Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 11
1.1. Особенности артериальной гипертонии у женщин 11
1.2. Роль липидов в атерогенезе 12
1.3. Особенности липидограммы у женщин
1.3.1 Общий холестерин
1.3.2 Холестерин липопротеидов высокой плотности
1.3.3 Холестерин липопротеидов низкой плотности
1.3.4 Триглицериды
1.4. Рольпз-СРБ в атерогенезе у женщин 19
1.5. Дисфункция эндотелия 21
1.6. Особенности липидного спектра у женщин репродуктивного возраста 24
1.6.1 Влияние женских половых гормонов на липидный спектр 24
1.6.2 Уровень липидов плазмы крови в зависимости от фазы менструального цикла 26
1.6.3 Влияние женских половых гормонов на эндотелий 27
1.7. Дислипидемия у женщин в постменопаузе 28
1.8. Терапия дислипидемий у женщин 31
1.9. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов у женщин
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 37
2.1. Объект исследования 37
2.1.1. Клиническая характеристика пациенток, включенных в исследование 37
2.2 Открытое сравнительное исследование влияния терапии симвастатином на липидный профиль, hs-СРБ и ЭЗВД у женщин с высоким СС риском в различных возрастных группах 47
2.3. Методы исследования 50
2.3.1. Клинические методы исследования 50
2.3.2. Методы определения биохимических показателей крови 51
2.3.3 Метод определения эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии 54
2.3.5. Статистический анализ 55
ГЛАВА III. Результаты и обсуждение 57
3.1. Исследование показателей липидного профиля, уровня hs-СРБ и ЭЗВД у пациенток умеренного СС риска 57
3.2. Исследование показателей липидного профиля, уровня hs-СРБ и ЭЗВД у пациенток с АГ с умеренным и высоким СС риском в зависимости от фазы менструального цикла 51
3.3. Исследование показателей липидного профиля, уровня hs-СРБ и ЭЗВД у пациенток высокого СС риска 64
3.4. Результаты открытого сравнительного исследования влияния терапии симвастатином на липидный профиль, hs-СРБ и ЭЗВД у женщин с высоким СС риском в различных возрастных группах
ГЛАВА IV. Заключение 86
Выводы 90
Практические рекомендации 91
Список литературы 92
Приложения 111
- Дисфункция эндотелия
- Дислипидемия у женщин в постменопаузе
- Методы определения биохимических показателей крови
- Исследование показателей липидного профиля, уровня hs-СРБ и ЭЗВД у пациенток высокого СС риска
Введение к работе
Проблема лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) остается одной из ведущих проблем современной медицины. В последние годы в клинические исследования, посвященные ССЗ, включались главным образом мужчины [22, ПО]. В тоже время данные, полученные у мужчин, не могут быть автоматически перенесены на женщин в связи с наличием у женщин таких специфических факторов риска (ФР) как циклические изменения уровня половых гормонов, беременность, менопауза [160]. Вместе с тем известно, что исходы ишемической болезни сердца (ИБС) менее благоприятны для женщин, чем для мужчин [91].
Артериальная гипертония (АГ) выявляется у 40,4% женщин нашей страны [17]. В 70% случаев у женщин имеется сочетание АГ с другими ФР ССЗ, в том числе с нарушением липидного обмена и абдоминальным ожирением [11, 156]. Абдоминальное ожирение у женщин способствует развитию гормональных расстройств и сопровождается повышением сердечнососудистого (СС) риска [23]. Тендерные отличия отмечаются и в структуре дислипидемий. Так повышение содержания холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) является неблагоприятным прогностическим фактором ССЗ у лиц обоего пола, а низкое соотношение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) к уровню ХС ЛПНП и повышенное содержание триглицеридов (ТГ) являются более значимыми для женщин [15, 50, 102]. Дислипидемия является одним из наиболее важных повреждающих эндотелий факторов [2]. Высокочувствительным маркером, позволяющим оценить риск развития и прогрессирования атеросклероза, признан С-реактивный белок (high sensitivity (hs)-CPE) [135]. Однако клиническое значение высокого уровня hs-СРБ у женщин различных возрастных групп при АГ изучено недостаточно.
Противоречивыми являются результаты исследования липидного профиля в зависимости от фазы менструального цикла. В исследовании
DELTA [132] показано, что протоколы для скрининга и мониторинга уровня липидов и липопротеидов крови не должны отличаться у женщин в пре- и постменопаузе и у мужчин. В другом исследовании [25] продемонстрировано, что уровень липидов и липопротеидов достоверно отличается в различные фазы менструального цикла.
Малоизученным остается вопрос о возможности коррекции дислипидемии у женщин с АГ в различных возрастных группах. Доля женщин, участвующих в исследованиях эффективности и безопасности статинов, составляла в среднем лишь 25% [38]. Вместе с тем, выявлен ряд отличий фармакокинетических параметров данного класса препаратов в зависимости от пола. Так, плазменная концентрация статинов у женщин выше, чем у мужчин, вследствие чего риск развития побочных эффектов у женщин выше [103, 148]. Все вышесказанное определило цель нашего исследования.
Цель исследования.
Изучение особенностей липидного профиля, уровня hs-СРБ и функции эндотелия у женщин с АГ и оценка возможности коррекции дислипидемии у пациенток с высоким риском смерти от ССЗ в репродуктивном возрасте и в постменопаузе.
Задачи исследования:
Изучить особенности липидного профиля, уровень hs-СРБ и функцию эндотелия у женщин с АГ с умеренным и высоким СС риском в различных возрастных группах. У пациенток репродуктивного возраста оценить уровень данных показателей дважды: в первую и во вторую половину менструального цикла.
Исследовать состояние гипофизарно-яичниково-надпочечниковой системы при АГ у женщин репродуктивного возраста с умеренным и высоким СС риском.
3. Оценить эффективность и безопасность применения симвастатина у женщин с АГ и высоким СС риском в репродуїсгивном возрасте и в постменопаузе.
Научная новизна работы.
Проведено комплексное сравнительное исследование показателей липидного профиля, hs-СРБ и эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) у женщин репродуктивного возраста и в постменопаузе, страдающих АГ, в группах с умеренным и высоким СС риском. Выявлены атерогенная дислипидемия, повышение hs-СРБ и дисфункция эндотелия у этой группы пациенток. Показано, что у женщин в постменопаузе определяется статистически более значимое повышение уровня общего холестерина (ОХС), ХС ЛПНП, снижение ЭЗВД по сравнению с пациентками репродуктивного возраста. У женщин репродуктивного возраста с высоким СС риском активность воспалительного процесса выше, чем у пациенток в постменопаузе той же группы риска.
Установлено, что у женщин с АГ в репродуктивном возрасте, у 51% женщин с умеренным и у 68% женщин с высоким СС риском определяется абдоминальный тип ожирения, у этих пациенток отсутствуют циклические колебания уровня половых гормонов в течение менструального цикла, что свидетельствует об ановуляции у данной группы пациенток. В структуре гормональных нарушений у них доминируют статистически значимое снижение уровня прогестерона и повышение уровня тестостерона. Показатели липидного профиля, уровень hs-СРБ и ЭЗВД у этих пациенток статистически не различаются в первую и во вторую половину менструального цикла.
Показана эффективность терапии симвастатином у женщин с АГ и высоким СС риском в различных возрастных группах. Отмечена его противовоспалительная активность и положительное действие на функцию эндотелия, хорошая переносимость у женщин различного возраста.
Практическая значимость работы.
Результаты исследования демонстрируют необходимость контроля показателей липидного профиля, уровня hs-СРБ и ЭЗВД у женщин с АГ в различных возрастных группах.
У большинства женщин репродуктивного возраста с АГ, дислипидемией и абдоминальным типом ожирения выявляется отсутствие циклического колебания уровня половых гормонов, что свидетельствует о преобладании у них ановуляторных циклов, и делает нецелесообразным исследование показателей липидного профиля в зависимости от фазы менструального цикла. Эта группа пациенток нуждается в консультации гинеколога-эндокринолога для определения гормонального статуса и необходимости проведения гормональной терапии.
Показано эффективное гиполипидемическое и плейотропное действие симвастатина, а также его безопасность при лечении женщин с АГ и высоким СС риском во всех возрастных группах.
Внедрение в практику.
Результаты работы внедрены и используются в практике терапевтического и кардиологического отделений областной клинической больницы г. Владимир.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У женщин с АГ в постменопаузе определяется статистически значимое
повышение уровня ОХС, ХС ЛПНП, снижение ЭЗВД по сравнению с
пациентками репродуктивного возраста, что подтверждает данные об
увеличении СС риска у женщин с наступлением менопаузы.
2. У женщин репродуктивного возраста с АГ и высоким СС риском
уровень hs-СРБ статистически значимо выше, чем у пациенток в постменопаузе
той же группы риска.
У большинства пациенток с АГ и высоким СС риском выявляется абдоминальный тип ожирения, нарушение ритма менструаций и отсутствие овуляции, что является клинической манифестацией дисфункции гипофизарно-яичниково-надпочечниковой системы.
Терапия симвастатином эффективна у пациенток с АГ и высоким СС риском во всех возрастных группах. Применение симвастатина уменьшает уровень hs-СРБ, приводит к улучшению исходно нарушенной эндотелиальной функции. Симвастатин продемонстрировал хорошую переносимость и безопасность у женщин.
Личное участие автора.
Автором самостоятельно проводился отбор больных и их распределение по группам (всего 104 пациента), осуществлялся контроль уровня липопротеидов крови, hs-СРБ, выполнялась проба с реактивной гиперемией плечевой артерии; проводилось назначение терапии и осуществлялся контроль за ходом лечения; проводился статистический анализ полученных результатов и их обобщение.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 115 страницах и состоит из введения, литературного обзора, главы с описанием материала и методов исследования, глав с изложением результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 17 отечественных и 164 иностранных источников. Диссертация содержит 17 таблиц, 17 рисунков и содержит 5 приложений.
Дисфункция эндотелия
В последние годы признано, что дисфункции эндотелия принадлежит ключевая роль в развитии атеросклероза [6, 12]. Дисфункция эндотелия характеризуется ненормальной (нарушенной) эндотелий зависимой релаксацией сосудов (нарушенной способностью расширяться и обеспечивать увеличение кровотока) в ответ на введение веществ, в норме вызывающих вазодилатацию (например, ацетилхолина, субстанции Р) и повышенной адгезивностью (способностью привлекать элементы крови) эндотелиальной выстилки сосуда [5, 12]. Дисфункция эндотелия появляется с возрастом, однако у женщин она проявляется на 10 лет позже, в пери- и постменопаузе, когда ослабевает защитное действие эстрогенов на сосудистую стенку [43]. Недавно впервые в клиническом исследовании с помощью венооклюзионной плетизмографии и внутриартериального введения ацетилхолина было показано, что нарушение эндотелийзависимой вазодилатации в периферических артериях возникает у женщин только с наступлением менопаузы в отсутствие других факторов риска развития атеросклероза [41]. Основным механизмом, лежащим в основе изменения реакции сосудов на различные стимулы, включая реактивную гиперемию, принято считать сниженное содержание оксида азота (NO), выделяемого клетками эндотелия или быструю инактивацию его в результате высокого содержания супероксидных анионов. Помимо этого, супероксидные анионы могут подавлять активность NO-синтазы, угнетать выработку одного из кофакторов этого фермента, способствуя тем самым снижению выработки NO. N0 в организме человека образуется из аминокислоты L-аргинина в присутствии кислорода с помощью фермента NO-синтазы. Описано три формы этого фермента: индуцибельная, нейрональная и эндотелиальная. Основную роль в регуляции сердечно-сосудистой системы играет эндотелиальная NO синтаза. Она активируется при повышении внутриклеточной концентрации Са. Кофакторами синтеза оксида азота служат никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ), кальмодулин и др. Конечными продуктами этой реакции является одна молекула L-цитруллина и один радикал N0, который через стимуляцию растворимой гуанилат-циклазы приводит к вазодилатации [56]. NO обладает антиоксидантным действием, ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, эндотелиально-лейкоцитарные взаимодействия и миграцию моноцитов [94]. Таким образом, N0 является универсальным ключевым ангиопротективным фактором. Еще одним важным свойством N0 является его участие в регуляции проницаемости эндотелия для атерогенных макромолекул, в частности для ЛП, т.е. N0 является эндогенным модулятором барьерной функции эндотелия [34, 59]. Попадающие в стенку артерии ЛП имеют повышенную чувствительность к окислению. Окисленные ЛП - хемоаттрактанты моноцитов, гладкомышечных клеток и Т-лимфоцитов - поглощаются макрофагами, образуя пенистые клетки, которые впоследствии приводят к формированию атеросклеротической бляшки. NO способен ингибировать окисление ЛПНП в субэндотелии [142]. Таким образом, N0 обладает полным спектром антиатеросклеротического воздействия на основные патогенетические механизмы развития атеросклероза в артериальной стенке. В литературе описаны несколько механизмов, которые могут обуславливать нарушение активности оксида азота при гиперхолестеринемии. Основная роль принадлежит окисленным ЛП, которые обуславливают снижение работоспособности эндогенного L-аргинина [29], уменьшение активности NO-синтазы и, соответственно, нарушение продукции N0 [100]. Кроме того, вырабатывается избыточное количество эндотелий-зависимого супероксида, который инактивирует синтезированные молекулы NO, стимулирует окисление ЛПНП и способствует повреждению мембран эндотелиальных клеток пероксинитритом и гидроксильными радикалами. В результате под действием гемодинамических перегрузок возникают структурные изменения эндотелиального активного цитоскелета и повышается проницаемость интимы сосудов. Инфильтрация субэндотелиального слоя клетками крови и белками плазмы вызывает изменение функции эндотелия, который начинает вырабатывать медиаторы дальнейшего поражения сосудистой стенки (молекулы межклеточной и сосудистой адгезии, Е-селектин) [27]. Исследование способности эстрогенов и других половых гормонов оказывать влияние на уровень ЛП плазмы крови важны, так как эти факторы являются существенными индикаторами риска ССЗ у мужчин и женщин. Многочисленные исследования доказали влияние эстрогенов на уровень ОХС и ЛП [69, 144, 168], но изучение эффектов менструального цикла на метаболизм этих показателей не было продемонстрировано ни в одном из исследований [54, 117, 120]. Женщины с сохранным менструальным циклом имеют большую защиту от развития ИБС чем женщины, находящиеся в постменопаузе того же возраста [35, 42]. 1.6.1 Влияние женских половых гормонов на липидный профиль Женские половые гормоны обеспечивают профилактику ССЗ [112]. Среди механизмов воздействия эстрогенов на липиды выделяют основные. 1. Увеличивают количество печеночных рецепторов к ХС ЛПНП, что приводит к повышению клиренса ХС ЛПНП и ускорению превращения ХС в желчные кислоты, а в итоге — к снижению ХС ЛПНП в плазме. 2. Выраженный антиатерогенный эффект эстрогенов проявляется в стимуляции синтеза апоАІ и подавлении активности печеночной липазы, превращающей ЛПВП2 в ЛПВПЗ. В результате происходит снижение катаболизма ЛПВП и повышение их концентрации на 10-15%, а также увеличение относительного содержания фракции ЛПВП2 в плазме.
Дислипидемия у женщин в постменопаузе
С менопаузой связаны значительные изменения показателей липидного профиля, такие как повышение уровня ОХС, ХС ЛПНП, липопротеида (а) и снижение ХС ЛПВП. У женщин в постменопаузе чаще, чем в пременопаузе, выявляются повышения ОХС, ХС ЛПНП (60,6% и 20,4% соответственно) и в 2-3 раза повышается вероятность появления ИБС [71].
В ряде исследований показано, что у женщин переход от благоприятных к неблагоприятным метаболическим показателям связан не с возрастом, а именно с угасанием функции яичников [104]. Это позволяет считать менопаузу уникальным «женским» фактором риска заболеваний сердечно-сосудистой системы. По данным литературы у женщин с повышенным ИМТ менопауза наступает в более старшем возрасте. В то время как курение, бесплодие, медикаментозное лечение депрессии, прием некоторых химиотерапевтических препаратов и хронические интоксикации сопутствуют раннему наступлению менопаузы [14].
Более выраженные изменения показателей липидного обмена, способствующие развитию атеросклероза, начинаются в среднем за 3 года до естественной менопаузы и продолжаются в течение 1 года после её наступления. В более поздний период (от 1 до 3-5 лет после менопаузы) дальнейших значимых ухудшений показателей липидного обмена в большинстве случаев не отмечается [105].
Неблагоприятное изменение липидного профиля у женщин после наступления менопаузы подтверждено в большом количестве исследований. До менопаузы уровень ОХС и ХС ЛПНП у женщин ниже, чем у мужчин, а в постменопаузе наблюдается обратное соотношение. Увеличение содержания ОХС в среднем на 10% происходит преимущественно за счет повышения уровня ХС ЛПНП (приблизительно на 25%), а также ХС ЛПОНП и липопротеида (а). Кроме того, некоторыми авторами отмечена активизация процессов окисления ЛПНП и увеличение процентного содержания наиболее мелких плотных частиц ЛПНП, обладающих повышенной атерогенностью. Несколько позже начинает снижаться содержание ЛПВП, в частности, фракции ЛПВП2, но эти изменения по сравнению с таковыми ЛПНП менее существенны. Повышение ЛПНП в постменопаузе может быть вызвано понижением активности рецепторов к ЛПНП. Вместе с тем при уменьшении концентрации эстрогенов отмечается повышение активности липазы печени, что приводит к снижению уровня ЛПВП. Гипоэстрогения, возникающая после естественной или хирургической менопаузы, играет роль пускового фактора в развитии комплекса взаимосвязанных нарушений, объединяемых понятием «менопаузальный метаболический синдром» (ММС) [14]. Этот синдром включает: повышение ОХС и ХС ЛПНП, липопротеида (а), ТГ, снижение скорости выведения ТГ, уменьшение концентрации ХС ЛПВП, повышение количества малых плотных ЛПНП, повышение инсулинорезистентности, снижение секреции инсулина в поджелудочной железе и его выведения, нарушение сосудистой функции, абдоминальное ожирение, повышение уровня фибриногена, повышение АД. В основе этой «запутанной сети» метаболических нарушений лежит инсулинорезистентность, которая может служить пусковым механизмом различных изменений. Влияние инсулинорезистентности на метаболизм липидов многообразно и затрагивает различные его звенья. Инсулинорезистентность повышает активность печеночной липазы, стимулирующей катаболизм ЛПВП. Высокий уровень инсулина вызывает увеличение синтеза богатых ТГ ЛП в печени и снижает активность ЛП-липазы, что приводит к замедлению элиминации ЛПОНП, повышению уровня ТГ и накоплению атерогенных ремнантных частиц. Кроме того, повышается относительное количество более плотных малых частиц ЛПНП, обладающих повышенной атерогенностью [94]. Эти изменения показывают, что инсулинорезистентность вызывает изменения липидного профиля, способствующие повышению риска развития ССЗ. Одним из основных признаков ММС является абдоминальное ожирение. По результатам ряда исследований, быстрая прибавка массы тела после менопаузы происходит примерно у 60% женщин и связана с формированием ММС [15]. По данным Healthy Women s Study, в первые три года после менопаузы масса тела в среднем увеличивается на 2,3 кг, а через 8 лет - на 5,5 кг [151]. Установлено, что прибавка массы тела происходит за счет увеличения количества жира, его перераспределения в область передней брюшной стенки и уменьшения массы мышечной ткани. Увеличение массы тела с формированием абдоминального ожирения связано с изменением баланса энергии, регуляции жировых клеток, повышенной глюкокортикостероидной стимуляцией, влиянием факторов роста, относительной гиперандрогенией. При любой стрессовой ситуации абдоминальный жир легко подвергается липолизу, избыток жирных кислот и глицерина поступает в печень, происходит усиление синтеза ТГ и глюкозы. Повышение содержания ТГ и глюкозы в крови приводит к снижению чувствительности к инсулину, снижению активности ЛП-липазы, а значит и к угнетению липолиза ЛПОНП, уменьшению перехода их поверхностных фрагментов в ЛПВП, в связи с чем уровень последних снижается [23]. Принципы лечения дислипидемий у мужчин и женщин одинаковы. Они четко изложены в рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов 2007 года «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза». Терапия дислипидемий включает в себя немедикаментозные мероприятия по профилактике атеросклероза и назначение гиполипидемических препаратов. Основная цель этих воздействий — достижение оптимальных параметров липидного профиля пациента. Немедикаментозная терапия включает: назначение диеты, коррекцию веса, повышение физической активности, прекращение курения. К гиполипидемическим средствам относятся: статины, фибраты, никотиновая кислота, секвестранты желчных кислот, со-3 полиненасыщенные желчные кислоты, антиоксиданты.
Статины (ингибиторы фермента З-гидрокси-3-метилглутарил коэнзима А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы)) являются основными препаратами в лечении гиперлипидемии. В рандомизированных, клинических исследованиях 4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, AF/Tex CAPS, HPS, ASCOT-LLA была продемонстрирована их высокая эффективность по снижению ОХС и ХС ЛПНП. В этих же исследованиях наблюдали снижение частоты повторных осложнений ИБС — инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, внезапной смерти более чем на 25-40%. Снижалась смертность и от всех других причин.
Методы определения биохимических показателей крови
Данная проба с созданием реактивной гиперемии предназначена для оценки ЭЗВД плечевой артерии (ПА) путем прироста ее диаметра в ответ на механический стимул. Ультрасонография осуществлялась при помощи электронного линейного датчика 7 МГц с фазированной решеткой (аппарат «ALOKA SSD-4000», Япония).
У менструирующих женщин исследование проводили в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла, для исключения влияния половых гормонов на сосудодвигательную функцию эндотелия [97]. Исследование проводили не менее чем через 2 часа после приема пищи или физической нагрузки. До исследования пациентки спокойно лежали на спине в течение 10 мин, оставаясь лежать на спине и во время исследования. На верхнюю треть плеча накладывают манжету, создавая компрессию, превышающее систолическое АД в ПА на 20-30 мм рт. ст. Компрессию сохраняли в течение 5 минут, затем резко снижали давление в манжете, вызывали быструю декомпрессию, что приводило к увеличению кровотока и изменению диаметра сосуда. Регистрировали изменения диаметра ПА и максимальной линейной скорости кровотока. ПА визуализировалась в продольном сечении на 3-4 сантиметра выше локтевого сгиба. Диаметр ПА измеряли в исходном состоянии и через 60 с после реактивной гиперемии. ЭЗВД оценивали как процент прироста диаметра сосуда. Величиной диаметра ПА считали среднее значение, вычисленное по измерениям в трех сердечных циклах. Максимальную скорость кровотока регистрировали в состоянии покоя до компрессии и в течение первых 15с после декомпрессии. Нормальным считался прирост диаметра плечевой артерии более 10% от исходного [10].
Статистическую обработку полученных результатов проводили в системе статистического анализа STATISTICA (пакет прикладных программ STATISTICA фирмы StatSoft Inc., США, версия 6.0). Описательная статистика и статистический анализ данных проводился в зависимости от типа признака (количественный, качественный), вида их распределения (параметрический анализ для нормально распределенных количественных признаков, непараметрический анализ для анализа количественных признаков независимо от вида их распределения и для анализа качественных признаков). Описательная статистика, включающая количество наблюдений в каждой группе, среднее значение (М) или медиана (Me), стандартное отклонение (SD) или интерквартильный размах (25-75%), доверительный интервал (95%ДИ), частоты и проценты были даны для всех анализируемых показателей, в зависимости от природы данных. Однородность сравниваемых групп оценивалась с использованием дисперсионного анализа для количественных переменных и таблиц сопряженности для качественных переменных.
Сравнение независисимых групп по количественным переменным при параметрическом распределении данных выполнялась с использованием t-критерия Стьюдента и при непараметрическом распределении - U-критерия Манна-Уитни. Для сравнения качественных переменных применялся классический критерий % по-Пирсану, % с поправкой Иейтса (при абсолютных частотах в четырехпольной таблице 10) и точный критерий Фишера (при абсолютных частотах 5).
Сравнение зависисимых групп при непараметрическом распределении данных выполнялось с использованием критерия Вилкоксона - для количественных признаков и критерия Мак-Немара — для качественных признаков. Все статистические тесты выполнялись для двустороннего уровня статистической значимости (р) 0,05.
Стандартизированное различие для количественных данных исследования определялось как отношение d/SD, где d - абсолютное значение минимального среднего различия между группами, имеющего клиническую значимость; SD - стандартное отклонение. Для динамических исследований расчет стандартизированной разницы проводился по формуле 2d/SD , в данном случае SD - это стандартное отклонение средней разности признака.
Исследование показателей липидного профиля, уровня hs-СРБ и ЭЗВД у пациенток высокого СС риска
Анализируя уровень ОХС у женщин различных возрастных групп, выявлено статистически значимое повышение данного показателя у пациенток в постменопаузе, по сравнению с участницами репродуктивного возраста (7,62±0,87 ммоль/л у женщин в постменопаузе по сравнению с 6,29±0,71 ммоль/л у женщин репродуктивного возраста, р 0,05). Полученные данные совпадает с данными литературы [64, 68]. Повышенный уровень ОХС несомненный фактор риска атерогенеза у женщин. В ряде исследований (Framingham Study, MONICA Study) выявлена очевидная связь между содержанием ОХС и развитием ИБС в возрастной группе женщин от 40 до 50 лет [88].
В нашем исследовании выявлено также повышение уровня ХС ЛПНП в исследуемых группах ( 3,60±0,91 ммоль/л у пациенток репродуктивного возраста и 5,37±1Д2 ммоль/л у пациенток в постменопаузе, р 0,05). В отличие от незначительных пери- и постменопаузальных изменений уровня ХС ЛПВП, выявлено статистически значимое повышение уровня ХС ЛПНП у женщин в постменопаузе. По данным анализа NHLBI, опубликованного в 1992 г., повышенный уровень ХС ЛПНП имеет более существенное значение в развитии ИБС у женщин младше 65 лет [88].
Повышенный уровень ТГ определялся в обеих возрастных группах (1,92±0,61 ммоль/л в группе женщин репродуктивного возраста и 2,01±0,66 ммоль/л в группе пациенток в постменопаузе, р 0,10).
Уровень ХС ЛПВП статистически не различался у пациенток обеих возрастных групп (1,14±0,28 ммоль/л у пациенток репродуктивного возраста и 1,12±0,12 ммоль/л у пациенток в постменопаузе, р 0,10). Результаты проведенного нами исследования согласуются с данными литературы о том, что уровень ХС ЛПВП не изменяется после менопаузы [82]. Вместе с тем, имеются сообщения о снижении в этот период подфракции ЛПВП2, которой придается особое кардиопротективное значение [159]. Кроме того, находит подтверждение утверждение, что снижение ХС ЛПВП (ниже 1,2 ммоль/л) должно рассматриваться как независимый установленный фактор риска атеросклероза у женщин [44]. Сравнивая уровень данного показателя в группах высокого и умеренного СС риска среди женщин одинакового возраста, выявляется тенденция к понижению содержания ХС ЛПВП у пациенток с высоким СС. Так у пациенток репродуктивного возраста с умеренным СС риском в среднем уровень ХС ЛПВП составил 1,41±0,37 ммоль/л по сравнению с 1,14±0,28 ммоль/л у пациенток с высоким СС риском, а у пациенток в постменопаузе 1,55±0,38 ммоль/л у пациенток с умеренным и 1,12±0,12 ммоль/л с высоким СС риском. Возможно лучший предиктор развития ИБС у женщин - коэффициент ОХС/ХС ЛПВП (в норме не более 4,5) [89]. В нашем исследовании это соотношение было повышено у пациенток с высоким СС риском в обеих возрастных группах. Однако более значимые изменения выявлены также у женщин в постменопаузе (6,80±1,14 по сравнению с 5,29±1,02 у женщин репродуктивного возраста, р 0,01).
Выявленные изменения липидного профиля у женщин второй группы укладываются в рамки описанного «менопаузального метаболического синдрома» (ММС) [14]. Практически все метаболичесие нарушения, возникающие после менопаузы, взаимосвязаны между собой и еще более усиливают неблагоприятное влияние дефицита половых гормонов на сердечно-сосудистую систему. Особенно это касается инсулинорезистентности, которая считается ключевым признаком ММС, и практически всегда сочетается с абдоминальным ожирением. Известно, например, что в норме инсулин оказывает положительное влияние на метаболизм липидов, подавляя липолиз в жировой ткани и стимулируя ее основной фермент - ЛП- липазу [28, 155]. Однако при инсулинорезистентности эти эффекты реализуются с нарушениями, что ведет к повышению потока свободных жирных кислот, синтеза ТГ и снижению антиатерогенных фракций ЛП [40, 47]. Вазодилатация, стимулируемая инсулином в норме, нарушается при инсулинорезистентности, подтверждением чего служит положительная связь между гиперинсулинемией и АГ [31]. Обращает на себя внимание статистически значимое различие в содержании hs-СРБ у пациенток с высоким СС риском в различных возрастных группах. Значение данного показателя составило 5,11±0,82 мг/л у женщин репродуктивного возраста и 3,18±0,11 мг/л у женщин в постменопаузе, р 0,001. Во время недавних клинических исследований по применению заместительной гормональной терапии было показано, что уровень hs-СРБ, по-видимому, повышается при увеличенном содержании эстрогенов [134]. Эти результаты подтверждают мнение, что эстрогены могут изменять стабильность бляшки посредством оказания влияния на механизмы воспаления. Этот вывод подтверждается сообщениями о том, что в случаях внезапной сердечной смерти среди женщин атеросклеротические бляшки эрозированы в большей степени, чем у мужчин [138]. Полученные нами результаты свидетельствуют о большей активности воспалительного процесса у пациенток репродуктивного возраста с высоким СС риском.
Анализируя показатели функции эндотелия, выявлено, что у участниц в постменопаузе более значимо нарушена ЭЗВД (5,58±2,46 % по сравнению с 9,67±2,4б % у пациенток репродуктивного возраста. То есть у этих пациенток более выражена дисфункция эндотелия. Это объясняется прежде всего ослаблением защитного действия эстрогенов (в связи с уменьшением их количества у женщин в постменопаузе) на сосудистую стенку [43].
Таким образом, выявлены статистически значимые различия показателей липидиого профиля, воспалительной реакции и функции эндотелия у женщин с высоким СС риском в различных возрастных группах. У женщин в постменопаузе выявлено статистически значимое повышение уровня ОХС и ХС ЛПНП, а такэ/се увеличение соотношения ОХС/ХС ЛПВП по сравнению с женщинами репродуктивного возраста. Уровень ХС ЛПВП оказался сниженным в обеих возрастных группах у женщин, имеющих высокий СС риск, однако статистически значимых различий уровня данного показателя в зависимости от возраста не получено. В тоже время, дисфункция эндотелия оказалась более выраженной у женщин в постменопаузе. Интересно, что у женщин репродуктивного возраста с высоким СС риском выявлен достоверно более высокий уровень hs-СРБ, что свидетельствует о большей активности воспалительного процесса у этой категории пациенток.
![Особенности артериальной гипертонии при метаболическом синдроме у женщин молодого и среднего возраста [Электронный ресурс]](/i/i/4434/182888.png "Особенности артериальной гипертонии при метаболическом синдроме у женщин молодого и среднего возраста [Электронный ресурс] Нестеренко Елена Валерьевна")
