Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Сравнительная клиническая фармакология монофторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) 13
1.1 Антибактериальный спектр монофторхинолонов 13
1.2 Механизм антибактериального действия монофторхинолонов 14
1.3 Резистентность микроорганизмов к монофторхинолонам 15
1.4 Сравнительная фармакокинетика монофторхинолонов ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина 17
Глава II. Клиническое применение монофторхинолонов 20
2.1 Побочные эффекты монофторхинолонов 21
2.2 Применение монофторхинолонов при беременности и лактации 22
Глава III. Применение монофторхинолонов в педиатрической практике 23
3.1 Переносимость монофторхинолонов у детей 32
Глава IV. Собственные исследования (материалы и методы) 40
4.1 Клиническая характеристика больных муковисцидозом 41
4.2 Бактериологическое исследование мокроты больных муковисцидозом 44
4.3 Клиническая характеристика больных апластической анемией 45
4.4 Оценка безопасности применения монофторхинолонов у больных муковисцидозом и апластической анемией 49
4.4.1 Методы регистрации побочных эффектов 49
4.4.2 Факторы риска развития хинолоновой артропатии: фармакокинетические исследования - определение Css офлоксацина в сыворотке крови больных муковисцидозом 50
4.4.3 Артрологические исследования 51
4.4.4 Рентгенологические исследования 52
4.4.5 Иммунологические исследования: определение содержания провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ФНО-а в сыворотке крови больных с хинолоновой артропатией 52
4.6 Исследование отдаленных последствий применения монофторхинолонов у больных муковисцидозом и апластической анемией - артрологические аспекты 52
4.4.7 Исследование годовой скорости роста у больных муковисцидозом, длительно получавших ципрофлоксацин 53
4.4.8 Посмертное морфологическое исследование структур правого коленного сустава (покровный хрящ, субхондральная кость, зона роста, синовиальная оболочка) у больных муковисцидозом и апластической анемией длительно получавших ципрофлоксацин 54
4.4.9 Исследование содержания фторхинолонов в структурах правого коленного сустава у больных муковисцидозом и апластической анемией, длительно получавших фторхинолоны 55
4.5 Статистические методы исследования 56
Результаты исследований 56
Глава V. Группа больных муковисцидозом 56
5.1 Клиническая эффективность монофторхинолов у больных муковисцидозом 56
5.2 Бактериологическая эффективность монофторхинолонов у больных муковисцидозом 70
5.3 Переносимость монофторхинолонов у больных муковисцидозом 82
5.3.1 Максимальная концентрация офлоксацина + в стационарной стадии у больных муковисцидозом 84
5.3.2 Группа риска по развитию хинолоновой артропатии 85
5.4 Содержание провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ФНО-а в сыворотке в крови у больных муковисцидозом с хинолоновой артропатией 89
Глава VI. Группа больных апластической анемией 92
6.1 Клиническая эффективность профилактического применения монофторхинолонов у больных апластической анемией 92
6.2 Переносимость монофторхинолонов у больных апластической анемией 96
Глава VII. Отдаленные последствия применения монофторхинолонов у больных муковисцидозом и апластической анемией 102
7.1 Динамика артрологических изменений у больных муковисцидозом и апластической анемией, длительно получавших монофторхинолоны 102
7.2 Годовая скорость роста детей, больных муковисцидозом, длительно лечивших ципрофлоксацин 109
Глава VIII. Морфология правого коленного сустава у больных муковисцидозом и апластической анемией, длительно получавших фторхинолоны 111
Глава IX. Фтор как маркер фторхинолонов и как возможная причина их непереносимости 125
Глава X. Обсуждение полученных результатов 131
Заключение 152
Выводы 166
Практические рекомендации 168
Указатель литературы 170
Список сокращений 191
Приложение №1 193
- Сравнительная фармакокинетика монофторхинолонов ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина
- Клиническая характеристика больных апластической анемией
- Группа риска по развитию хинолоновой артропатии
- Фтор как маркер фторхинолонов и как возможная причина их непереносимости
Сравнительная фармакокинетика монофторхинолонов ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина
Всасывание. Все три МФХ быстро всасываются после приема через рот, а их концентрация в сыворотке крови достигает максимума через 1-3 часа. Наиболее высокий ее уровень наблюдается при применении ОФЛ и ПФЛ, у этих же препаратов и наибольшая биодоступность (95 и 100% соответственно). Однако при сравнении бактерицидных сывороточных концентраций, ЦФЛ и норфлоксацин оказались наиболее активными, а ОФЛ - наименее активным препаратом (Т.Берган, 1989, T.Bergen, 1986, R.Auckenthaler, 1986). Прием пищи несколько удлиняет время достижения максимальной концентрации, но биодоступность, площадь под фармакокинетической кривой и период полуэлиминации не меняются. При повторном приеме возможна некоторая кумуляция препаратов (ЦФЛ, ПФЛ) или их метаболитов в крови (В.П.Яковлев, 1993, В.П.Яковлев, 1994, H.Lode, 1990, Y. Mouton, 1994).
Распределение. Объем распределения МФХ достаточно большой от 90 л (ОФЛ) до 300 л (ЦФЛ), что свидетельствует о хорошем проникновении в различные ткани и клетки, при этом величина объема распределения не зависит от дозы. Проникновение МФХ в ткани и жидкости организма осуществляется путем пассивной диффузии через стенку капилляров; активный транспортный механизм отмечается только в почках и, возможно, в сосудистых сплетениях мозга. Хорошая диффузионная способность МФХ обусловлена их физико-химическими свойствами - высокой липофильностью, большим значением Рка, низким связыванием с белками плазмы (обычно не более 30%), малой молекулярной массой.
Концентрация МФХ во многих тканях и биологических жидкостях близка к сывороточной или превосходит ее. Показатель проникновения ЦФЛ в мокроту составляет 106%, плевральную жидкость - 82%, ткань легких - 200-1000%, костную ткань - 400-600% (при этом всегда выше в губчатой части, чем в кортикальном слое). Несколько хуже ЦФЛ проникает (как и другие МФХ) в СМЖ и влагу камеры глаза. Показатель проникновения ОФЛ в мокроту равняется 79-100%, ткань легких - 350%, потовую жидкость - 30% (столько же у ЦФЛ, а у ПФЛ - 15%), в хрящ более 100%, а в костную ткань всего 25%, тогда как концентрация ПФЛ в костной ткани и через 24 часа была выше сывороточной в 3 раза. Хорошо проникает ПФЛ и в бронхиальный секрет - его содержание там составляет 75-120% от сывороточной (В.П.Яковлев, 1993; В.П.Яковлев, 1994,1.Thys.1986, D.Schlenkhoff,1986, S.Norrby,1996).
МФХ проникают в нейтрофилы и альвеолярные макрофаги через пориновые каналы (t max - 30 ), а концентрация препаратов в этих клетках достигает 3-8 мкг/мл, при этом 40% АБ находится в свободной фракции, а 60% заключено в митохондриях. Отмечается, что ФХ снижают количество жизнеспособных клеток S. aureus внутри нейтрофилов (53).
Биотрансформация. Все МФХ в организме подвергаются биотрансформации, но в разной степени: ПФЛ на 50-85%, а ЦФЛ и ОФЛ лишь на 10%. Количество образующихся соединений метаболитов достигает 3 у ОФЛ и 5 у ПФЛ, антибактериальная активность которых составляет 10-25% активности исходных соединений, при этом из основного метаболита ПФЛ (N-диметилпефлоксацин) образован самостоятельный лекарственный препарат - норфлоксацин. Таким образом, ПФЛ действует фактически как дифторхинолон. В этой связи можно допустить, как и в случае с кларитромицином (К.Карбон, 2000), синергидность действия ПФЛ и его основного метаболита на грамотрицательную флору кишечника и мочевого тракта, а также более высокую активность in vivo, чем in vitro.
Выведение. МФХ достаточно медленно выводятся из организма, при этом период полуэлиминации (Т1/2) варьирует от 4-7 часов у ЦФЛ и ОФЛ до 10-12 часов у ПФЛ. Пути выведения также различаются: ОФЛ элиминируется главным образом почками, ПФЛ - с желчью, а ЦФЛ 3 путями - с мочой, желчью и фекалиями (до 30% от принятой внутрь дозы). Знание этих различий необходимо при подборе дозы в случае почечной (ОФЛ) или печеночной (ПФЛ) недостаточности (J.Brogard,1986, D.Danielson, 1986, M.Galtier, 1993). При использовании ЦФЛ в этих условиях коррекции дозы может не потребоваться, поскольку сниженное выведение препарата с мочой может компенсироваться повышенной его экскрецией с желчью и фекалиями и наоборот (феномен переключения) (G.Montay, 1990, J.Fillastre, 1990). Удаление МФХ из клетки связано с формированием энергозависимых систем "выталкивания" гидрофобных антибиотиков в межклеточное пространство - внутриклеточный "пылесос". При этом биотрансформации ФХ внутри клетки (нейтрофила) не происходит и она остается неповрежденной, а ее хемотаксическая функция даже усиливается (В. Буш, 1993; P.Lianou, 1986).
Взаимодействие. На фармакодинамическом уровне комбинация ФХ с другими АБ не приводит к существенному увеличению антимикробной активности. Синергизм чаще всего отмечается при сочетании МФХ с антисинегнойными пенициллинами и цефалоспоринами и достаточно редко при их комбинировании с аминогликозидами (А.Персивал, 1989, А.Персивал, 1993, G.Haller, 1985). Хлорамфеникол и рифампицин снижают бактерицидный эффект ЦФЛ или ОФЛ и полностью прекращают его у норфлоксацина. (H.Zeiler, 1986).
Фармакокинетическое взаимодействие может начинаться уже в I фазу: всасывание ФХ нарушается при их одновременном приеме с AI- и Mg-содержащими антацидами, в результате чего образуются нерастворимые и неабсорбируемые хелатные комплексы (W.Wingender, 1986, A.Wilson, 1997). Выявлена зависимость изменения всасывания ФХ от времени применения не всасывающихся антацидов: при их приеме за 5-Ю минут, 2 и 4 часа биодоступность ФХ равнялась соответственно 15, 23 и 70%. Отмечено также снижение всасывания МФХ при одновременном приеме сульфата железа (биодоступность ЦФЛ уменьшается до 52%, а у ОФЛ до 64%) и Zn-содержащих поливитаминов.
Взаимодействие в фазе биотрансформации МФХ и, например, ксантинов неоднозначно: у ЦФЛ этот эффект носит дозо-зависимый характер: при приеме 500 мг (по 250 мг 2 раза) не наблюдалось заметного влияния на клиренс теофиллина (ТФ), а в дозе 600-1500 мг/день в течение 4-5 дней ЦФЛ вызывал снижение его клиренса на 20 50% (за счет угнетения всех 3-х путей метаболизма). ПФЛ в дозе по 400мг 2 раза в течение 5 дней у больных ХОБ снижал клиренс ТФ (поддерживающая доза) на 30%, а ОФЛ не оказывал на этот показатель существенного влияния (12% снижение).
Клиническая характеристика больных апластической анемией
Под нашим наблюдением находилось 55 больных с приобретенной апластической анемией. Каких-либо особенностей в акушерском или постнатальном анамнезе у наблюдаемых больных мы не выявили. Начало заболевания было типичным у всех 55 больных и проявлялось нарастающей анемией (слабость, утомляемость, бледность кожных покровов и слизистых) и геморрагическим синдромом -появление петехий, экхимозов в местах наиболее частой травматизации (голени, предплечья) и носовых кровотечений.
Клинический осмотр отражал тяжесть панцитопении.
Диагноз апластической анемии подтверждался при наличии пенцитопении в анализе периферической крови (Нв менее 110 г/л, количество нейтрофилов менее 1000/мкл, число тромбоцитов менее 100х109л) и обеднения костного мозга ниже 50% по данным трепанабиопсии, а также при отсутствии увеличения размеров печени и селезенки и признаков лейкемии и миелодиспластического синдрома по данным миелограммы (А.А.Масчан, 1998). Врожденная анемия Фанкони диагносцировалась на основании положительной пробы с диэпоксибутаном независимо от наличия аномалий и пороков развития. Среди приобретенных апластических анемий выделялись идиопатическая (53 больных) и постгепатитная (2 больных - повышение АсАТ и АлАТ более чем в 2 раза) формы апластической анемии.
Критерии тяжести апластической анемии основывались на количественных показателях всех 3-х ростков гемопоэза. Тяжесть апластической анемии определялась не по разовым показателям периферической крови, а исходя из средних значений 3-7 последовательных анализов. Тяжелой считалась апластическая анемия при наличии не менее 2-х из 3-х показателей: гранулоциты менее 500/мкл, тромбоциты менее 20000/мкл, ретикулоциты менее 1% или менее 40000/мкл, а также при клеточности костного мозга по данным трепанабиопсии менее 25% или преобладании лимфоцитов при клеточности более 25% (16 больных). Очень тяжелой (сверхтяжелой) аплазия считалась при показателях, соответствующих тяжелой апластической анемии, но при числе гранулоцитов 200/мкл (39 больных).
Наиболее эффективным методом лечения приобретенной апластической анемии у детей, позволяющим вылечить более 70% больных, является аллогенная трансплантация костного мозга от HLA-совместимого сиблинга. В реальной клинической практике это возможно у 20-30% больных, остальные пациенты не подлежат трансплантации из-за отсутствия родственных HLA-совместимых доноров. Использование для трансплантации альтернативных источников полипотентных стволовых клеток (HLA-идентичный не родственный донор, гаплоидентичный несовместимый по двум, трем антигенам родственный донор) сопряжено с высоким риском осложнений и пока не обеспечивает высокой выживаемости.
Исследования последних лет показали, что интенсивная иммунносупрессивная терапия с использованием антитимоцитарного глобулина (АТГ) в сочетании с циклоспорином (ЦсА) и (у части больных) гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) обеспечивает уровень выживаемости и гематологических ремиссий, сопоставимый с результатами аллогеннои трансплантации костного мозга (А.А.Масчан, 1999г.).
В группу больных, у которых в качестве первой линии терапии применялись АТГ, ЦсА, метилпреднизолон и Г-КСФ, вошло 55 детей (табл.4).
Больные апластической анемией получали следующее лечение: антитимоцитарный глобулин (АТГ) в курсовой дозе 160 мг/кг, разделенной на 4 дозы по 40 мг/кг 4 дня подряд. Введение АТГ проводили на фоне постоянной инфузии раствора, состоявшего из 5% глюкозы, 10% NaCI и 7.5% KCI общим объемом 3000мл\м2\сут. При отсутствии эффекта в течение трех месяцев решался вопрос о проведении повторного курса АТГ. Циклоспорин А (ЦсА) назначали в дозе 5 мг/кг/сут внутрь, разделенной на 2 приема с обязательным мониторированием, начиная с 4-5 дня применения и коррекцией дозы при концентрации 50 нг/мл. Необходимость в коррекции дозы ЦсА также возникала при одновременном использовании антимикотических препаратов (кетоконазол, итраконазол), угнетающих метаболизм ЦсА. Минимальная продолжительность лечения ЦсА составляла 12 месяцев. При достижении эффекта снижение дозы ЦсА происходило постепенно -на 5% от первоначальной дозы 1 раз в 2 недели. При ухудшении гематологических показателей дозу ЦсА повышали до исходной. Метилпреднизолон применяли внутрь в дозе 2 мг/кг/сутки, разделенной на 3-4 приема с 1 по 14 день лечения и в дозе 1 мг/кг/сутки с 15 по 21 день, после чего отменяли. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) назначали с 5 дня протокола в дозе 10 мг/кг/сутки п/к или капельно в виде 2-х часовой инфузии. Минимальный курс лечения составлял 28 дней. Если по истечении четырех недель число гранулоцитов не поднималось выше 1000\мкл препарат отменяли без попыток экскалации дозы. При достижении числа гранулоцитов более 1500/мкл и сохранении этого показателя длительностью не менее недели переходили на введение препарата через день. Если и при этом режиме число гранулоцитов было выше 1500/мкл, дозу Г-КСФ снижали до 5мг/кг/сутки через день. При стойком эффекте делалась попытка дальнейшего снижения дозы и урежения частоты введения. Полную отмену препарата проводили только после достижения трехлинейного ответа.
Критерии гематологического ответа:
Полная гематологическая ремиссия - Нв 100 л, тромбоциты 100000/мкл, гранулоциты 1500/мкл.
Частичная гематологическая ремиссия - Нв 90-110 г/л, тромбоциты 30000-100000/мкл, гранулоциты 500-1500/мкл.
Сопроводительные мероприятия при лечении АТГ.
Все больные, которым проводилось лечение АТГ, изолировались либо в стандартные индивидуальные палаты, в которых с 1997 года были установлены переносные НЕРА-фильтры, либо в стерильные боксы с ламинарным потоком воздуха. В изоляции больные находились не менее двух недель после отмены преднизолона.
Учитывая способность АТГ связывать и элиминировать из циркуляции тромбоциты, перед началом каждого введения АТГ проводилась трансфузия тромбоконцентрата для поддержания количества тромбоцитов более 30 тыс.
Все больные получали специально обработанную низкомикробную пищу и селективную деконтаминацию кишечника на весь период гранулоцитопении: амфотерицин Б 1-2 г/сут, дифлюкан 3-5 мг/кг/сут и один из фторхинолонов - ципрофлоксацин 15 мг/кг/сут, офлоксацин 10 мг/кг/сут, пефлоксацин 10 мг/кг/сут в 2 приема в таблетированной форме.
Общая продолжительность лечения в группе больных АА, получавших ципрофлоксацин, составила в среднем 70 дней (7-305), офлоксацин - 63 дня (5-75), пефлоксацин - 23 дня (10-30).
Критерием эффективности профилактического применения фторхинолонов считали отсутствие грамотрицательного сепсиса в период гранулоцитопении.
Фторхинолоны отменяли при:
1. повышении гранулоцитов более 500/мкл;
2. появлении пирексии
3. развитии побочных эффектов
Группа риска по развитию хинолоновой артропатии
Хинолоновая артропатия развивалась только у детей пубертатного возраста 10-16 лет, (возраст-зависимый характер ХА) однотипно и характерно у всех больных - с внезапным началом на 3-11 день применения «виновного препарата», симметричным поражением суставов чаще всего нижних конечностей (коленные, голеностопные, плюсно-фаланговые), чувством дискомфорта и (или) боли в них от слабой до умеренной, с нарушением походки и (или) ограничением пассивных движений (функциональный тест Кейтеля 1-2 балла). В 2-х случаях наряду с опорными вовлекались также и суставы верхних конечностей - плечевые, лучезапястные и межфаланговые. У 5-х больных отмечался отчетливый выпот в коленных и голеностопных суставах (индекс припухлости 1-2 балла) и болезненности при надавливании в области суставной щели этих суставов (суставной индекс 1-2 балла). Температура тела не повышалась, а пораженные суставы, хотя и были теплы на ощупь, кожа над ними не была изменена (табл. 19).
Ни в одном случае не вовлекались межпозвоночные суставы, являющиеся (в отличие от животных) опорными у человека. Позвоночник представляет собой как бы отдельный суставной орган (122 сустава) и наиболее интенсивно растет в пубертатном возрасте - одном из критических периодов роста и развития детей. К тому же позвонки покрыты, как и другие суставные поверхности, гиалиновым хрящом, но соединяются они между собой с помощью связок (синдесмологически), а не синовиальной оболочкой. Это свидетельствует об избирательном артротоксическом эффекте ФХ - поражение суставов только синовиального типа.
Хинолоновая артропатия развивалась в 1,5 раза чаще у девочек (8 детей), чем у мальчиков (5 детей).
К особенностям возникновения ХА надо отнести и то, что у 4 больных она развивалась на фоне отягощенного аллергологического и (или) артрологического анамнеза, и еще у 4-х больных ХА развивалась только при повторном применении ФХ или при повышении их дозы, как, например, у ПФЛ до 800 мг/сутки (табл. 20).
Необходимо отметить и подчеркнуть тот факт, что мы не наблюдали никакой артрологической симптоматики у трех детей грудного возраста, получавших ЦФЛ, как это можно было бы ожидать, исходя из экспериментальных данных и предположения R.Stihlman (1998) о большем сродстве ФХ к незрелому хрящу вследствие, например меньшего содержания в нем ионов магния.
Во всех случаях ХА (как и другие ПЭ) имела обратимый характер, полностью разрешаясь без всяких последствий для больного в сроки от 2-х дней до 4-х месяцев. Обратное развитие симптоматики начиналось сразу после отмены «виновного препарата» и ускорялось назначением НПВС, т. е. ХА развивалась и протекала как острый реактивный (лекарственный) артрит.
Досрочная отмена препарата (только в связи с ХА) потребовалась у 7 больных из 13. У остальных лечение ФХ было продолжено (на фоне НПВС) в связи с наметившимся клиническим эффектом и незначительной выраженностью болей в суставах.
Фтор как маркер фторхинолонов и как возможная причина их непереносимости
Как и другие исследователи (P.Dellamonica and B.Dunais, 1996; A.Wilson, 1997; M.Wilcox, 1999), мы задавались вопросом - какое специфическое соединение или компонент молекулы фторхинолонов ответственен за своеобразие побочных эффектов на эти препараты - и пришли к выводу, что поскольку не фторированные хинолоны, хотя и вызывали артропатию в эксперименте, а в клинике при широком использовании налидиксовой кислоты с 1970 г. в том числе и у детей раннего возраста (Н.В.Белобородова и др., 1996) она никогда не наблюдалась, то именно введение фтора (F) в молекулу хинолонов и усилило их артротоксический эффект до такой степени, что он стал наблюдаться в клинике. На эту мысль нас натолкнуло полное совпадение фармакокинетики природных фторидов и фторхинолонов, а также сходство клинической картины острой и хронической интоксикации природными фторидами и побочных эффектов на фторхинолоны (А.П.Авцын, 1981; 1991; ВОЗ, 1995; L.Goodman and A.Gilman, 1985; G.Whitford, 1992; I.Dequeker, 1993).
Острое отравление фторидами. Начальная симптоматика связана с местным действием фторидов на слиг истую желудочно-кишечного тракта: саливация, боль в животе, тошнота, рвота, диарея (фтор угнетает активность липаз).
Системные проявления различны, довольно тяжелы и имеют отношение к кальций- и магний- связывающей способности фтора и этих катионов: у больных отмечается повышенная раздражительность, клонические и тонические судороги, миалгии.
Хроническая интоксикация фторидами проявляется, прежде всего, поражением скелета (тяжелые инвалидизирующие артропатии) и зубной эмали.
Естественной была также и другая мысль - использовать фтор в качестве биохимического маркера и, определив его содержание в структурах сустава, ответить на вопрос - накапливаются или нет ФХ в хрящевой ткани, служа тем самым причиной его повреждения.
Относительно возможности присутствия ФХ в хряще существуют противоречивые мнения. Так, G.Schluter (1986) не обнаружил в поврежденном хряще и синовиальной жидкости экспериментальных животных (крысы) преципитатов ЦФЛ, его метаболитов или его комплексов, в то время как R.Stahlman (1998) полагает, что ФХ могут накапливаться в хряще в больших количествах, чем он и объясняет их хондротоксичность.
И третье: не объясняется ли разная частота побочных эффектов и, в частности, хинолоновой артропатиии при применении монофторхинолонов разным содержанием F в этих препаратах?
Исследование содержания фторида в костно-хрящевой ткани было проведено у 10 детей: 5 больных муковисцидозом 5-16 лет и 5 больных апластической анемией в возрасте 1,75-16 лет, умерших от прогрессирования основных заболеваний и не имевших при жизни проявлений хинолоновой артропатии - основная группа. Длительность применения ЦФЛ (в дозе 15-50 мг/кг/сут) у больных MB была в среднем 225 дней (98-340 дней). У ребенка СТ. 16 лет в течение жизни применялись (кроме ципрофлоксацина) также офлоксацин в дозе 25 мг/кг/сут и пефлоксацин в дозе 25 мг/кг/сут по 10 дней каждый препарат. У больных апластической анемией ципрофлоксацин в суточной дозе 15 мг/кг применялся в среднем 105 дней (12-190).
Контрольную группу составили 10 практически здоровых детей в возрасте 8-14 лет, погибших в результате автотравмы.
При аутопсии брался дистальный отдел правой бедренной кости (поскольку коленный сустав наиболее часто поражается при ХА), выделялась губчатая часть кости, ее ростковая зона и суставной хрящ. Материал измельчался и подвергался двухстадийному озолению с проведением ионометрического определения F-иона. Результаты исследований содержания фторида в разных отделах коленного сустава у детей в двух группах сравнения представлены в табл. 32.
Далее, ввиду малого числа исследований, данные по больным муковисцидозом и апластическои анемией были объединены и для них, как и в группе сравнения были подсчитаны суммарные показатели (табл. 33).
Как видно из табл. 33, сопоставление значений фторида в губчатой кости и ростковой зоне в 2-х группах не выявило достоверных различий.
Сравнение показателей содержания фторида в суставном хряще в основной и контрольной группах показало не случайный характер различий, однако, достоверность не достигала более строгого 1% уровня значимости (доверительной вероятности 99%).
Таким образом, только суставной хрящ больных, длительно (в отдельных случаях до 1 года) получавших ЦФЛ, накапливает некоторое количество фторида (источником которого является фторхинолон), клинически не значимое, поскольку у этих больных при жизни не было проявлений хинолоновой артропатии. Этот феномен поэтому можно было бы назвать асимптоматическим (латентным) медикаментозным флюорозом. Надо отметить, что хотя и подтверждена известная хондротропность фторхинолонов, она имела избирательно-ограниченный (пределами суставного хряща) характер, не затрагивая (как в эксперименте) хряща ростковой зоны.
Эти данные свидетельствуют о том, что основной путь проникновения ФХ в покровный хрящ - транссиновиальный (поскольку содержание фторида в субхондральной кости в 2-х группах не различалось), что существенно ограничивает поступление ФХ в суставной хрящ.
Обращает на себя внимание параллелизм между электрохимическими данными по фториду с одной стороны и клинико-морфологическими исследованиями с другой, что свидетельствует о правильности выбора фторида в качестве маркера фторхинолонов:
1) в зоне роста фторхинолоны не накапливаются и гистологически она остается интактной, что нашло отражение в результатах по исследованию линейного роста у детей;
2) в суставном хряще кумулируется некоторое, не хондротопатогенное количество фторхинолонов и он отвечает гиперпластической реакцией - феномен «возмущения». Эту гиперпластическую реакцию можно было бы назвать кумулятивной (накопительный эффект) и химической по механизму развития, асимптоматической из-за отсутствия у этих больных проявлений хинолоновой артропатии и доброкачественной, имея ввиду возможность ее полной обратимости, как это было показано в главе VII.
Инаппарантный подострый синовиит у ряда больных в наших исследованиях, как и асимптоматическая реакция суставного хряща, также имеет, по нашему мнению, накопительную основу: синовиоциты кумулируют некоторое количество фторхинолонов и реагируют на их присутствие неспецифической реакцией.
Следующее показательное совпадение: напомним, что в наших исследованиях ХА не отмечалась у детей раннего возраста, встречаясь только в пубертате. Это перекликается с данными В.А.Родина (1990) о возраст-зависимой чувствительности детей к фторидам - наиболее низкой у грудных детей г, резким повышением ее в пубертате.
Имеется еще одно важное клинико-химическое соответствие: в свое время фтор вводился в молекулу хинолонов для усиления антибактериальной активности. Наличие в стандартной таблетке пефлоксацина фтора и активного вещества в 5 раз больше, чем в офлоксацине и в 2 раза больше, чем в стандартной таблетке ципрофлоксацина (табл. 34), на наш взгляд, объясняет: и большую, чем у других монофторхинолонов антистафилококковую активность пефлоксацина в наших исследованиях, а также возможно и большую частоту хинолоновой артропатии на этот препарат.
![Медико-социальный мониторинг здоровья детей, рожденных в семьях с цитомегаловирусной инфекцией, и эффективность применения витаминно-минеральных комплексов в коррекции дефицита железа [Электронный ресурс]](/i/i/4443/188770.png "Медико-социальный мониторинг здоровья детей, рожденных в семьях с цитомегаловирусной инфекцией, и эффективность применения витаминно-минеральных комплексов в коррекции дефицита железа [Электронный ресурс] Шалина Татьяна Владимировна")