Содержание к диссертации
Условные обозначения 2
Оглавление 4
ВВЕДЕНИЕ 7
I Глава. Обзор литературы \ 2
1.1 Нарушения углеводного обмена в генезе сердечно-
сосудистых осложнений
Роль дисфункции эндотелия в развитии инфаркта миокарда и сахарного диабета
Фактор Виллебранда и оксид азота (N0) — маркеры эндотелиальной дисфункции
Роль оксидативного стресса в развитии ИМ jg
Значение белков теплового шока
С-реактивный белок — маркер вялотекущего воспалительного процесса и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий
Место ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в комплексной терапии инфаркта миокарда и сахарного 24 диабета
Новый ИПАФ, содержащий SH группу - зофеноприл 29
II Глава. Материалы и методы исследования 33
2.1. Характеристика больных, критерии включения и исключения
33 из исследования
2.2. Методы исследования 38
Эхокардиография и доплер кардиография 38
Суточное мониторирование ЭКГ ~Q
Исследование микроциркуляторного русла методом лазерной доплеровской флоуметрии
2.2.4. Определение активности фактора Виллебранда 40
2.2.5 Методика определения метаболитов NO (нитритов и 41
нитратов) в плазме крови
Оценка содержания белков теплового шока — HSP70 41
Методика определения содержания ацилгидроперекисей липидов в сыворотке крови
Исследование активности антиоксидантных ферментов в эритроцитах крови
Определение активности эритроцитарной супероксиддисмутазы
Определение активности эритроцитарной глутатионпероксидазы
Определение общей антиоксидантнои ёмкости сыворотки крови
Определение концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови
Критерии клинической эффективности терапии стационарного и амбулаторного этапов исследования
2.2.12. Статистическая обработка данных 47
III Глава. Состояние центральной и периферической
гемодинамики, оксидантнои и антиоксидантнои систем, маркеров
системного воспаления и функции эндотелия у больных в остром
периоде инфаркта миокарда 4Q
Состояние центральной гемодинамики и диастолической функции левого желудочка
Показатели холтеровского мониторирования ЭКГ 51
Состояние микроциркуляторного русла ел
Показатели оксидантнои и антиоксидантнои систем 57
Исходные показатели степени эндотелиальной дисфункции, системного воспаления и уровня белков теплового шока ^
Анализ исходных корреляционных взаимосвязей ^2
IV Глава. Клиническая эффективность терапии, изменение
показателей центральной гемодинамики, оксидантной и
антиоксидантной систем, степени эндотелиальной дисфункции,
маркеров системного воспаления у больных инфарктом миокарда , _
Течение инфаркта миокарда на госпитальном этапе 55
Течение ИМ на амбулаторном этапе исследования ^9
Клиническая эффективность терапии через 6 месяцев
73 наблюдения
Изменение центральной гемодинамики в процессе лечения 74
Динамика показателей холтеровского мониторирования ЭКГ 79
Динамика состояния микроциркуляторного русла g2
Изменение показателей оксидантной и антиоксидантной
88 систем в поцессе лечения
4.6. Динамика показателей эндотелиальной дисфункции,
системного воспаления и уровня белков теплового шока на 93
фоне терапии
Изменение активности фактора Виллебранда в процессе лечения
Динамика уровня конечных метаболитов оксида азота (нитритов/нитратов) в плазме крови
Изменение уровня С-реактивного белка на фоне терапии 95
4.6.4. Динамика уровня белков теплового шока на фоне лечения 98
Клинический пример ЮЗ
V Глава. Обсуждение полученных результатов 1 \ \
Выводы \31
Практические рекомендации 133
Список литературы 134
Введение к работе
Инфаркт миокарда (ИМ) продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем в медицине. Несмотря на несомненные успехи в изучении патогенеза и клиники, внедрение современных методов лечения и профилактики частота развития инфаркт миокарда не снижается. Остается на высоком уровне смертность, как в остром, так и отдаленном периодах ИМ [9,49,58,145].
Сахарный диабет 2 типа в настоящее время носит характер глобальной эпидемии. Особую тревогу вызывает тот факт, что смертность среди больных СД 2 типа от сердечно-сосудистых заболеваний в три-четыре раза превышает аналогичные показатели в общей популяции [25,61,88,167].
Как показали результаты Фрамингемского исследования ишемическая болезнь сердца и СД тесно взаимосвязаны и взаимоотягощают прогноз [2,25,35,54,158,166]. Частота ИБС в структуре смертности больных СД составляет 40%. Развитию сердечно-сосудистых осложнений у больных данной категории способствует ускоренное атеросклеротическое повреждение сосудов, которое сопровождается оксидативным стрессом, что приводит к раннему развитию эндотелиальной дисфункции, усугублению нарушений микроциркуляции.
В последние годы большое внимание уделяется изучению возможностей вазопротективной терапии и активации таких факторов защиты, как оксид азота (NO), стрессовые белки и антиоксидантная система, определяющие устойчивость миокарда к повреждениям.
Течение и прогноз ИМ определяются способностью левого желудочка адекватно адаптироваться к новым условиям работы. Поэтому медикаментозная реабилитация больных ИМ должна начинаться с первых дней развития заболевания. Данные международных исследований определили ключевую роль ИАПФ в медикаментозном лечении больных ИМ. ИАПФ являются наиболее эффективным средством коррекции
эндотелиальной дисфункции, преимущество которых связано не столько с уменьшением синтеза АТП, сколько с замедлением деградации брадикинина и восстановлением функции рецепторного аппарата эндотелия. Кроме того они обладают нефропротективным эффектом и снижают резистентность к инсулину, что особенно важно у пациентов с СД. В связи с этим вызывает особый интерес изучение влияния ИАПФ зофеноприла, который обладает дополнительным антиоксидантным действием. Так в исследовании SMILE применение зофеноприла у больных ИМ приводило к снижению риска смерти на 29%. Однако мало сведений о влиянии зофеноприла на механизмы клеточной защиты, состояние оксидантной и антиоксидантной систем, микроциркуляторного русла и выраженность эндотелиальной дисфункции у больных ИМ и СД 2 типа, чем и объясняется наш интерес к этой прблеме.
Цель исследования
Целью работы было изучение особенностей центральной и периферической гемодинамики, показателей оксидативного стресса, степени дисфункции эндотелия, системного воспаления, уровня белков теплового шока у больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа, а также динамика этих показателей на фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента: зофеноприлом и каптоприлом.
Задачи исследования
Изучить влияние сахарного диабета 2 типа на состояние центральной и периферической гемодинамики, оксидантной и антиоксидантной систем, степень выраженности дисфункции эндотелия у больных в остром и отдаленном периодах ИМ.
У больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа в исходе заболевания провести корреляционный анализ параметров центральной и периферической гемодинамики, частоты выявления ишемических событий, степени дисфункции эндотелия, системного воспаления и показателей оксидативного
стресса с уровнем белков теплового шока HSP70. Изучить их прогностическое значение для определения тяжести течения заболевания и прогрессирования сердечной недостаточности.
Провести сравнительную оценку клинической эффективности зофеноприла и каптоприла в составе комплексной терапии больных ИМ. Оценить их антиангинальный и антиишемический эффект, влияние на развитие и прогрессирование недостаточности кровообращения.
Изучить влияние зофеноприла и каптоприла на показатели центральной гемодинамики, процессы постинфарктного ремоделирования, функциональное состояние эндотелия, оксидантной и антиоксидантной систем, показатели микроциркуляции, системного воспалениия и уровень защитных цитопротекторных стресс-белков HSP70.
5. Оценить динамику корреляционных взаимосвязей параметров
микроциркуляторного русла, фактора Виллебранда, метаболитов оксида:
азота, С-реактивного белка, белков теплового шока с показателями
центральной гемодинамики, свободно-радикального окисления липидов, v
антиоксидантной системы и уровнем гликемии через шесть месяцев
наблюдения у больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа.
Научная новизна исследования
Проведено комплексное исследование показателей гемодинамики, оксидантной и антиоксидантной систем, выраженности эндотелиальной дисфункции и системного воспаления, определены их корреляции с параметрами капиллярного кровотока у больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа. Установлен вклад СД 2 типа в степень нарушений изучаемых параметров.
Впервые изучена роль активности фактора Виллебранда, уровня белков теплового шока, С-реактивного белка и метаболитов оксида азота в определении прогноза больных ИМ при сочетании с СД 2 типа.
Впервые изучено действие зофеноприла и каптоприла на показатели микроциркуляции, оксидантной и антиоксидантной систем, клеточной защиты у больных ИМ и СД 2 типа.
Проведенная работа продемонстрировала большую клиническую эффективность зофеноприла в составе комплексной терапии больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа, в сравнении с каптоприлом.
Практическая значимость
Полученные данные комплексного обследования, отражают необходимость индивидуального подхода к лечению больных ИМ и СД 2 типа, с учетом исходного состояния центральной гемодинамики, эндотелиальной функции, оксидативного стресса и нарушений в микроциркуляторном русле. Для оптимизации лечения этих больных, рационально использование ИАПФ, и в большей степени зофеноприла, в связи с его более выраженным позитивным влиянием на эндотелиальную дисфункцию, оксидативный стресс, показатели макро- и микрогемодинамики. У пациентов с СД необходим жесткий контроль уровня гликемии как на стационарном, так и на амбулаторном этапе наблюдения. Для более полной характеристики тяжести состояния, и для оценки прогноза у больных ИМ, рекомендуется исследование в динамике уровня белков теплового шока, С-реактивного белка, метаболитов оксида азота и активности фактора Виллебранда.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Сахарный диабет оказывает существенное негативное влияние на
течение и прогноз ИМ, приводя к более выраженным процессам
постинфарктного ремоделирования левого желудочка, активности свободно-
радикального окисления липидов и степени эндотелиальной дисфункции.
2. ИАПФ, в особенности зофеноприл, улучшают показатели
центральной гемодинамики, предотвращают развитие постинфарктного
ремоделирования сердца, усиливают антиишемический, антиангинальный и цитопротекторный эффект терапии, позитивно влияют на электрическую нестабильность миокарда, уменьшают выраженность дисфункции эндотелия, оксидативного стресса и нарушений в системе микрогемодинамики у больных ИМ и ИМ сочетании с СД 2 типа.
3. Определение уровня белков HSP70 в лимфоцитах периферической крови, конечных метаболитов оксида азота в плазме крови, С-реактивного белка и активности фактора Виллебранда в сыворотке крови имеет важное прогностическое значение для определения тяжести заболевания, риска развития и прогрессирования сердечной недостаточности, а также эффективности проводимого лечения.
Внедрение результатов работы в практику.
Результаты исследования и практические рекомендации внедрены в клиническую практику кардиологическго и кардиореанимационного отделений ГКБ №11 города Москвы.
Публикации и доклады
По материалам исследования опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 работы опубликованы в журналах, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ. Основные положения работы доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов - Москва, октябрь 2007год; XXX итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ - Москва, март 2008 год.
IГЛАВА ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
В структуре общей летальности смертность от сердечно-сосудистых заболеваний составляет 46%, из которых 50% приходится на долю ИБС [66,118]. Первое место среди всех летальных исходов, обусловленных терапевтической патологией, занимает такая форма ИБС как острый инфаркт миокарда [165].
Несмотря на широкое применение реперфузионной терапии, реваскуляризации, совершенствование фармакотерапевтических подходов к лечению, уровень смертности в течение года после ИМ остается высоким и составляет в среднем 10% [24,58,61,145]. Поэтому многочисленные исследования посвящаются выявлению факторов, отягощающих течение ИБС, способствующих развитию ИМ, а также обусловливающих то или иное течение постинфарктного периода.
Нарушения углеводного обмена в генезе сердечно-сосудистых
осложнений
В настоящее время хорошо известно, что нарушения углеводного обмена, и, в частности, сахарный диабет играют важную роль в ускорении и прогрессировании атеросклероза, приводят к раннему развитию ИБС.
Целый ряд международных исследований (UKPDS, HOPE, DIGAMI, MRFIT,ARIKS) продемонстрировал, что СД является настолько мощным фактором риска развития кардиальной патологии, что его можно приравнять к эквивалентам ишемической болезни сердца [1,3,114,130,171].
ИБС на фоне СД чаще осложняется нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, угрожающими аритмиями [2,167]. СД ухудшает течение и прогноз уже развившегося острого коронарного синдрома (ОКС). Наличие сахарного диабета приводит к 3-4-кратному увеличению риска неблагоприятного исхода у больных ИМ [52,63,158]. Зоны инфарктов у больных с СД, как правило, больше, и чаще развиваются кардиогенный шок,
сердечная недостаточность, хуже отдаленный прогноз после хирургической коронарной реваскуляризации [25,54,159,166].
Американская диабетическая ассоциация (АДА, 1999) констатировала, что, несмотря на значительные успехи в терапии, смертность больных СД от ИБС лишь незначительно снизилась у мужчин и существенно увеличилась у женщин, в то время как в общей популяции лиц без СД снижение смертности составило более 30%. Эти данные подтверждаются результатами многочисленных исследований (SOLVD, SAVE, ATLAS, RESOLVD и др.).
Среди метаболических расстройств при сахарном диабете в кардиомиоцитах (КМЦ) главенствующее положение занимают нарушения энергетического обмена, обусловленные абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью [19,81]. Из-за уменьшения действия инсулина на жировую ткань в крови значительно повышается содержание жирных кислот и их поступление в клетки миокарда, а изменения активности цитозольных ферментов создают условия для массивного проникновения жирных кислот в митохондрии - главные энергетические центры клеток [1,83,88,128].
Жирные кислоты являются наиболее кислородоемким субстратом процессов окисления в миокарде. Во-первых, при их окислении на производство каждой молекулы АТФ затрачивается на 12% больше кислорода [35,36]. Во-вторых, жирные кислоты оказывают разобщающий эффект на процессы в дыхательной цепи [19,25]. В-третьих, кислород дополнительно используется для обеспечения синтеза триглицеридов из жирных кислот [100,101].
Таким образом, в энергетическом обмене у больных сахарным диабетом в результате интенсификации окисления жирных кислот, накопления продуктов их обмена, блокады окислительного фосфорилирования глюкозы, угнетения гликолиза, накопления большого количества триглицеридов происходит повреждение мембран
кардиомиоцитов, и вследствие этого снижение насосной функции сердца [82,108,114,159].
И при СД, и при ИБС соответствующий комплекс изменений, в конечном итоге, возникает из-за неспособности митохондрий миокарда окислить все поступающие туда жирные кислоты. При СД это происходит, в основном, из-за значительного усиления внутримитохондриального транспорта жирных кислот из цитозоля кардиомиоцита, а при ИБС - из-за резкого снижения поступления в митохондрии кислорода вследствие критического снижения коронарного кровотока. Схожесть конечных результатов настолько очевидна, что нарушения обмена сердечной мышцы при СД можно назвать «метаболической» ишемией миокарда.
Несмотря на большое количество работ, посвященных взаимосвязи метаболических нарушений и сердечно-сосудистых осложнений, мало данных о влиянии оксидативного стесса, эндотелиальной дисфункции, воспаления, нарушений микроциркуляции на течение и прогноз ИМ в сочетании с СД 2 типа.
Роль дисфункции эндотелия в развитии инфаркта миокарда и
сахарного диабета
Традиционно считалось, что основная роль сосудистого эндотелия -это служить полупроницаемым барьером для диффузии макромолекул из просвета сосуда в интерстициальное пространство. В течение последних 20 лет были определены многие его дополнительные функции, такие как участие в воспалительных реакциях, регуляции вазомоторного тонуса, усилении и ингибировании роста сосудов, участие в системе гемостаза, микроциркуляции и оксидативного стресса [11,53,90,125,153,157].
Доказано, что дисфункция эндотелия развивающаяся на фоне ОКС и СД проявляется нарушением баланса вазодилятации и вазоконстрикции со снижением уровня медиаторов, обусловливающих вазодилатацию и
антитромбогенную функцию и увеличением концентрации соединений, вызывающих вазоконстрикцию [19,48,79,144,161].
При ИМ происходит активация всех основных нейрогормональных систем регулирующих сосудистый тонус, водно-электролитный баланс и уровень периферического кровотока [10,79,117]. Воздействие нейрогормонов на состояние микроциркуляции двояко: при резком нарушении сердечной деятельности вступают в силу компенсаторные механизмы, которые можно разделить на вазоконстрикторные и вазодилататорные [48,112,113].
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система взаимодействует с эндотелием на различных уровнях [90,140]. Простациклин усиливает высвобождение ренина, тогда как оксид азота (N0) и эндотелии-1 подавляет секрецию ренина юкстагломерулярными клетками [29,74]. В периферических артериях при увеличении уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), обусловленного простагландинами или активацией (3-адренорецепторов, возрастает секреция ренина [124,153]. Ангиотензин II (АТП) стимулирует гладкую мускулатуру сосудов, индуцирует продукцию факторов роста, увеличивает скорость синтеза ДНК и клеточной пролиферации [48,67,112,120,155,157], что приводит к гиперплазии клеток, в т.ч. в коронарных артериях, повышая риск развития острой ишемии.
При СД отмечается снижение чувствительности сосудистого эндотелия к действию инсулина, что подтверждает важную роль инсулинорезистентности и гипергликемии в патогенезе ИБС у больных СД 2 типа [25,81,82,148]. Первичным медиатором эндотелиальной дисфункции при диабете является гипергликемия. Она вызывает повышенную продукцию свободных радикалов, присутствие продуктов гликозилирования, инактивирующих оксид азота. В результате происходит нарушение эндотелийзависимого расслабления сосудов, в том числе коронарного русла, усугубляются структурные изменения сосудов.
Основной медиатор калликреин-кининовой системы — брадикинин оказывает мощное вазодилатирующее и натрийуретичекое действие. Его
сосудорасширяющий эффект в большинстве участков сосудистого русла опосредован функцией эндотелия. Сюда относятся регуляция сосудистого тонуса, микроциркуляции, влияние на адгезию и агрегацию тромбоцитов, краевое стояние лейкоцитов у сосудистой стенки [13,126,144,153].
Брадикинин усиливает образование эндотелиальными клетками оксида азота, простациклина и эндотелийзависимого фактора гиперполяризации, которые индуцируют релаксацию, препятствуют пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток и тормозят агрегацию тромбоцитов [29,113].
Фактор Виллебранда и оксид азота - маркеры эндотелиальной
дисфункции
Одним из маркеров дисфункции эндотелия является фактор Виллебранда (ФВб). Степень его повышения коррелирует с распространенностью атеросклеротического поражения сосудов [129].
ФВб является адгезивным гликопротеином, синтезируется и хранится сосудистыми эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. В эндотелии ФВб находится в тельцах Weibel-Palade и выделяется из них под действием различных физиологических факторов [150,168]. В атеросклеротически измененных артериях наибольшую роль в агрегационных процессах тромбоцитов играет связь ФВб с гликопротеинами GP ИЬ/Ша [110,131,134]. В связи с этим увеличение содержания ФВб в плазме крови, наряду с повышением концентрации фибриногена, можно рассматривать как основной предиктор гиперкоагуляции.
Установлена зависимость между уровнем ФВб в крови и клиническими проявлениями ИБС, что позволяет предположить значимость дисфункции эндотелия в патогенезе этого заболевания. Так, у больных, перенесших инфаркт миокарда, выявлен высокий уровень ФВб, который коррелировал с величиной функционального класса стенокардии напряжения [134]. По данным немногочисленных исследований у пациентов ИМ, имеющих
нарушения углеводного обмена, активность ФВб значительно выше чем в общей популяции больных ОКС [55].
Выброс ФВб может быть обусловлен высвобождением свободных радикалов, которое происходит при инфаркте миокарда и сахарном диабете, а также "утечкой" ФВб из поврежденных клеток эндотелия [110,129,150].
Помимо ФВб, маркером эндотелиальной дисфункции является оксида азота (NO), который играет важную роль в патогенезе ИМ. В организме человека оксид азота образуется из аминокислоты L-аргинина в результате реакции, которая катализируется ферментом, получившим название NO-синтаза (NOS) [12,14,78,133,156].
В настоящее время доказано, что NO является основным эндогенным вазодилятатором [17,26,98,143,144,170], который ингибирует аггрегацию тромбоцитов и нейтрофилов на стенках сосудов [29,59,60,67,156]. Уровень продукции NO зависит от напряжения сдвига на поверхности эндотелия и соответственно от скорости кровотока, которая, в свою очередь, зависит от тонуса сосудов. Таким образом, посредством NO осуществляется локальная ауторегуляция кровотока. Помимо этого важными молекулярными мишенями для оксида азота - являются белки, содержащие SH группы [78] и активные формы кислорода [13,123,141]. Благодаря взаимодействию с SH-группами NO может регулировать такой важный для клетки процесс, как биосинтез белка. А при связывании NO с кислородом происходит образование чрезвычайно токсичных соединений — пероксинитритов [11,74]. Последние по токсичности во много раз превосходят сам NO [26]. Образование пероксинитритов играет важную роль во многих патофизиологических процессах, включая и ишемическое повреждение органов и тканей [13,14,98,28,141].
Известно, что главным фактором, иннактивирующим NO, ограничивающим его распространение и снижающим его концентрацию является супероксидный радикал [17,74,123,141]. Увеличение продукции супероксидного радикала в кровеносной системе фагоцитирующими или
эндотелиальными клетками провоцирует спазм. Предотвращение иинактивации оксида азота супероксидом объясняет способность супероксиддисмутазы улучшать микроциркуляцию и нормализовать кровоток после тромбозов, вазоспазма и других нарушений кровообращения. Таким образом, уровень ФВб и оксида азота в крови являются патофизиологически, экспериментально и клинически верифицированными маркерами дисфункции эндотелия, позволяющим оценивать степень выраженности нарушения функционального состояния эндотелия при острой коронарной недостаточности. Однако в отечественной и зарубежной литературе мало сведений о влиянии ФВб и NO на течение и исход ИМ в сочетании с СД 2 типа.
Роль оксидативного стресса в развитии ИМ
В последний годы в фундаментальной кардиологии большой интерес вызывает окислительный или оксидативный стресс, которому отводится ключевая роль в инициации повреждения эндотелия. Оксидативный стресс связан с резкой интенсификацией свободнорадикальных процессов в организме и является следствием усиленного образования активных форм кислорода (АФК) — супероксидного анион-радикала (02"-), гидроксил-радикала (НО') и оксида азота (NO*), а также потенциальных эндогенных прооксидантов (таких как пероксид водорода - Н202, гипохлорная кислота -НСЮ, пероксинитрит - ON02-, липо-гидропероксиды - LOOH) и органических свободных радикалов (прежде всего ненасыщенных липидов -L\ LOT и LO*) [33,34,40,42,50,123].
Многие жизненно важные метаболические и физиологические процессы, протекающие в организме, тесно связаны со свободно-радикальным окислением (СРО), которое является необходимым звеном обмена веществ, принимает участие в аккумуляции и биотрансформации энергии, модификации физико-химических свойств биологических мембран, влияет на иммунитет и передачу информации [15,32,34,42].
Большую роль в регуляции свободнорадикальных процессов в клетке играют высокомолекулярные биоантиоксиданты — антиоксидантные ферменты, такие как супероксиддисмутаза (СОД), каталаза, ответственные за образование и метаболизм активных форм кислорода; системы, утилизирующие перекисные продукты (глутатионпероксидазы, глутатион-S-трансферазы), а также NAD(H)H-, глутатион- и аскорбат-зависимые ферментные системы биорегенерации антиоксидантов и окисленного глутатиона; перехватчики активных форм кислорода (метионин, гистамин); биоантиоксиданты (токоферол, убихинон, церулоплазмин) [51,74,92,112,124].
Известно, что на стадии необратимой ишемии и некроза миокарда, вследствие увеличения образования активных форм кислорода на фоне необратимого ингибирования активности антиоксидантных ферментов, возникает окислительный стресс [41,119,107].
Доказана роль перекисного окисления липидов (ПОЛ) в развитии ишемии миокарда и реперфузии ишемизированных кардиомиоцитов, что сопровождается «всплеском» свободно-радикальных процессов и утяжелением этих состояний. Одним из механизмов увеличения содержания продуктов ПОЛ при ишемии миокарда является ингибирование активности антиоксидантных ферментов. При истощении пула антиоксидантов ПОЛ приобретает неконтролируемый характер и вызывает прогрессирующее повреждение кардиомиоцитов, их гибель и, как следствие, снижение функциональных свойств миокарда [38,41,119,123].
При развитии ишемии происходит нарушение процесса Ь-окисления жирных кислот в митохондриях, в результате чего накапливаются недоокисленные активированные формы жирных кислот, оказывающие токсическое воздействие на мембраны кардиомиоцитов. Атерогенные липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) наиболее подверженны свободнорадикальному окислению. Их окисление сопровождается изменением структуры частицы ЛПНП, они активно захватываются макрофагами и трансформируются в богатые липидами «пенистые клетки» и
секретируют хемотактический белок и фактор, стимулирующий колониеобразование, что приводит к концентрированию перегруженных липидами клеток с образованием липидных пятен и полос [36,100,101,125]. Становится понятной важная роль окисленных ЛПН в формировании предатеросклеротических липоидозных повреждений сосудистой стенки, развитии эндотелиальной дисфункции и нарушении микроциркуляции.
Таким образом, детоксикация АФК и свободных радикалов в клетке представляет собой сложный многоступенчатый процесс, в котором участвуют низкомолекулярные антиоксиданты и антиоксидантные ферменты, в том числе поставляющие кофакторы для биорегенерации липидных антиоксидантов и восстановления органических гидропероксидов [36,38]. Нарушение функционирования любого звена этой слаженной многоступенчатой системы, контролирующей каскад свободнорадикальных реакций неизбежно отразится на эффективности процессов детоксикации АФК и свободных радикалов в клетке и может привести к возникновению окислительного стресса и связанных с ним необратимых повреждений.
Оксидативный стресс также играет важную роль в развитии сосудистых осложнений СД. Гипергликемия приводит к интенсивному образованию свободных радикалов, способствуя раннему развитию атеросклероза, усугублению эндотелиальную дисфункции, которая ускоряет развитие макроангиопатий [1,35,52,128].
Исходя из выше сказанного, изучение возможностей вазопротективной терапии и активации антиоксиданти ых систем, определяющих устойчивость миокарда к повреждениям представляется важным у больных острым ИМ и СД.
Значение белков теплового шока
Характерной общей чертой клеточного ответа на стресс является быстрый синтез белков теплового шока из семейства HSP (heat shock proteins) и снижение продукции большинства других клеточных белков [75].
После воздействия на клетку повреждающего агента происходит активация синтеза HSP, перемещение его внутри клетки и накопление в наиболее «уязвимых» участках. Смысл процесса заключается в защите генетического материала, восстановлении структуры и функции ядрышек, экранировании нуклеазодоступных участков ДНК.
Таким образом, HSP играют значительную роль в повышении устойчивости клеточного аппарата биосинтеза белка к повреждающим воздействиям и являются необходимым компонентом нормальной жизнедеятельности клетки, так как участвуют в поддержании клеточного гомеостаза, процессах роста и дифференцировки клеток [43,46,47,84,132].
К настоящему времени выделено несколько семейств белков теплового шока, различающихся по молекулярному весу (Willem H.,et al.,1995). Кроме того, по характеру активации синтеза, HSP подразделяются на конституитивные и индуцибельные [135,147].
Хорошо известно, что развитие ишемического повреждения сердца связано с активацией свободно-радикальных процессов, кальциевой перегрузкой, денатурацией белков, истощением запасов АТФ и глюкозы, накоплением токсических метаболитов и снижением клеточного рН. Все эти факторы, в той или иной мере вовлечены в активацию синтеза HSP70 [30,57].
Значение индуцированного ишемией синтеза HSP70 стало понятным при изучении феномена ишемического прекондиционирования (ischemia preconditioning). Сущность феномена состоит в том, что короткий период ишемии (несколько минут), индуцирующий накопление в сердце HSP70, вызывает значительное увеличение устойчивости миокарда к последующей длительной ишемии [93,94]. Аналогичная ситуация наблюдается при тепловом прекондиционировании, когда синтез HSP70 предварительно увеличивали с помощью теплового шока [31,91]. В результате этих исследований был сделан вывод о том, что активация HSP70 с помощью повреждающих факторов лежит в основе аутоадаптации миокарда к повреждениям [97].
Таким образом, HSP70 представляет собой важный компонент эндогенной внутриклеточной системы защиты клеток от повреждений. Оценка синтеза белков теплового шока позволяет выявить резервные возможности эндогенной системы защиты и судить об эффективности проводимой терапии и адаптационных возможностях организма.
С-реактивный белок — маркер вялотекущего воспалительного процесса и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий
