Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные аспекты клинико-этиологической диагностики, лечения и реабилитации при внебольничной пневмонии у детей (обзор литературы) 10
1.1. Возрастные особенности этиологической структуры внебольничной пневмонии у детей 11
1.2. Анализ эффективности современных методов лабораторной диагностики внебольничной пневмонии у детей 14
1.3. Характеристика клинической картины внебольничной пневмонии у детей 19
1.4. Современные подходы к рациональной терапии внебольничной пневмонии у детей 21
1.5. Состояние вопроса реабилитации детей, перенесших внебольничную пневмонию 27
Глава 2. Материалы и методы исследования 31
2.1. Характеристика клинического материала и обоснование выбора групп исследования 31
2.2. Схемы эмпирической антибактериальной монотерапии внебольничной пневмонии у детей в амбулаторных условиях 39
2.3. Иммунологические методы исследования 43
2.4. Бактериологические методы исследования и оценка антибиотикочувствительности выделенных изолятов 46
2.5. Оценка функции внешнего дыхания 47
2.6. Методы статистической обработки результатов 49
Глава 3. Клинико- лабораторные особенности внебольничной пневмонии у детей и анализ эффективности антибактериальной терапии (ретроспективное исследование) 51
3.1. Клинико-лабораторная характеристика внебольничной пневмонии у детей в период подъема заболеваемости 51
3.2 Анализ показателей (индикаторов) фармакотерапевтической деятельности по ведению больных пневмонией на амбулаторно-поликлиническом этапе 65
Глава 4. Оценка региональных клинико-этиологических и иммунологических особенностей внебольничной пневмонии у детей и обоснование выбора антимикробной терапии (проспективное исследование) 74
4.1. Клинико-лабораторная характеристика внебольничной пневмонии в зависимости от преморбидной иммуноком-прометированности детей 75
4.2. Результаты серологического и бактериологического обследования детей с внебольничной пневмонией 93
4.2.1. Характеристика специфического гуморального и клеточного иммунного ответа у детей с положительными серологическими маркерами мико-плазменной и хламидийной инфекций 96
4.2.2. Чувствительность к антимикробным препаратам возбудителей, выделенных от детей с внебольничной пневмонией 112
4.3. Сравнительная клинико-экономическая оценка применения антибиотиков при лечении внебольничной пневмонии у детей в амбулаторных условиях 119
4.4. Характеристика реабилитационного периода у детей, перенесших внебольничную пневмонию 127
Обсуждение полученных результатов 137
Выводы 163
Практические рекомендации 165
Приложения 166
Список литературы 171
- Возрастные особенности этиологической структуры внебольничной пневмонии у детей
- Схемы эмпирической антибактериальной монотерапии внебольничной пневмонии у детей в амбулаторных условиях
- Клинико-лабораторная характеристика внебольничной пневмонии у детей в период подъема заболеваемости
- Клинико-лабораторная характеристика внебольничной пневмонии в зависимости от преморбидной иммуноком-прометированности детей
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Возрастные особенности этиологической структуры внебольничной пневмонии у детей
Проблема этиологической расшифровки пневмонии в условиях стационара и поликлиники остается весьма актуальной. По данным отечественных и зарубежных исследователей к основным пневмотропным возбудителям ВП у детей относятся Streptococcus pneumoniae, Haemofilus injlurnzae (S.pneumoniae, H.influmzae), атипичные возбудители - Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae (C.pneumoniae, M.pneiimoniae) и вирусы. Доля Staphylococcus aureus (S.aureus) и Streptococcus pyogenes (S.pyogenes) в структуре ВП у детей невелика, она составляет 2-5%, Legionella pneumoniae (L.pneumoniae) менее 1%, грамот-рицательной флоры 3% [43, 81, 93].
В зависимости от возраста роль «основных» пневмотропных возбудителей в развитии ВП может быть различной (табл. 1.1.) Так, в возрасте от 1 до 6 мес, удельный вес S.pneumoniae и Н. influenzae невелик и составляет 10-15% [61, 82, 141]. На долю вирусов в структуре пневмонии у детей 1-6 месяцев приходится 20-40% [127, 155]. Наиболее частой причиной ВП у детей этой возрастной группы является Esherichia coli и стафилококки (58%), также значительная роль принадлежит Chlamydophila trachomatis (С.trachomatis) - 20%, реже Pneumocista carinii (P.carinii), Ureaplasma urealyti-cum (U.urealyticum) и Mycoplasma horninis (M.hominis) [114,115]. В возрасте от 6 месяцев до 6 лет, согласно исследованиям большинства авторов, [30, 59, 61, 81, 84, 141, 148] ведущим этиологическим фактором развития ВП является S.pneumoniae (35-45%), в меньшей степени H.influenzae (6-19%). Вирусная этиология для этой возрастной группы менее актуальна, её доля составляет 20% [123, 124,148]. После 3-х лет возрастает роль "атипичной" пневмотропной флоры, её удельный вес в структуре ВП - 13-34% [ 60, 106,138]
Для детей школьного возраста всё большее значение приобретает атипичная флора. Доля M.pneumoniae и С.рпеитопіае составляет, соответственно, 20-60% и 10-20% [133, 138, 142, 149]. Роль S.pneumoniae и H.influenzae уже менее весома. Эти возбудители являются причиной 35-40% и 6-7% ВП, соответственно [48, 61, 64, 81, 116]. 14
Таким образом, мнения исследователей относительно этиологии внеболь-ничной пневмонии у детей неоднозначны. Большинство авторов делает акцент на выявление моновозбудителя, как причины развития пневмонии, не учитывая возможности сочетания пневмотропной флоры, хотя, по данным серологических исследований, доля микст-инфекций достигает 19-48% у госпитализированных больных внебольничной пневмонией. В настоящее время клиническая значимость смешанной флоры не установлена [6, 105, 109, 111]. Вопрос заключается в следующем: инфицирование одним возбудителем просто облегчает проникновение второго патогена, или же оба микроорганизма вызывают появление симптомов со стороны дыхательных путей [12, 40, 53, 86, 146] . Противоречивые сведения о роли сочетанной пневмотропной флоры, как этиологического фактора ВП у детей, скорее всего, связаны с отсутствием обоснованных единых подходов к лабораторной диагностике заболевания.
На современном этапе развития медицины основными методами, позволяющими идентифицировать возбудителя пневмонии являются культуральный, иммунологический и молекулярно биологический, различающиеся по диагностической эффективности и, следовательно, обеспечивающие различный уровень достоверности результатов [101, 128, 157].
С помощью кулыурального метода проводится исследование мокроты, пунктата инфильтрата, плеврального экссудата, брашбиоптата, лаважной жидкости, трахеобронхиальных смывов, крови на гемокультуру. Используется методика посева биологического материала на питательные среды.
Иммунологические методы основаны на обнаружении антигенов или антител возбудителя в сыворотке крови больного. В настоящее время в рамках иммунологического метода применяются следующие методики определения антигенов и антител возбудителя в клиническом материале: РИФ, ИФА, РИГА, РСК, РНИФ, ФК, МИФ.
С помощью молекулярно-биологического метода возможно обнаружение специфических нуклеотидных последовательностей в крови, моче, назофарин-гиальном смыве путем определения в биологическом материале ДНК (РНК)-зондов или с помощью ПНР.
Чувствительность и специфичность этих методов значительно варьирует. Наиболее сложной является адекватная идентификация типичных пневмотропных возбудителей, которая, как правило, проводится с помощью культуральпого метода, поскольку иммунологический и молекулярно-биологический методы в данном случае характеризуются невысокой чувствительностью и специфичностью [89, 99]. Наиболее достоверные данные о патогене можно получить при исследовании биоптата лепшх или плеврального экссудата. Вместе с тем, инвазивные методики неприемлемы для диагностики внебольничной пневмонии, хотя имеют абсолютную специфичность [28, 99, 108, 124, 145, 148]. Фибробронхоскопия с количественной оценкой микробной обсемененности полученного материала ("защищенная" браш-биопсия, бронхоальвеолярный лаваж) или другие методы инвазивной диагностики (транстрахеальная аспирация, трансторакальная биопсия и др.) резервируются для таких случаев, как подозрение на туберкулез легких при отсутствии продуктивного кашля, "обструктивная пневмония" на почве бронхогенной карциномы, аспирированного инородного тела бронха и т.д.[101, 156]
Гемокультура также может служить источником информации о возбудителе, но только в течение первых трёх дней заболевания [28, 122, 129, 152]. В амбулаторных условиях материалом для культурального обследования является мокрота. Но известно, что в 50% исследований отмечается контоминация брон 16 хиального содержимого флорой верхних дыхательных путей. Тем не менее, исследование валидной мокроты, взятой до начала антимикробной терапии, является высокоспецифичным и наиболее доступным методом диагностики типичных возбудителей ВП [63, 99]
Для лабораторной верификации атипичных возбудителей большинство авторов отдают предпочтение иммунологическому и молекулярно-биологическому методам исследования. Выделение культуры атипичных возбудителей требует длительного времени и специальных сред, высока частота носительства этой флоры, поэтому данный метод не имеет практического значения для диагностики M.pneumoniae и С.рпегітопіае [49, 65, 77, 101] и применяется с целью эпидемиологических исследований.
По мнению отечественных и зарубежных исследователей, практическая значимость иммунологических методов далеко не однозначна. По чувствительности выявления AT ряд серологических реакций возглавляют ИФА, РИГА, РНИФ [37, 101, 104, 130, 158]. По апробированности, налаженности и отработанности постановки на первых позициях стоит РСК (вариабельная чувствительность, субоптимальная специфичность, возможность одновременной постановки реакций с вирусными и микоплазменными АГ). По простоте исполнения доминируют РИГА, ИФА [50, 65, 66, 72, 159].
Схемы эмпирической антибактериальной монотерапии внебольничной пневмонии у детей в амбулаторных условиях
В качестве исходных данных для выбора спектра антимикробных препаратов были взяты сведения об эффективности и безопасности амоксицил-лина, амоксициллина/ клавуланата, мидекамицина, кларитромицина, спира-мицина из сравнительных клинических испытаний, отвечающих методологическим требованиям (рандомизированные, двойные "слепые", многоцентровые испытания с адекватной статистической обработкой полученных результатов) [62, 63, 120, 145]. Продолжительность курса лечения определяли в соответствии с результатами тех же клинических исследований. Число больных, получавших антибиотики для лечения ВП, определено случайно с учетом приоритета выбора родителей. Кларитромицин для проведения исследования предоставлен фирмой-производителем. Антибиотики назначались не позднее 3 дня от дебюта клинических симптомов болезни. Клинико-экономический анализ заключался в расчете стоимости лечения на основании полученных исходных данных. При этом мы принимали во внимание следующие характеристики: стоимость препарата (средняя стоимость препаратов в аптечной сети г. Екатеринбурга на курс лечения представлена в табл. 2.11.). стоимость дополнительных лечебных мероприятий при неудачах в терапии, основным последствием которой являлась смена антибиотика и стоимость лечения нежелательных явлений при возможном их развитии на фоне приема препарата (табл. 2.12.). В применяемой нами схеме лечения были сделаны допущения, что при неэффективности терапии (отсутствие клинического ответа) антибактериальный препарат менялся через 48 часов. На основании такого допущения при неудаче лечения назначали цефуроксима аксетил внутрь в дозе 30-50 мг/кг/сутки г 2 раза/день 5 дней, как альтернативный препарат для лечении ВП у детей на амбулаторном этапе [81], стоимость курса лечения на одного больного-230,0+0,01 руб. Под нежелательными явлениями (Adverse Event) понимали любое неблагоприятное явление (с медицинской точки зрения) в жизни пациента или субъекта исследования, который принимал исследуемый фармацевтический продукт, независимо от того, связано оно или нет с приемом данного препарата [88]. Анализ стоимости лечения проводили на трех уровнях: стоимость курса лечения сравниваемыми схемами для одного больного; стоимость курса лечения с учетом терапии возможных нежелательных явлений; стоимость лечения дополнительным антибиотиком при смене схемы. Важной характеристикой, влияющей на выбор антибиотика, является со отношение стоимость/эффективность. Рассчитывали базовый и интегральный показатели соотношения [31]. Базовый показатель позволяет произвести скрининговую оценку экономической эффективности любого антибиотика при данной патологии. В его числителе фиксируется стоимость лекарственного лечения, которая для пе-роральных средств соответствует цене препарата на курс лечения. В его знаменателе - процент успешного лечения. Этот индекс позволяет ориентировочно установить наиболее приоритетные по эффективности и стоимости антибиотики Интегральный показатель учитывает затраты на проведение курса повторной антибиотикотерапии и ликвидацию побочных эффектов, то есть все дополнительные затраты на медикаментозное лечение, стоимость которых указывается в числителе. В знаменателе проводится коррекция эффективности с учетом результатов дополнительного лечения. Интегральный показатель важен для оценки экономической эффективности антибиотика в конкретном исследовании. 2.3. Иммунологические методы исследования Специфический гуморальный ответ на антигены M.pneumoniae и С.pneumoniae изучен у 65 больных основной и 36 детей контрольной групп по данным ИФА с определением в сыворотке крови уровня специфических антител классов IgG и IgM. Обследование детей основной группы проводили в парных сыворотках крови, взятых в динамике: I исследование - на 8,2 ± 0,8 день и II исследование - на 22,6 ± 0,9 день от начала болезни. Кроме того, 24 и 4 больных основной группы были обследованы через 6 и 12 месяцев после заболевания, соответственно. Серологическое обследование осуществляли методом ИФА тест-системы фирмы Savyon (Израиль), характеризующимся высокой чувствительностью и специфичностью - 92% и 95% соответственно [28,151]. Для определения в сыворотке крови специфических антител (IgM, IgG) к M.pneumoniae использовали тест системы для полуколичественного анализа. Положительный результат соответствовал значению показателя 50 BU/мл. Уровень специфических антител (IgM, IgG) к C.pneumoniae исследовали в тест-системе Savyon (Израиль) для качественного анализа с расчетом оптической плотности (ОП) (варианты результата - отрицательный, сомнительный, положительный). Использованный тест не дает возможности динамически оценить результаты исследования. Поэтому для количественного выражения изменения концентрации иммуноглобулинов к C.pneumoniae в сыворотке крови больного в ходе исследования применяли коэффициент позитивности (KIT), который показывает во сколько раз величина ОП исследуемого образца превышает значение расчетной диагностической ОП среднего арифметического отрицательного контроля (Д). Расчет коэффициента позитивности: КП (ед.)= ОП исследуемой сыворотки / ОП Д Интерпретацию результатов серологического исследования проводили на основании методических рекомендаций фирмы-изготовителя тест-систем (табл. 2.13.) [151].
Клинико-лабораторная характеристика внебольничной пневмонии у детей в период подъема заболеваемости
В 4 квартале 2001 года число детей, заболевших пневмонией, превысило таковой показатель в целом за 1-3 кварталы 2001 года в 2 раза, что послужило основанием для разделения анализируемой выборки на 2 группы.
Первую группу составили амбулаторные карты пациентов, заболевших ВП в 4 квартале 2001 года (п = 209), вторую группу - амбулаторные карты детей, перенесших заболевание в 1-3 кварталах года (п=102). Рандомизация на группы предпринята для изучения клинико-лабораторных и рентгенологических особенностей ВП в период подъема заболеваемости в 4 квартале.
При сравнительном исследовании 2-х групп установлено, что независимо от времени года ВП болели, преимущественно, школьники. Средний возраст заболевших составил 8,2±0,22 лет и достоверно не различался в двух группах больных (р 0,05). Ранние сроки обращения за врачебной помощью отмечались в обеих группах больных и составили, соответственно 2,79+0,11 и 2,8±0,12 дней (р 0,05). Вместе с тем, диагноз пневмонии устанавливался на 6,9±0,7 день с момента дебюта клинических симптомов, что совпадало со сроками проведения рентгенодиагностики (р 0,05).. В обеих исследуемых группах эпидемиологический анамнез было отягощен менее чем в половине случаев заболевания (табл. 3.16.). Частота контакта с больными ОРВИ достоверно не различалась в двух группах пациентов, но указания на наличие больных пневмонией в семье или школе отмечалось почти в 4 раза чаще в период подъема заболеваемости ВП по сравнению с 1-3 кварталами года (р 0,05).
В результате изучения структуры преморбидного фона детей, перенесших ВП, в обеих исследуемых группах выявлено более 40% иммунокомпрометиро-ванных пациентов с заболеваниями, обусловленными нарушениями противоин-фекционной защиты, аллергической и соматической патологией (табл. 3.17.)
Как в 1-й, так и во 11-й группе, число иммунокомпетентных детей составило более 50%. Количество иммунокомпрометированных пациентов в двух группах достоверно не различалось (р 0,05). В I группе больных наиболее часто (более 70%) отмечались заболевания, связанные с нарушением противоинфекционной защиты. Первое место в этой группе заболеваний занимали повторные ОРВИ. Реже выявлялись заболевания ЖКТ. Хронические ЛОР-патология и вторичный пиелонефрит играли незначительную роль в структуре преморбидного фона исследуемых групп больных. Пациенты, страдающие аллергическими заболеваниями составили менее 13% от общего числа иммунокомпрометированных детей. В анамнезе этих больных отмечались БА и детская форма АД. Доля соматической патологии (ЖДА и ВСД), не превышала 8% от общего числа заболеваний. В структуре преморбидного фона достоверных различий между показателями в I и П группах больных не выявлено.
Количество детей с сопутствующей патологией (табл. 3.18.) в I и II группах больных достоверно не различалось (р 0,05) и составило менее половины от общего числа больных.
В структуре сопутствующих заболеваний у детей I группы первое место заняли инфекции дыхательных путей, представленные ЛОР-патологией (острый средний отит, острый синусит, лакунарная ангина) и острым обструктивным бронхитом. Реже отмечались проявления острого и обострения хронического вторичного пиелонефрита, а также патология ЖКТ, в виде обострения хронического энтероколита и ДЖВП. Далее следовала аллергическая патология, включавшая в себя детскую форму АД, атопическую БА и проявления лекарственной аллергии на антибактериальный препарат (ЛА) в виде крапивницы. Небольшой процент от общего числа сопутствующих заболеваний был представлен проявлениями ВСД и ЖДА.
Достоверных различий в структуре сопутствующей патологии между пациентами I и II группы не отмечено. Исключение составила частота ЛА, фиксируемая в I группе детей реже, чем во II группе (р 0,05).
Клинико-лабораторная характеристика внебольничной пневмонии в зависимости от преморбидной иммуноком-прометированности детей
Для пациентов II группы этот показатель составил 57,3%. Более трети детей исследуемых групп имели лихорадку на фоне антибактериальной терапии более 5 суток. Тем не менее, положительная динамика температурной кривой отмечена у подавляющего большинства больных. Достоверных различий по данному признаку между пациентами трех групп не отмечено.
В отличие от периода дебюта заболевания, продуктивный кашель отмечался у большинства больных I (84,8%) и Ш (89,7%) групп. Для детей с хроническими аллергическими заболеваниями данный показатель был несколько меньше и составил 67,7%.
Отделение мокроты, в основном, слизистого или смешанного характера на 7 день от начала болезни было наиболее характерно для больных I группы. Жалобы на гнойное отделяемое при кашле в динамике заболевания отмечали менее 8,6% и 3,2% пациентов I и II групп соответственно, в то время как у пациентов ПІ группы данный симптом не регистрировался. Количество отделяемого у исследуемых больных было, как правило, умеренным или скудным. Исключение составили почти 20% иммунокомпетентных детей, отмечавших наличие обильной мокроты.
Кроме симптомокомплекса основного заболевания, у небольшого процента (от 16,1 до 17,9) детей зафиксирован ряд дополнительных симптомов, появившихся на фоне антибактериальной терапии пневмонии на 2,4±01 день лечения. Большая часть указанных симптомов проявлялась в виде патологии ЖКТ - тошноты, рвоты и диареи. Кроме того, один ребенок из Ш группы предъявлял жалобы на боли в животе. Крапивница была зарегистрирована у небольшого числа больных I и III групп. Достоверных различий по данному признаку между показателями исследуемых групп не зафиксировано.
При анализе клинических симптомов ВП в исследуемых группах только два ребенка из I группы и один больной из II группы имели сочетание признаков, соответствующих «золотому стандарту» клинической диагностики пневмонии (табл. 4.32.). Достоверных различий между показателями в трех группах по данному признаку не отмечено.
Для подтверждения диагноза ВП использовался ряд объективных критериев, в частности клинический анализ крови и рентгенография органов грудной тотетки. Анализ гемограмы у детей исследуемых групп осуществлялся на 4,7±0,2 день от начала заболевания. В целом, показатели периферической крови пациентов с ВП и здоровых детей мало различались между собой (табл. 4.33.).
Уровень гемоглобина во П группе детей был ниже, чем в ЇЇІ группе, но достоверных различий с иммунокомпетентными больными пневмонией и здоровыми детьми по данному показателю не отмечено. Подобная ситуация сложилась при подсчете количества L в группах сравнения. Среди больных I группы зафиксирован умеренный лешсоцитоз - среднее число лейкоцитов у этих больных было в 1,3 раза выше, чем во II исследуемой группе. Вместе с тем, эти показатели существенно не отличались от данных, полученных в группе больных, имевших в анамнезе заболевания, связанные с нарушением противоинфекционной защиты. Также, не выявлено достоверных различий количества L между пациентами с ВП и здоровыми детьми. Средние значения СОЭ у всех детей с ВП в 1,9 и более раза превышали нормальные показатели.
Количество пациентов с гематологическими показателями соответствующими типичной бактериальной инфекции в основной группе было невелико и составило 17 (14,7%). В частности, в I группе 7 (15,2%) , а во II и III группах 6 (19,4%) и 4 (10,3%) детей соответственно.
При типичной клинической картине пневмонии проведение рентгенографии органов грудной клетки необязательно [79, 80], но данный вид исследования является одним из объективных критериев диагностики пневмонии, помогает подтвердить диагноз и уточнить морфологическую форму заболевания.
Как видно из табл. 4.34. левосторонняя пневмония была наиболее характерна для пациентов I и II групп, а правая сторона поражения чаще регистрировалась у больных III исследуемой группы.
Двусторонняя пневмония отмечена у одного иммунокомпетентного ребенка и одного пациента с хронической аллергической патологией. Среди больных I группы инфильтрация отмечалась, преимущественно в нижней или верхней доле легкого. Среднедолевая пневмония выявлена менее, чем в 20% случаев. Междолевой воспалительный процесс зафиксирован у одного ребенка. Достоверных различий по описанному признаку между иммунокомпе-тентными и иммунокомпрометированными пациентами не обнаружено.
Больные II и III групп переносили верхнедолевую пневмонию в 25,8% и 20,5% случаев соответственно. Нижнедолевой процесс у детей с нарушением противоинфекционной защиты регистрировался в 2 раза чаще, чем у больных с хроническими аллергическими заболеваниями. Поражение средней доли легких отмечалось в 1,9 раза чаще у пациентов II группы, но достоверных различий по данному признаку между двумя группами не выявлено. Междолевой воспалительный процесс регистрировался только у детей с хроническими аллергическими заболеваниями и составил более 20% от общего числа детей в данной группе.
