Введение к работе
Муковисцидоз (MB) - самое распространенное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена, расположенного в длинном плече 7 хромосомы, передается по аутосомно-рецессивному типу при наследовании 2-х мутантных аллелей. Следствием мутации гена является нарушение синтеза, структуры и функции белка трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (МВТР), в результате чего хлорные каналы становятся патологически непроницаемыми для ионов хлора при пшерабсорбции натрия и одновременном поступлении в клетку воды, что вызывает дегидратацию апикальной поверхности секреторного эпителия и увеличение вязкости слизи (Stutts M.J. и др., 1995).
MB это мультисистемное заболевание, поражающее дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт, печень, поджелудочную железу, слюнные, потовые железы, репродуктивную систему. При этом патология дыхательных путей является главной причиной осложнений и летальности (более чем в 90% случаев) при муковисцидозе. Рецидивирующие респираторные эпизоды (РЭ) (бронхиты, пневмонии, бронхиолиты), как правило, заканчиваются формированием порочного круга, включающего увеличение вязкости мокроты, обструкцию дыхательных путей, инфекцию и частые воспаления (Koch С, Hoiby N.S.,1993).
Патологические вязкоэластические свойства секрета бронхов у больных
MB обусловлены главным образом наличием двух макромолекул - мукоидных
гликопротеидов и дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Главным
источником ДНК являются ядра распадающихся полиморфноядерных
нейтрофилов. Высокая концентрация ДНК (а у больных MB она достигает, по
данным разных источников, от 3 до 15 мг/мл мокроты) считается одним из
основных факторов накопления патологически вязкого инфицированного
секрета бронхов (Shak S, Capon D J, Hellniss R., 1990). В 1988 году фирмой
«ГЕНЕНТЕК, ЛТД» США была клонирована и воспроизведена по
рекомбинантной технологии точная копия природного человеческого фермента
f t НАЦИОНАЛЬНАЯ!
I БИБЛИОТЕКА
*>!.%№/
2 ДНазы, который расщепляет внеклеточную ДНК - рекомбинантная человеческая ДНаза. Этот препарат Дорназа альфа (ПУЛЬМОЗИМ*) фирма "Хоффманн-Ля Рош ЛТД", Швейцария, представляет собой очищенный раствор рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы 1, вырабатываемый поджелудочной железой и другими тканями. В исследованиях Дорназа альфа вызывала гидролиз внеклеточной ДНК в гнойной мокроте больных и значительно снижала ее вязкоэластические свойства и улучшала мукоцилиарный клиренс (Shak S, Capon D J, Hellniss R, 1990).
В настоящее время имеются литературные сообщения о высокой эффективности ПУЛЬМОЗИМА как муколитического, так и противовоспалительного препарата (Hodson М.Е., 1995г., Сергеева Л.М., 1999г.), однако показания к его применению были строго регламентированы — Пульмозим применяли у детей старше 5 лет и взрослых больных MB, с показателями объема форсированного выдоха за первую секунду (OOBj) >40%.
Вышеизложенное диктует необходимость дальнейших исследований клинической эффективности и безопасности длительного применения Пульмозима у детей, больных муковисцидозом разного возраста, включая и детей младше 5 лет, больных с MB с различной степенью поражения бронхолегочной системы, в том числе и у тяжелых больных (ОФВі < 40%).
Исследование проводилось по правилам «Качественной клинической практики» (GCP) с разрешения этического комитета ГУ МГНЦ РАМН.
Изучить клиническую эффективность и безопасность Дорназы альфа (Пульмозима) у детей, больных муковисцидозом. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить клинико-функциональные особенности изменений бронхолегочной системы при муковисцидозе в разных возрастных группах.
Изучить возможности применения и сравнительную эффективность Пульмозима у больных муковисцидозом двух возрастных групп - до 5 лет и старше 6 лет.
Исследовать сравнительные клинико-функциональные показатели эффективности Пульмозима у больных MB с различной степенью нарушения функции внешнего дыхания.
Изучить динамику ряда маркеров воспаления в крови и мокроте у детей, больных MB, длительно получавших Пульмозим.
Оценить частоту, характер и степень выраженности побочных эффектов Пульмозима.
Впервые в отечественной педиатрии изучена клинико-функциональная эффективность Пульмозима при длительном (2 года и более) применении у детей и подростков, больных муковисцидозом.
Впервые, в Российской Федерации получены результаты, свидетельствующие о безопасности и эффективности Пульмозима в группе тяжелых больных (ОФВі<40%).
Впервые доказана безопасность и эффективность применения Пульмозима у детей младше 5 лет.
Доказана безопасность длительного применения Пульмозима с анализом побочных эффектов при лечении Пульмозимом.
Проведенные исследования убедительно показали, что Пульмозим обладает как местным, так и системным противовоспалительным эффектом.
В работе доказана возможность эффективного, безопасного, длительного применения Пульмозима при лечении детей, больных MB. Данные проведенного исследования показывают возможность применения Пульмозима у тяжелых больных. В процессе длительного наблюдения доказана возможность безопасного применения Пульмозима у пациентов с MB младше 5 лет. Результаты клинических исследований позволили разработать показания и противопоказания к применению Пульмозима, особенности нежелательных явлений при применении Пульмозима, методы их купирования. Доказана
4 необходимость раннего назначения Пульмозима и включения его в базисную терапию сразу после установки диагноза MB.
Основные положения диссертации доложены на:
1. Национальных Конгрессах: по болезням органов дыхания (Москва, 1999; Санкт-Петербург, 2000); по проблемам Муковисцидоза (Москва, 1998 и Санкт-Петербург, 2000, 2003); "Человек и лекарство" (Москва, 1998); 2. Конференции, посвященной 15-летию Российской детской клинической больнице МЗ РФ (Москва, 2000); 3. Международных конгрессах по муковисцидозу: Берлин, Германия, 1998; Гаага, Нидерланды, 1999; Стокгольм, Швеция, 2000; Балтимор, США, 2000; Вена, Австрия, 2001; 4.Ежегодном Конгрессе Европейского респираторного общества - Флоренция, Италия, 2000.
По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе — 2 в центральной Российской и 3 в зарубежной печати, 2 методических пособия.
Материалы исследований внедрены в работу:
Российского центра муковисцидоза ГУ МП ГЦ РАМН, 31 региональных центров муковисцидоза, Российской детской клинической больницы МЗ РФ, МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Российской Медицинской Академии Последипломного Образования, Научного Центра Здоровья Детей РАМН.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ
![Клинико-иммунологическая эффективность и безопасность комбинированных препаратов в лечении бронхиальной астмы у детей [Электронный ресурс]](/i/i/4446/197421.png "Клинико-иммунологическая эффективность и безопасность комбинированных препаратов в лечении бронхиальной астмы у детей [Электронный ресурс] Левина Юлия Григорьевна")
