Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы. Современное состояние проблемы ротавирусиой инфекцн у детей
1.1. Современные представления об этнопатогенезе ротавнрусной инфекции 12
1.2. Клинические особенности ротавнрусной инфекции на современном этале 23
1.3. Современные подходы к лечению ротавнрусной инфекции 31
Глава 2 Материалы и методы 40
2.1. Характеристика обследованных больных 40
2.2. Методы исследования 12
2.3. Методы статистической обработки 48
Глава 3 Собственные наблюдения
ЗА. Клинико-лабораторные особенности ротавнрусной инфекции у детей 49
3.1.1. Заболеваемость ротанируснон инфекцией по данным детского инфекционного стационара 49
3.1.2. Клинико-лабораторная характеристика среднетяжелой формы ротавнрусной инфекции у детей 55
3.1.3. Клинике-лабораторная характеристика тяжелой формы ротавнрусной инфекции у детей 76
3.1.4. Сравнительная клнннко-лабораторная характеристика среднетяжелой и тяжелой форм ротавирусиой инфекции в разных возрастных группах 96
3.2. Оценка эффективности различных методов лечения ротавнрусной инфекции у детей 105
.2.1. Диетотерапия в комплексном лечении ротавирусиой инфекции детей 106
3.2.2. Эффективность использования эитеросорбента «Фильтрум» при ротавирусной инфекции у детей 113
3.2.3. Применение имму демодулятора «Циклоферон» в комплексной гераяии ротавирусной инфекции у детей лофер
3.2.3.1. Эффективность использования препарата «Циклоферон» при срсднетяжслой форме ротавирусной инфекции у детей 123
3.2.3.2. Эффективность использования препарата «Циклоферон» прн тяжелой форме ротавирусной инфекции у детей 130
3.3. Алгоритм лечения ротавирусной инфекции 136
Заключен ие 140
Выводы 158
Практические рекомендации
- Клинические особенности ротавнрусной инфекции на современном этале
- Заболеваемость ротанируснон инфекцией по данным детского инфекционного стационара
- Диетотерапия в комплексном лечении ротавирусиой инфекции детей
- Эффективность использования препарата «Циклоферон» при срсднетяжслой форме ротавирусной инфекции у детей
Введение к работе
Острые кишечные инфекции (ОКИ) занимают одно из ведущих мест в инфекционной заболеваемости. 60—65% всех случаев ОКИ регистрируется среди детей, при этом особенно высока заболеваемость детей раннего возраста (до 70%) [7]. За последние годы существенно возросла роль ротавирусной инфекции в патологии детского возраста. Во всем мире ежегодно около 3 млн. детей умирают от диареи, из которых 6О000О-80ООО0 смертельных случаев приходится на долю ротавирусной инфекции 15б. 169. 192]. По данным зарубежных авторов, около 6% всех эпизодов диареи и 20% смертельных случаев, связанных с диареей, ассоциированы с ротавирусами [175].
В России частота ротавирусного гастроэнтерита в структуре заболеваемости острыми кишечными инфекциями составляет 7 - 35%, а среди детей до 3 лет - превышает 60% [61]. Следует отметить появившуюся в последние годы тенденцию роста числа заболевших ротавирусной инфекцией детей [29]. Периодически отмечаются вспышки ногокомиальной ротавирусной инфекции [5. 168, 195].
Наиболее часто ротвирусная диарея затрагивает возрастную группу от 6 до J 2 мес. [160]. особенно детей, находящихся на искусственном вскармливании [110. 187]. Ротавирус уникален в этом отношении, т.к. существует большое количество других диарейных заболеваний, у которых не наблюдается такой четкой зависимости от возраста [1)9].
В настоящее время остается дискуссионным вопрос патогенеза и, следовательно, патогенетической терапии данной инфекции [7].
Множество сообщений, появившихся в последние годы, о роли NSP4 -одного из неструктурных белков в развитии ротавирусной диареи, заставили по-иному взглянуть на патогенез данного заболевания [163]. Специфический для вируса NSP4 - энтеротоксин, как было определено, вызывает секреторную
диарею подобно бактериальным токсинам. ІЗ результате повреждения энтероцитов и нарушения процесса пищеварения происходят многообразные функциональные нарушения органов ЖКТ [26]. которые приводят к длительной персистенции ротавируса и. как следствие, формированию хронической патологии [68].
Появившиеся сообщения о возможности хронического ротавируспого носительства у детей [17, 34. 68. 104] диктуют необходимость более тщательного изучения механизмов развития данного заболевания.
В современной литературе клиника ротавируеной. инфекции представлена достаточно широко с указанием основных клинических и лабораторных изменений в острый период заболевания [7]. В то же время клинико-лабораторные особенности течения рогавирусной инфекции у детей до 3 лет как наиболее часто болеющей возрастной группы, освещены недостаточно.
Учитывая последние данные о персистенции ротавируса после перенесенной ротавирусюй инфекции в катамнезе [59] необходим поиск препаратов, которые могут повысить эффективность элиминации ротавирусов Остается не до конщ изученным вопрос использования индукторов интерферона при ротавируеной диарее у детей. Одним из таких препаратов. обладающих противовирусной и интерфероногенной активностью, является «Циклофсрон». В литературе описан положительный опыт использования препарата -«Циклоферон при ОКИ бактериальной этиологии, а также при длительном бактерионосительстве [76]. Пока недостаточно данных об использовании данного лммуномодулятора в лечении ротавируеной инфекции у детей и его эффективности.
В 2004 году среди госпитализированных в I ДИКВ детей в эпидемический сезон с острой кишечной инфекцией более половины (51%) имели ротавирусную этиологию заболевания. Тяжелые формы заболевания встречались в 27% случаев, что определяло длительность течения и сроки нахождения в стационаре значимость .
Высокий уровень заболеваемости ротавирусной инфекцией у детей, частое развитие тяжелых форм болезни, высокий риск формирования хронической патологии органов ЖКТ, определяют качество последующей жизни ребенка и, несомненно, обосновывают научную и практическую значимость данного исследования.
Клинические особенности ротавнрусной инфекции на современном этале
Клиническая картина заболевания достаточно широко представлена в исследованиях различных авторов [4,7,27,37,58, 71,78, «8, 110].
Заболевание чаще всего начинается остро (6, 17], с повышения температуры тела, появления симптомов интоксикации, диареи и повторной рвоты [7]. Указанные симптомы отмечаются у 90% заболевших детей и возникают почти одновременно, чаше в первые дни болезни. У 10% больных рвота и диарея появляются на 2-3 день іаболевания.
Наличие триады симптомов; повышенная температура тела, рвота и понос - позволили зарубежным исследователям охарактеризовать ротавирусную инфекцию как DFV-синдром (диарея, лихорадка, рвота) [104. 112].
В литературе описано также постепенное начало заболевания с нарастанием тяжести процесса и развитием обезвоживания, что нередко служит основанием для поздней госпитализации [7].
Установлена связь между возможностью развития ротавирусной инфекции и системой HLA Присутствие антигенов HLA - А26 (А2-А26. В8-В27. В14-В35. А2-В14. А26-В16) увеличивает относительный риск заболевания в 3-15 раз. Наличие антигенов А2-В40 - оказывает протективное влияние в плане предотвращения развития болезни. Легкие формы ротавирусной инфекции чаще наблюдаются у дегей с антигенами HLA В17, а среднетяжелые и тяжелые формы - при наличии А26. В14 [17].
Инкубационный период составляет 1-5 дней [71].
Синдром интоксикации.
Синдром интоксикации при ротавирусной инфекции характеризуется ухудшением самочувствия, лабильностью настроения, снижением аппетита. вялостью, бледностью кожных покровов, появлением "Мраморного)» рисунка кожи у детей первого года жизни, приглушенностью сердечных тонов. систолическим шумом при аускультацни сердца. Клиническая картина данного синдрома описана в исследованиях Кошкина А.П. из рв
Продолжительность интоксикации у 70% дегей не превышает 3 дней, у 30% больных может составить 7 дней и более. Рвота чаще бывает повторной и многократной (85-94% больных), хотя длительность её у большинства больных не превышает 3-х дней от начала заболевания. Рвота является не только одним первых, но нередко ведущим симптомом ротавирусной инфекции. Обычно рвота предшествует или появляется одновременно с диареей [30].
Температура тела у 65% больных не повышается более 38 гр., у 35% колеблется в пределах 38-39 гр. [71]. Температурная реакция бывает кратковременной (у 60% детей до 3-х дней) и более продолжительной (до к 25 дней у 40% больных). Отмечено, что у 30-50% детей температура тела остается на нормальных цифрах [57]. У некоторых больных может быть озноб, без повышения температуры тела. Нередко в разгар заболевания выраженность лихорадочной реакции варьирует (от субфебрнльных цифр до 39 гр.). Повышение температуры тела сопровождается симптомами интоксикации: вялостью, слабостью, снижением аппетита, вплоть до развипм адинамии и анорсксин при тяжелой форме заболевания [71].
В разгар заболевания отмечается изменение функционального состояния сердечно-сосудистой системы, чаще у пациентов с более тяжелым течением и при наличии сопутствующих заболеваний органов кровообращения.
У большинства детей отмечается тенденция к артериальной гнпотензии, тахикардия, глухость сердечных тонов при аускультации, снижение минутного объема сердца 7- У больных с тяжелой формой заболевания возможно развитие коллапса из-за выраженных расстройств гемодинамики, в генезе которого наряду с токсическим воздействием существенное значение имеет гиповолемия. В зарубежной литературе имеются данные о развитии иейротоксического синдрома при ротавирусном гастроэнтерите [206J.
Поражение желудочно-кишечного тракта.
Кишечная дисфункция при ротавирусной инфекции протекает как гастроэнтерит н энтерит [7, 29]
Синдром гастроэнтерита характеризуется развитием диареи, снижением аппетита, появлением урчания и боли в животе, тошноты и рвоты. Наиболее типичен для ротавирусной инфекции обильный водянистый пенистый стул желтого и желто-зеленого цвета, без патологических примесей [71, 161J. Реже отмечается обесцвеченный или белесовато-мутный стул. В части случаев имеется кратковременное салатовое окрашивание стула и примесь слизи. обычно прозрачной, перемешанной с фекалиями [71] У больных легкой формой ротавирусного гастроэнтерита стул может быть кашицеобразным.
У половины детей частота стула увеличивается до 5 раз в сутки, у 40% - до раз и у 10% больных более 10 раз в день. Стул носит преимущественно энтеритический (у 80%), или энтероколитичекий (у 20%) характер. Примеси слизи и зелени в стуле при энтероколитической форме болезни появляется обычно не ранее 2-3 дня от начала заболевания [32].
Продолжительность диареи составляет, в среднем. 3-6 дней [71]. Ротавирусной инфекции не свойственно наличие синдрома дистального колита. гемоколнга. Имеются единичные сообщения о ротавирус-ассоциированных некротических поражениях кишечника [188J. Следует подчеркнуть, что подобные патологические состояния не характерные для ротавирусной инфекции, моїуг встречаться у недоношенных детей с тяжелой сопутствующей патологией и связаны, вероятно, с присоединением бактериальной флоры [71 ]
Микст-инфекцнн у детей первого года жизни, обычно, протекают в более тяжелой форме [11].
Заболеваемость ротанируснон инфекцией по данным детского инфекционного стационара
За период с 2002 по 2004 год мы наблюдали 143 ребенка в возрасте от 3 мес. до 3-х лет, находившихся в 1ДИКБ с диагнозом: ротавирусная инфекция со среднетяжслой и тяжелой формой течения.
Распределение всех обследованных пациентов по возрасту, полу и тяжести евания представлено на таблице 3.
Среднетяжелые формы заболевания выявлены у 105 детей (73,4%), тогда как тяжелые формы у 38 детей (26,6%). По возрасту, больные распределялись следующим образом: деш до і года - 53, что составило 37,1% от oometxt числа обследованных детей; деги от I года до 3 лет - 90, что составило 62,9%. Таким образом имелась четкая тенденция преобладания возникновения заболевания в возрастной группе с 1 до 3 лет, что соответствует общемировым тенденциям заболеваемости ротавирусной инфекцией. Следует отметить, что среднетяжелые формы заболевания встречались в 2,5 раза чаше (73,4%), чем тяжелые формы ротавирусной инфекции, как в возрастной группе детей до 1 года, так и с I года до 3 лет
За последние годы отмечался рост заболеваемости ротавирусной инфекцией, как в нашей стране, так и во всем мире. По данным 1ДИКЬ только в 2003 году был зафиксирован четырехкратный прирост заболеваемости ротавирусной инфекцией по сравнению с 2002 годом, а в 2004 году олеваемость ротавирусной инфекцией выросла в 2 раза по сравнению с 2003 годом и в 8 раз по сравнению с 2002 годом (рис. 1). Процент заболеваемости ротавирусной инфекцией в холодное время года в общей структуре кишечных 2003 В 2002 инфекций в 2002 голу составил - 23%, в 2003 году - 25%, а в 2004 году - 51% Данный подъем заболеваемости подтверждается тенденцией роста заболевших ротавирусной инфекцией по всей России
Частота выявления ротавирусной инфекции у детей в структуре острых кишечных инфекций за 2002-2004 гг. поданным 1 ДИКЬ (декабрь-апрель).
Ротавирусная инфекция имеет выраженную сезонность с подъемом заболеваемости в холодное время гола, что связывают с лучшей выживаемостью ротавируса в окружающей среде при низких температурах.
Мы провели анализ заболеваемости ротавирусной инфекцией по данным 1 ДИКБ г. Саратова по месяцам за 2002 - 2004 год. При анализе количества заболевших ротавирусной инфекцией детей по месяцам за 2002 год можно увидеть, что пик заболеваемости приходился на зимние месяцы (декабрь-февраль), что составляло 51,9% от всех обследованных детей. В 2003 году выявлена сходная тенденция - общее количество заболевших детей составило
. Несколько иные показатели отмечены в 2004 году, когда на фоне роста общего числа заболевших детей пик выявления ротавируса приходился на март-апрель - около 54% случаев» что превышает число заболевших за все зимние месяцы (декабрь-февраль) - всего 40% детей.
При анализе распределения заболевших детей по месяцам в разные годы были выявлены следующие особенности: процент заболевших детей в зимние месяцы (январь-февраль) практически не отличался, составляя в 2002 году 33,2%, в 2003 году - 42,4%, в 2004 году - 28,4%. f S
Диетотерапия в комплексном лечении ротавирусиой инфекции детей
Лечебное питание является постоянным и ведущим компонентом терапии ротавнрусной инфекции на всех этапах болезни. Принципиально важным моментом является отказ от вводно-чайных пауз, т.к. «голодные» диеты, особенно у детей первого года жизни, ослабляют защитные силы организма и замедляют процессы репарации слизистой оболочки кишечника
Патогенетически обоснованным методом лечения ротавнрусной инфекции является использование в терапии низко - н безлактозных смесей.
Нами проводилось исследование эффективности применения адаптированной смеси «Мамекс безлактошый» (производства компании ICN, Дания) в комплексной терапии детей раннего возраста. Данная смесь соответствует всем требованиям, предъявляемым к данной категории продуктов.
Для проведения исследования была взята группа детей в количестве 20 человек (I группа), находившихся на искусственном вскармливании (либо цельное молоко, либо полуадаптированные молочные смеси) с неотягошенным аллергоанамнезом. Исследование проводилось в период с декабря 2003 до
марта 2004 года- Для проведения исследования было получено согласие родителей, дети которых получали «Мамекс безлактозный». Диетотерашія включала полную замену продуктов, содержащих молочный сахар, на безлактозную смесь «Мамекс» Кроме этого дети получали в питании постные супы, безмолочные протертые каши соответственно возрасту Объем вводимой смеси соответствовал рекомендациям производителя, возрасту ребенка, тяжести состояния. Вес дети хорошо переносили данную смесь, аллергических реакций не отмечалось.
На представленных таблицах можно увидеть, что в сравниваемых группах отмечалось преобладание среднетяжслых. форм заболевания нал тяжелыми
(1 гр. - 70%, 2 гр. - 77.8%). чаше встречались дети до года (1 гр. - 75%. 2 гр. - 55,5%, а также преобладали в обеих группах мальчики - в 1 гр. в 70%, во 2 гр. - 55,5%). Как видно из таблиц 47, 48 достоверных различий между двумя изучаемыми группами не было.
Оценка эффективности использования смеси «Мамекс безлактозный» осуществлялась на основе клинического анализа продолжительности основных симптомов заболевания, данных общего знализа крови и копрологического исследования в динамике, а также определялось содержание углеводов в кале по реакции Венедикта.
Продолжительность симптомов интоксикации в сравниваемых группах редставлена в таблице 49.
Для проведения сравнения эффективности использования данноі была подобрана труппа сравнения (2 группа) из 18 детей сопоставимых возрасту, полу н тяжести заболевания. Данная группа в питании получала цельное молоко и каши на основе молока. Дети, находившиеся на искусственном вскармливании с использованием других адаптированных смесей, не включались в группу сравнения.
Внутригрупповой анализ на основе теста Уилкоксона не выявил достоверных различий в показателях гемограммы на 1 и 5 день заболевания (р 0.05). При сравнительном анализе показателей гемограммы на 5 день заболевания в сравни вас vmx группах достоверные различия были выявлены только в содержании моноцитов - в группе сравнения данный показатель был выше (критерий Манна-Уитнн = 0.0372).
Длительность симптомов поражения "ЖІСТ показана в таблице 51.
В 1 группе длительность симптомов вздутия и урчания в + икоте почти на сутки была меньше, чем в группе сравнения (критерий Манна-Уитни = 0.0406). Продолжительность болен в животе в исследуемых группах достоверно не отличалась.
Эффективность использования препарата «Циклоферон» при срсднетяжслой форме ротавирусной инфекции у детей
На представленной таблице 67 можно увидеть, что в 1 группе продолжительность симптома гиперемии задней стенки глотки была достоверно меньше, чем во 2 группе (критерий Машш-Унгни - 0,0098). Длительность таких симптомов, как зернистость задней стенки глотки и слизистого отделяемого из носовых ходов также достоверно меньше в группе детей, получавших «Циклоферон» по сранненню с группой детей без индукторов интерферона (р 0,05).
Для контроля эффективности элиминации ротавируса из организма ребенка мы проводили детекцию вируса на фоне лечения на 5 день заболевания с помощью метода ИФА. Результаты, полученные при обработке данных, представлены в таблице 68.
На представленной таблице 68 можно увидеть, что в I группе (препарат «Циклоферон») процент положительных результатов на 5 день болезни в 3 раза меньше, чем во 2 группе (р 0,05). Процент отрицательных результатов в группе детей, получавших «Циклоферон» был выше и составил 82.4%, тогда как в группе сравнения 37.5% (р 0,05).
При оценке сроков пребывания пациентов со среднетяжелой формой РИ в стационарных условиях установлено, что у детей, получавших в составе терапии «Циклоферон». средний срок составил 2,9 ± 0,14 дней, а пациенты со стандартной терапией, находились в аналогичных условиях 3,61 ± 0,24 дней.
Расчет критерия Стьюдента (t = 4,4) подтвердил достоверное снижение средней длительности пребывания в кишечном отделении детей на 0.7J дня, получавших в составе терапии «Циклоферон».
Стоимость медикаментов на курс лечения в группе с использованием иммуномодулятора «Циклоферон» составила 237 рублей, в группе сравнения -75 рублей. Общий объем дополнительных затрат па лечение детей, получавших в составе терапии «Циклоферон». составил 9882 рублей (6f (237-75)f. Обший объем экономии ресурсов оценивался исходя из стоимости койко-дня пребывания в палате инфекционного стационара (399 рублей по данным на 01 02.06) и составил 17280 рубля [0,71 61 399]. Коэффициент экономической эффективности составил 1,7.
Такті образом, использование иммуномодулятора «Циклоферон» в лечении среднетяжелой формы РИ у детей имело экономический эффект - на каждый 1 рубль дополнительных затрат получено 1.7 рубля условного дохода.
Резюме. Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности применения иммуномодулятора «Циклоферон» в терапии среднетяжелой формы ротавнрусной инфекции у детей. Основной клинический эффект препарата при данной форме болезни связан с умеренным влиянием данного препарата на уровень интоксикации, поражения ЖКТ. положительным влиянием на катаральные симптомы со стороны верхних дыхательных путей; основной положительный эффект заключается в повышении элиминации ротавируса из организма ребенка, что связано с положительным влиянием препарата на местный иммунитет кишечника.
В представленной таблице 75 можно увидеть. что в 3 группе (препі «Циклоферон») процент положительных результатов примерно в 1,5 раза меньше, чем в 4 группе. Процент отрицательных результатов в группе детей. получавших «Циклоферон» был выше и составил 58.3%, тогда как в группе сравнения 33.3%.
При оценке сроков пребывания пациентов с тяжелой формой РИ в стационарных условиях установлено, что у детей, получавших в составе терапии «Циклоферон», средний срок составил 3.8 - 0.14 дней, а пациенты со стандартной терапией, находились в аналогичных условиях 4.42 ± 0,26 дней.
Расчет критерия Стьюдента (t = 2.13) подтвердил достоверное снижение средней длительности пребывания в кишечном отделении детей на 0,62 дня. получавших в составе терапии "Циклоферон».
Стоимость медикаментов на курс лечения в группе с использованием иммуномодулятора "Циклоферон» составила 278 рублей, в группе сравнения -75 рублей. Обший объем дополнительных затрат на лечение детей, получавших в состаде терапии «Циклоферон» составил 4669 рублей (23 (278-75)J. Общий объем экономии ресурсов оценивался исходя из стоимости койко-дня пребывания в палате инфекционного стационара (399 рублей по данным на 01.02.06) и составил 2225.4 рубля [0.62 9 399]. Коэффициент экономической эффективности составил 0.47.
Таким образом, при использовании иммуномодулятора «Циклоферон» в лечении тяжелой формы РИ у детей не было выявлено экономического эффекта.
Резюме. Полученные в ходе исследований результаты свидетельствуют об умеренной эффективности применения иммуномодулятора «Циклоферон» в терапии тяжелой формы ротавирусной инфекции у детей. Основной клинический эффект при данной форме заболевания связан с влиянием препарата «Циклоферон» на продолжительность диаренного синдрома. сопутствующие катаральные симптомы со стороны верхних дыхательных ей. а также более высокой элиминацией ротавируса из организма на 5 день болезни. Включение препарата «Циклоферон» в комплексную ротавирусной инфекции у детей способствует более эффективной элиминации ротавируса из организма и следовательно снижает риск персистенцин данного возбудителя.
