для острого ИМ изменения показателей ВСР. Установлено, что происходит уменьшение как временных, так и спектральных показателей ВСР [101,50,143].
Среди временных показателей наиболее существенным является снижение показателя стандартного отклонения интервалов NN (SDNN), что свидетельствует о повышении риска развития жизнеопасных желудочковых аритмий. При анализе спектральных составляющих ВСР выявлено, что для больных ИМ-характерным является снижение общей мощности спектра (ТР), которое происходит, главным образом, за счет понижения мощности высокочастотного компонента при относительном повышении мощности низкочастотного. В норме соотношение LF/HF, индекса вагосимпатического взаимодействия (ИВСВ) - составляет 2-3, при ИМ оно может увеличиваться до 10, отображая дисбаланс звеньев ВНС, приводящий к снижению порога возникновения жизнеопасных ЖА. При прогнозировании исхода у больных ИМ, в настоящее время все большее внимание уделяют изучению не только LH и HF компонентов спектра, но и мощности очень низких частот (VLF) и сверхнизких частот (ULF). Проведенное исследование Cardiac Arrhythmia Pilot Study (CAPS) показало, что для ИМ характерно снижение мощности всех областей спектра, причем весьма заметное падение выявлено в области мощности сверхнизких частот [119].
При благоприятном течении постинфарктного периода происходит постепенное увеличение как временных, так и спектральных показателей ВСР, что свидетельствует о восстановлении баланса звеньев ВНС. В неблагоприятных случаях происходит задержка эволюции параметров ВСР, при этом резко возрастает риск ВКС [101].
Применение тромболитической терапии при лечении больных ИМ благоприятно отражается на динамике ВСР. При успешном тромболизисе и восстановлении проходимости инфаркт-зависимой коронарной артерии SDNN и мощность HF несколько возрастают, что является одной из причин уменьшения частоты развития жизнеопасных аритмий [109].
Также установлено, что улучшению ВСР после перенесенного ИМ способствует прием блокаторов бета-адренэргических рецепторов и блокаторов кальциевых каналов. Так, применение метопролола, атенолола и дилтиазема повышает мощность HF, со снижением доли мощности LF, тогда как назначение нифедипина не оказывает значимого влияния показатели ВСР [154].
В исследовании, проведенном проф. С.А. Болдуевой выявлено достоверное различие ВСР в постинфарктном периоде у выживших пациентов и умерших внезапно [13, 28]. Было выявлено значительное снижение SDNN в группе внезапно умерших в течение 1 года после ИМ. При оценке спектральной мощности колебаний, было выявлено снижение общей мощности, у умерших внезапно пациентов наблюдалось более выраженное преобладание симпатических влияний над парасимпатическими, что обусловлено дисбалансом ВНС, являющегося фактором развития опасных ЖА.
Методы и сроки обследования больных
В зависимости от препаратов, дополняющих стандартную терапию, все пациенты были разделены на 3 группы:
I группа (29 пациентов) - контрольная, получающая только стандартную терапию.
II группа (27 пациентов) - в дополнение к стандартной терапии принимали триметазидин.
III группа (28 пациентов) - в дополнение к стандартной терапии получали препарат, содержащий ю-3 ІШЖК.
Все пациенты были сопоставимы по возрасту и полу (табл. 1).
В стандартную терапию были включены антикоагулянты, ингибиторы АПФ, р-блокаторы, дезагреганты (аспирин), статины (симвастатин в дозе 20 мг/сут.), нитраты по необходимости. - Триметазидин назначали в дозе 70 мг/сут. - ю-3 ПНЖК (Полиен) по 3 грамма/сут. (750-900 мг в пересчете на га-3 ПНЖК).
Все препараты назначались в первые 24 часа от начала инфаркта миокарда, длительность применения не менее 6 месяцев. Полиен назначался курсами по 2 месяца с двухмесячным перерывом.
Наблюдение за пациентами продолжалось в течение 6 месяцев от начала терапии. Исследования выполнялись в сроки: 1-е сутки, 15-е сутки, 3 мес, 6 мес. У всех больных оценивались клиническая картина, данные электрокардиографии, биохимические данные, наличие ППЖ, вариабельность сердечного ритма, некоторые морфологические и функциональные параметры миокарда ЛЖ.
Оценка тяжести СН, как опорного момента для определения прогноза и тактики лечения таких больных, решения экспертно-реабилитационных вопросов, представляет собой весьма важную и актуальную проблему.
Одним из основных клинических проявлений хронической СН, связанным с ее тяжестью и прогнозом, является степень снижения физической работоспособности или толерантности к нагрузке [57]. В настоящее время для определения данного показателя применяются различные пробы с физической нагрузкой: велоэргометрия, тредмил-тест, тест с шестиминутной ходьбой (ТШХ) [57, 69].
С целью оценки функционального класса сердечной недостаточности, всем пациентам выполнялся тест с 6 минутной ходьбой по общепринятой методике на 21 сутки и через 6 месяцев лечения [167, 55].
ТШХ проводился в коридоре длиной в 30 метров, разделенном на интервалы в 1 м. Темп ходьбы пациент выбирал самостоятельно с таким-расчетом, чтобы пройденная за 6 минут дистанция была максимальной. Пациенту разрешалось, замедлять темп ходьбы, даже останавливаться и отдыхать, но движение возобновлялось сразу после улучшения самочувствия. После окончания теста отмечали пройденное расстояние в метрах. Есливо время выполнения нагрузки пациент останавливался, то фиксировали, на какой минуте и сколько времени потребовалось пациенту на отдых. Время отдыха включалось в общее время теста.
Пациентам выполнялись контрольные ЭКГ-исследования, измерение частоты сердечных сокращений и АД. ЭКГ исследование проводили на аппарате "CustoMed", производитель Германия. Оценивали характер сердечного ритма и наличие признаков ишемических изменений, их локализацию. Анализ показателей АД проводили по результатам суточного мониторирования АД на 1 сутки и через 6 месяцев лечения.
Биохимические исследования: анализ крови: (КФК-МВ, тропонин Т, миоглобин — в первые сутки, липидограмма в сроки 1 сутки, 15 сутки, 3 месяца, 6 месяцев). Липидный спектр крови оценивали по уровню общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП, триглицеридов в плазме крови. Исследования производились в центральной лаборатории СПбГМА стандартным набором реактивов.
С целью оценки функционального состояния миокарда выполнялась эхокардиография с допплерографией по стандартному протоколу, принятому Американской Эхокардиографической Ассоциацией [74, 89], а также компьютерную обработку эхокардиографического изображения на аппарате "Sonos - 2000 HP", производитель США),.с использованием датчика с переменной частотой 2,0/3,5 Мгц. Исследование выполнялось в следующих ЭХОКГ режимах: одномерная эхокардиография, двухмерная эхокардиография, импульсная допплерография, постоянная допплерография, цветная допплеро-графия.
При, проведении исследования оценивали1 уровень структурных изменений левого желудочка и установление степени процессов его ремоделиро-вания на основании данных об объёмах левого желудочка (в систолу и диастолу) [3, 74]. КСО и К ДО рассчитывали с помощью однопланового метода Ellipsoid (площадь-длина) по алгоритму Симпсона, систолическую функцию левого желудочка оценивали по фракции выброса [46, 89].
Диастолическую функцию левого желудочка оценивали по скорости трансмитрального кровотока, состояние псевдонормализации было исключено контролем реверсивного потока в легочных венах [46]. Учитывая то, что ригидность миокарда ЛЖ является одной из составляющих диастолической дисфункции, нами анализировалась ТМЖП. Все данные результатов эхокар-диографии были занесены в разработанную нами стандартизованную форму (приложение 1).
Вариабельность сердечного ритма (ВСР) определяли на кардиоанали-заторе «Кардиотехника-04» фирмы «Инкарт» (Россия), с использованием программного обеспечения «KTResuIt 2». Изучались показатели во временной и частотной областях согласно международным стандартам. Ритмокар-диограммы регистрировались в течение 5-ти минут в горизонтальном положении больного при произвольном дыхании после 10-15-минутного отдыха в одно и то же время суток (11-13 часов), не менее чем через два часа после еды. Регистрируемые показатели представлены в табл. 2.
Рассчитывались следующие показатели: SDNN (standard deviation) -стандартное отклонение, один из основных показателей ВСР, отражает все циклические компоненты, ответственные за вариабельность ритма и является интегральным показателем, отражающим ВСР в целом. Стандартное отклонение зависит от воздействий как симпатического, так и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы. pNN50 - процентное отношение числа пар последовательных интервалов NN, которые различаются более чем на 50 мс к общему числу NN интервалов в выборке. Этот показатель в основном отражает влияние парасимпатического звена регуляции. RMSSD - корень квадратный из суммы квадратов разности величин последовательных пар интервалов NN, преимущественно выявляет кратковременную смену частоты ритма, зависящую от вагусных влияний. RMSSD, являясь аналогичным по отношению к pNN50 считается более предпочтительным, так как имеет лучшие статистические свойства.
Частотный анализ ВСР предполагает компьютерную обработку динамического ряда кардиоинтервалов спектральными методами. Оценивается так называемая спектральная мощность колебаний, соответствующая вкладу тех или иных периодических составляющих в динамику изменений ритма. Для выделения волновой структуры сердечного ритма используют быстрое преобразование Фурье. В реальном времени на пятиминутных отрезках выделяют три главные составляющие:
HF - high frequency - быстрые (дыхательные) волны (частота 0,15-0,4 Гц); LF - low frequency - медленные волны (частота 0,04-0,15Гц); VLF — very low frequency - очень медленные волны (частота 0,04 Гц).
Оценка систолической и диастолической функции миокарда на фоне терапии триметазидином и со-3 ПНЖК
Оценка состояния систолической функции миокарда ЛЖ производилась по величине ФВ, а диастолической - по анализу данных соотношения скоростей трансмитрального кровотока и изменения скорости реверсивной волны в легочные вены. Одновременно на основании динамики параметров толщины миокард и конечных систолического и диастолического размеров, (объемов) проводилась оценка степени постинфарктного ремоделирования миокарда.
Ниже приведены средние величины ФВ у больных, включенных в исследование, определенные в первые сутки заболевания и через 15 дней, 3 и 6 месяцев после начала заболевания (табл. 7).
Данные об изменениях величины ФВ на фоне терапии представлены на рисунке 1.
Сравнение средних величин ФВ в 1-е сутки заболевания показало, что сократительная способность миокарда в среднем была одинакова во всех группах, что свидетельствует о сопоставимости групп, а её средняя величина - о сохранности её у значительной части больных.
Характер показателей ФВ на фоне терапии имеет определенные зависимости от характера лекарственной программы. На фоне применения три-метазидина тенденция к улучшению систолической функции выявляется уже к концу острейшего периода постинфарктного ремоделирования. А через 3 и 6 месяцев показатели ФВ оказываются» в пределах величин, которые регистрируются у практически здоровых людей [46]. В группе триметазидина к 3 месяцу лечения ФВ выросла на 14,2%, а к 6 месяцу на 17,5% относительно исходных данных. При сравнении с ЮГ и группой оо-З ПНЖК в срок 3 месяца выявлено достоверное (р 0,05) увеличение ФВ, с сохраняющейся положительной динамикой к окончанию исследования. В противоположность -включение со-3 ПНЖК в программу лечения не оказывает влияния на параметры систолической функции. Средние величины ФВ в этой группе сходны. с величинами, которые определялись в группе со стандартной терапией.
Параметры, характеризующие диастолическую дисфункцию, имеют такое же значение для оценки степени ремоделирования ЛЖ, как и параметры систолической функции. Кроме того, известно, что они являются одним из важных прогностических факторов развития хронической СН у пациентов перенесших ИМ. По нашим данным в 1-е сутки острого ИМ у всех обследованных пациентов имелась та или иная степень диастолической дисфункции.
С целью оценки характера диастолической функции ЛЖ у больных ИМ после проведенной ТЛТ и определения выраженности диастолической дисфункции, анализировали данные соотношения скоростей трансмитрального кровотока (Ve/Va) (табл. 8) и изменения скорости реверсивной волны в легочные вены (табл. 9).
Приведенные средние величины соотношения Ve/Va в различных группах формально имеют различия. Однако только одна величина соотношения не может отражать характер изменения диастолической функции. Величина соотношения Ve/Va зависит от комбинации многих факторов, имеющихся у каждого больного. Вследствие этого снижение этой величины, как и увеличение, может быть отражением, как улучшения, так и ухудшения состояния диастолической функции. Исходя из этого, в анализ был включен дополнительный параметр оценки диастолической дисфункции - скорость реверсивной волны в легочные вены (СРВЛВ) [7, 163].
При анализе СРВЛВ к 15 суткам не было получено достоверных различий во всех трех группах пациентов. К 3 месяцу выявлена тенденция к нормализации (снижению) этого параметра во всех группах, однако в группе со-3 ПНЖК, обнаружено достоверное изменение показателя по сравнению, как с контрольной группой, так и с исходными данными. В срок 6 месяцев достоверные изменения СРВЛВ выявлены во всех группах. В контрольной группе выявлено снижение на 16,3% от исходных данных, в группе триметазидина на 19,6%, в группе со-3 ПНЖК на 30,2%. Также в этот срок выявлено достоверное изменение показателя в группе со-3 ПНЖК по сравнению с контрольной группой.
Для оценки типа диастолической дисфункции в нашей работе мы использовали анализ соотношения ранней и поздней скоростей трансмитрального кровотока с учетом скорости реверсивной волны в легочные вены. Все пациенты внутри групп были разделены на подгруппы по типу диастолической дисфункции с выделением ригидного, псевдонормального и рестрик-тивного (прогностически самого неблагоприятного) типов.
Исходно при анализе в общей группе больных (без выделения групп в зависимости от получаемой терапии) диастолическая дисфункция была найдена у всех пациентов, включенных в исследование. Ригидный тип выявлен у 48 пациентов (57,1%), псевдонормальный у 25 пациентов (29,8%), рестриктивный у 11 (13,1%). Соотношение количества больных с различными типами диастоличе-ской дисфункции до и после лечения представлено на рисунке 2.
В функционально более тяжёлых группах больных, которые исходно имели псевдонормальный и рестриктивный типы к 6 месяцу произошли положительные сдвиги. К этому времени количество больных с рестриктивным типом дисфункции уменьшилось с 11 до 6 человек (с 13% до 7,1%) от общего количества больных), а больных с псевдонормальным типом дисфункции - с 25 до 14 пациентов (с 29,8% до 16,7%). Необходимо отметить, что к 6 месяцу наблюдения полной нормализации состояния диастолической функции удалось достичь в 4 случаях (5%), также значительно увеличилось количество больных, имеющих ригидный - начальный вариант дисфункции с 48 до 60 пациентов (с 57,1% до 71,4%).
С целью статистической обработки и сравнения полученных данных, для оценки тяжести диастолической дисфункции, у больных, включенных в исследование, использовали интегральный параметр оценки тяжести диастолической дисфункции, основанный на присвоении каждому типу определенного кода. Отсутствие диастолической дисфункции - 1, ригидный тип - 2, псевдонормальный -3, рестриктивный - 4, с дальнейшим вычислением среднего показателя внутри группы (табл. 10).
При анализе полученных данных установлено достоверное уменьшение степени диастолической дисфункции во всех трех группах к 6-ти месяцам наблюдения,, однако в группе со-3 ПНЖК достоверное уменьшение степени диастолической дисфункции выявлено по сравнению, как с исходными данными, так и с данными группы со стандартной терапией и группы с применением ТМЗ.
Это позволяет сделать вывод о влиянии терапии, включающей со-3 ПНЖК, на состоянии диастолической функции и объясняет найденные положительные изменения величины дистанции теста с шестиминутной ходьбой.
В первые сутки ИМ во всех группах выявлено увеличение КДО, без существенной разницы между группами (табл. 11, рис. 3).
На 15 сутки исследования в КГ и группе со-3 ПНЖК выявлено увеличение КДО, в то время, как в группе ТМЗ произошло достоверное уменьшение конечного диастолического объема: На 3 месяц лечения уменьшение диасто-лического объема отмечалось во всех группах по сравнению с исходными показателями, но в группе ТМЗ снижение было более выражено и достоверно ниже по сравнению как с исходными данными, так и с данными контрольной группы и группы со-3 ПНЖК (р 0,05). Достоверные изменения показателя по сравнению с исходными данными в КГ и группе со-3 ПНЖК произошли только на 6 месяце (снижение на 8,5% и 9% соответственно). В группе ТМЗ в срок 6 месяцев сохранилась достоверная положительная динамика в сравнении с исходными данными и показателями КГ и группы со-3 ПНЖК.
Анализ изменений конечного систолического объема продемонстрировал аналогичную динамику показателей (табл. 12, рис .4).
Влияние терапии триметазидином и ю-3 ПНЖК на показатели липидного спектра
Исходно при поступлении больных в клинику дислипидемия выявлена в 88% случаев. Наряду с повышением уровней холестерина и триглицеридов (ТГ) имело место нарушение соотношения липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Влияние исследуемых лекарственных препаратов на выраженность нарушений липидного обмена, мы оценивали по изменению концентрации холестерина, ЛПШТ, ЛПВП и триглицеридов в намеченные сроки.
Во всех исследуемых группах, на,, фоне проводимой терапии, выявлено достоверное снижение уровня холестерина уже к 15 суткам наблюдения. Данные динамики холестерина на фоне терапии представлены в табл. 18 и на рисунке 13. Полученный эффект можно объяснить применением с 1-х суток заболевания статинов и соблюдением пациентами в условиях стационара гиполипидемической диеты. В срок 3 месяца выявлено дальнейшее снижение показателя во всех группах, однако в группе с добавлением к основной терапии оо-З ПНЖК, наблюдалось достоверно более значимое снижение общего холестерина по сравнению с КГ и группой с применением ТМЗ.
К моменту окончания исследования сохранялась положительная динамика показателя во всех исследуемых группах, в группе со стандартной терапией уровень холестерина снизился на 16,1%, в группе с применением ТМЗ на 14,1%, в группе с добавлением со-З ПНЖК на 27,9% с сохранением достоверной разницы показателя по сравнению, как с КГ, так и с группой ТМЗ.
Уже на 15 сутки исследования, по сравнению с исходными данными, достоверное снижение показателя выявлено в группе с добавлением к основной терапии ю-З ПНЖК. Достоверное снижение показателя в КГ и группе ТМЗ выявлено к 3 месяцу исследования, с сохранением положительной динамики к моменту окончания лечения. В группе с основной терапией, содержание ЛПНП снизилось на 13,6%, в группе с включением ТМЗ на 14,6%. В группе с включением со-3 ПНЖК в сроки 3 и 6 месяцев наблюдалось более выраженное снижение показателя (к моменту окончания исследования на 26,2%), сохранялась достоверная положительная динамика по сравнению, как с показателями в КГ, так и в группе ТМЗ.
Говоря о коррекции дислипидемии, нельзя не коснуться вопроса о роли липопротеинов высокой плотности в формировании риска развития сердечно-сосудистых событий [80]. Хорошо известны атеропротективные эффекты ЛПВП, снижение этого показателя считается важным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Нами выявлено повышение содержания ЛПВП во всех трех исследуемых группах пациентов (табл..20, рис. 15).
В группе со стандартной терапией достоверные изменения выявлены к 3-му месяцу, а к моменту окончания лечения показатель увеличился на 28,6% относительно исходных данных. В группе с применением ТМЗ, достоверные изменения показателя произошли также к 3-му месяцу терапии, с дальнейшей положительной динамикой к 6 месяцу (увеличение на 20,2% от исходного уровня). Наиболее значимое возрастание уровня ЛПВП (начиная с 15 суток), нами выявлено в группе с добавлением к основной терапии со-3 ПНЖК. На 3 и 6 месяце лечения выявлено достоверное увеличение показателя по сравнению КГ и группой с применением ТМЗ. К моменту окончания исследования в группе со-3 ПНЖК, относительно исходных данных, показатель увеличился на 39,8%.
Известна важная роль уровня триглицеридов сыворотки крови в развитии ИБС, риске возникновения сердечно-сосудистых катастроф [80, 115, 156]. Начиная с 3-го месяца исследования и с положительной динамикой к моменту окончания исследования, достоверное снижение уровня ТГ произошло во всех трех группах (табл. 21, рис. 16). В группе пациентов, получавших стандартную терапию через 6 месяцев лечения ТГ снизились на 17,3%, в группе с добавлением ТМЗ на 15,4%. Наибольшее снижение уровня ТГ произошло в группе с добавлением со-3 ПНЖК (к моменту окончания исследования снижение составило 32,6%). Достоверное снижение показателя в этой группе, по сравнению с исходными данными, выявлено уже на 15 сутки лечения. Обращает на себя внимание, что в сроки 3 и 6 месяцев в группе с применением со-3 ПНЖК выявлено достоверное снижение показателя по сравнению, как с контрольной группой, так и группой с дополнительным применением триметазидина.
Таким образом, к моменту окончания исследования, во всех группах больных (с включением в схему стандартной терапии статинов), выявлено достоверное улучшение показателей липидограммы, заключающееся в снижения уровней холестерина, ЛПНП, ТГ и повышения содержания ЛПВП. В группе пациентов с добавлением к основной терапии со-З ПНЖК, выявлен достоверно более выраженный гиполипидемический эффект, начиная с 3-го месяца, с дальнейшим положительным эффектом к моменту окончания исследования.
