Введение к работе
Актуальность проблемы
Неуклонный рост в последние годы заболеваемости энтеровирусной инфекцией (ЭВИ) создает важную медико-социальную проблему, о чем свидетельствуют ежегодно регистрируемые на территории Российской Федерации и в других странах сезонные вспышки и эпидемические подъемы (Н.П. Куприна, А.М. Земсков, С.П. Кокорева, 2005; А.Ш. Альмишева, 2008; И.И. Протасеня, 2010).
Ежегодно насчитывается до 10 тысяч случаев заболевания ЭВИ в более чем 60-ти субъектах Российской Федерации. В 2009 году выявлено 6747 случаев (4,7 на 100 тысяч населения) энтеровирусной инфекции, что на 10,2% больше, чем в 2008 году (6025 случаев, 4,2 на 100 тысяч населения). Среди заболевших 86,8% составляют дети в возрасте до 17 лет (Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2010).
На территории Ярославской области заболеваемость энтеровирусными инфекциями в 2010 году выросла по сравнению с предыдущим годом в 3 раза – показатель составил 5,8 на 100 тысяч против 1,9 на 100 тысяч в 2009 году, в 2 раза превышен средний показатель по РФ - 2,9 на 100 тысяч населения (Управление Роспотребнадзора по Ярославской области, 2011).
Самым частым клиническим вариантом в структуре энтеровирусной инфекции является серозный менингит (СМ), на долю которого приходится до 70% всех нейроинфекций у детей. При этом воспалительный процесс в ЦНС часто не ограничивается менингеальными оболочками и может параллельно (или преимущественно) затрагивать и собственно вещество (паренхиму) головного мозга (М.Н. Сорокина, Н.В. Скрипченко, 2004; Е.П. Кишкурно, Т.В. Амвросьева, 2007; C. Archim-baut et al., 2009).
Продолжающаяся эволюция микроорганизмов, в том числе энтеровирусов (ЭВ), приводит к изменению не только их видового состава, структуры, вирулентности и других свойств, что не может не оказывать влияния на изменение клинических проявлений заболеваний. Поэтому, несмотря на то, что ЭВИ хорошо изучена, каждая вспышка характеризуется определенными особенностями, изучение которых представляет актуальность как для науки, так и для практического здравоохранения (З.А. Хохлова, Ю.С. Чечет, Ю.А. Савоськина, 2005).
По современным представлениям ведущая роль в патогенезе нейроинфекций принадлежит нарушениям иммунного гомеостаза. В последние годы все больше внимания уделяется исследованию уровней цитокинов, поскольку именно они являются медиаторами межклеточных взаимодействий, обеспечивающими полноценные взаимосвязи внутри иммунной системы (Г.И. Васильева, И.А. Иванова, С.Ю. Тюкавкина, 2001; А.С. Симбирцев, 2004; В.П. Молочный, Е.С. Новик, Г.Т. Обухова, 2007).
Цитокины отражают индивидуальную первичную реакцию на вирусный агент, позволяя оценить характер течения процесса и прогнозировать исход заболевания при многих вирусных инфекциях (Т.В. Глазанова, Л.Н. Бубнова, В.И. Мазуров, 2002), что является важным при оценке эффективности применения средств с противовирусной и иммуномодулирующей активностью.
Учитывая относительно благоприятное течение энтеровирусных менингитов в остром периоде заболевания и отсутствие летальных исходов, качество жизни реконвалесцентов значительно ухудшается из-за возможного развития функциональных и органических нарушений со стороны нервной системы, выявляемых при активном диспансерном мониторинге практически у каждого второго реконвалесцента (Н.П. Куприна, А.М. Земсков, 1999; М.Н. Сорокина, Н.В. Скрипченко, 2004; В.Н. Тимченко, В.В. Леванович, И.Б. Михайлов, 2004). Данные обстоятельства обосновывают необходимость пересмотра и совершенствования протоколов комплексной базисной терапии серозных менингитов.
Цель исследования
Оценка эффективности средств этиотропной направленности в составе комплексной базисной терапии энтеровирусных менингитов у детей на основании изучения клинико-лабораторных показателей и данных катамнестического мониторинга реконвалесцентов.
Задачи исследования.
-
Изучить клинико-эпидемиологические показатели энтеровирусных менингитов у детей на примере Ярославской области.
-
Оценить клиническую эффективность лечения детей, больных энтеровирусным менингитом, при включении в состав комплексной терапии препаратов с противовирусной и иммуномодулирующей активностью.
-
Изучить изменения гемограммы и показателей ликворограммы у детей с энтеровирусным менингитом в острый период заболевания и в стадию ранней реконвалесценции на фоне проводимой базисной и этиотропной терапии.
-
Исследовать показатели цитокинового статуса детей, больных серозным менингитом энтеровирусной этиологии, с оценкой уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови в начале заболевания (1-2 сутки) и на 16-18 день от начала болезни.
-
Провести анализ результатов катамнестического мониторинга реконвалесцентов энтеровирусного менингита, проходивших курс лечения стандартной базисной терапией и с применением препаратов этиотропной направленности.
Научная новизна
Впервые изучены клинико-лабораторные показатели при энтеровирусных менингитах у детей на примере Ярославской области.
Выявлено, что энтеровирусный менингит редко сочетался с другими клиническими формами ЭВИ. Установлено, что у 25% больных энтеровирусным менингитом в 1-2 сутки от начала болезни развивался реактивный панкреатит, подтвержденный повышенным содержанием a-амилазы в моче и УЗИ органа, обусловленный выраженной тропностью ЭВ к ткани железы.
По результатам иммунологического исследования сыворотки крови больных энтеровирусным менингитом в острый период выявлен дисбаланс в цитокиновом профиле за счет многократного (более чем в 20 раз) увеличения концентрации провоспалительных цитокинов (ФНО-a, ИЛ-1b, ИЛ-8) и низких значений противовоспалительных (ИЛ-4) на фоне угнетения выработки ИНФ-g.
Изучена корреляция основных клинико-лабораторных и иммунологических показателей, характеризующих течение энтеровирусного менингита у детей. Подтвержден пирогенный эффект ИЛ-1, а также доказана прямая заметная взаимосвязь ФНО- и уровня лихорадочной реакции в острый период заболевания. Выявлена прямая взаимосвязь ИЛ-8 и уровня цитоза в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), доказывающая его функциональную значимость наряду с туморнекротизирующим фактором как основного маркера острой фазы воспалительных изменений в ЦНС. Кроме того, установлена умеренная прямая связь между уровнем цитоза и длительностью лихорадки, что имеет большое практическое значение и дает возможность прогнозировать длительность лихорадочного периода у пациентов по выраженности плеоцитоза в начальном периоде болезни.
Оценена клиническая эффективность этиотропных средств арбидол и амиксин (тилорон) в составе комплексной терапии энтеровирусных менингитов у детей. Установлено положительное влияние данных лекарственных препаратов на продолжительность основных клинических синдромов (гипертензионного с общемозговой симптоматикой, менингеального, интоксикационного, катарального), а также на нормализацию основных показателей гемограммы, ликвора и цитокинового профиля. При сравнительном анализе полученных положительных эффектов на фоне приема арбидола и амиксина наибольшая клиническая эффективность отмечена у препарата арбидол.
Доказано снижение частоты и выраженности неврологических осложнений у детей в периоде ранней реконвалесценции после приема этиотропных средств арбидол и амиксин в комплексной базисной терапии энтеровирусных менингитов.
Практическая значимость
Включение в протоколы терапии энтеровирусных менингитов у детей этиотропных средств арбидол и амиксин (тилорон) позволяет сократить длительность основных клинических синдромов заболевания, способствует нормализации лабораторных показателей, устраняет дисбаланс цитокинового статуса, а также минимизирует риск развития неврологических осложнений в период реконвалесценции.
Внедрение в практику
Результаты работы включены в учебный процесс кафедр детских инфекционных болезней, педиатрии и микробиологии с вирусологией и иммунологией ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» МЗ РФ по подготовке студентов, интернов, ординаторов и слушателей курсов на факультете последипломного образования, а также внедрены в научную и практическую работу ГУЗ ЯО «Инфекционная клиническая больница №1» г. Ярославля, инфекционных отделений лечебных учреждений г. Костромы и Костромской области.
Апробация работы и публикации
Результаты исследования доложены на I Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009), Всероссийской научно-практическая конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки», посвященной 65-летию ЯГМА (Ярославль, 2009), VIII Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2009), межрегиональной научно-практической конференции «Охрана окружающей среды и здоровья населения» (Ярославль, 2010), Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки», посвященной 1000-летию г.Ярославля (Ярославль, 2010), II Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2010), научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых вузов Ярославской области «Ярославский край. Наше общество в третьем тысячелетии» (Ярославль, 2010), IX Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2010), Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки», посвященной 65-летию СНО ЯГМА (Ярославль, 2011), Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (Казань, 2011), Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки», посвященной 70-летию профессора А.А. Чумакова (Ярославль, 2012), XI Конгрессе детских инфекционистов России «Педиатрия и инфекции» (Москва, 2012).
По материалам диссертации опубликовано 26 работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 149 страницах печатного текста и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов, 3 главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, список литературы. Библиографический указатель содержит 272 источника, из них 172 – отечественных и 100 – зарубежных авторов. Работа проиллюстрирована 29 таблицами и 20 рисунками.
