Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления об острых кишечных инфекциях у детей, проблемы лечения (обзор литературы) 11
1.1. Острые кишечные инфекции у детей на современном этапе 11
1.2. Пробиотики - препараты третьего тысячелетия в лечение острых кишечных инфекций у детей 19
1.3. Состояние иммунного статуса при острых кишечных инфекциях у детей и возможности его коррекции 25
Глава 2. Объем и методы исследования 39
2.1. Объем исследования 39
2.2. Методы и нормативы исследования 41
2.2.1. Определение уровней иммуноглобулинов классов А, М и G 43
2.2.2. Определение уровня общего иммуноглобулина Е 43
2.2.3. Определение уровня интерлейкина - 8 45
2.2.4. Определение уровня фактора некроза опухолей - альфа 46
2.2.5. Методика исследования фагоцитоза 47
Глава 3. Клиническая характеристика острых кишечных инфекций у детей старше года 49
Глава 4. Иммунологические особенности детей с острыми кишечными инфекциями 70
4.1. Результаты исследования фагоцитоза у детей больных острыми кишечными инфекциями 70
4.2. Показатели иммуноглобулинов классов А, М, G при острых кишечных инфекциях у детей 76
4.3. Результаты исследования уровня иммуноглобулина Е в сыворотке крови у детей с острыми кишечными инфекциями 80
4.4. Исследование содержания провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ФНО-альфа) в сыворотке крови у детей с острыми кишечными инфекциями 85
Глава 5. Сравнительная оценка различных методов терапии детей больных острыми кишечными инфекциями 91
5.1. Пробиотик Пробифор, как препарат выбора стартовой этио-тропной терапии острых кишечных инфекций у детей. Клиническая эффективность 95
5.2. Интенсификация терапии острых кишечных инфекций у детей иммуномодулятором Циклоферон 107
5.3. Сравнительная характеристика альтернативных методов лечения острых кишечных инфекций у детей 119
5.4. Сравнительная иммунологическая эффективность различных / методов лечения острых кишечных инфекций у детей 125
Заключение 137
Выводы 153
Практические рекомендации 155
Литература 156
- Пробиотики - препараты третьего тысячелетия в лечение острых кишечных инфекций у детей
- Результаты исследования фагоцитоза у детей больных острыми кишечными инфекциями
- Исследование содержания провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ФНО-альфа) в сыворотке крови у детей с острыми кишечными инфекциями
- Пробиотик Пробифор, как препарат выбора стартовой этио-тропной терапии острых кишечных инфекций у детей. Клиническая эффективность
Введение к работе
Актуальность проблемы
Острые кишечные инфекции (ОКИ) до настоящего времени продолжают занимать одно из лидирующих мест в структуре инфекционной патологии детского возраста (В.Ф. Учайкин, 1999; В.В. Малеев, 2004; Jean-Pierre Chouraki et al., 2004). По данным официальной статистики в 2006 г. заболеваемость ОКИ детей до 14 лет в нашей стране выросла и составила 500,5 (установленной этиологии) и 1096,9 (неустановленной этиологии) на 100 тыс. детского населения. Высокой остается и смертность от ОКИ - каждый год в мире от диарейных заболеваний умирает около 5 млн. детей, в Российской Федерации показатели смертности колеблются от 0,19 до 0,97 на 100 тыс. населения (В.Ф. Учайкин с соавт., 2005; Guandalini S., 2002).
Низкая антигенная чужеродность возбудителей в отношении человека, слабой напряженности кратковременный иммунитет делают возможным нередкое развитие повторных ОКИ у детей, что для организма ребенка не проходит бесследно, в частности, становясь причиной широко распространенных хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (Н.В. Воротын-цева, 2001; А.А. Новокшонов с соавт., 1999).
Несмотря на всестороннюю и глубокую изученность проблемы ОКИ, на современном этапе, многие вопросы требуют пересмотра и дальнейшего исследования. Согласно данным литературы в последние годы ОКИ у детей все чаще протекают на фоне значительных нарушений в иммунном статусе, мало зависящих от природы этиологического фактора инфекции (О.В. Тихомирова с соавт., 2003; Е.Г. Климовицкая с соавт., 2002; Oullette Andre J., 1999). Однако сведения о состоянии различных звеньев иммунитета у детей с ОКИ недостаточные и противоречивые. Не до конца выяснена степень участия цитокиновои системы при развитии воспалительного процесса в слизистой оболочке ЖКТ, в литературе имеются лишь отдельные публикации, посвященные изучению про-воспалительных цитокинов при данной патологии.
В условиях измененной реактивности детского организма, меняющейся этиологической структуры ОКИ (возрастание удельного веса вирусных диарей и диарей, обусловленных антибиотикорезистентными штаммами) большое значение приобретает проблема тактики рационального лечения кишечной патологии у детей (А.В. Горелов с соавт., 2005; А.В. Чернышков, 2003; Zvizdic S. et al., 2004). Общепринятая терапия с использованием антибактериальных препаратов, назначаемая практически при всех формах ОКИ, имеет этиотропно-симптоматическую направленность, часто не приводит к положительному клиническому эффекту, наносит ощутимый ущерб растущему организму ребенка, оказывая токсическое воздействие на его органы и системы (Н.В. Воротынце-ва, 2001; СВ. Бельмер, 2004; Turck D. et al. 2003). Это диктует безусловную необходимость поиска более эффективных и безопасных средств лечения. Достойной альтернативой антибактериальным препаратам в перспективе могут' стать пробиотики, интерес к которым в последнее десятилетие значительно вырос во всем мире (Д.В. Усенко с соавт., 2004; Sullivan A., Nord С.Е., 2005; Meier R. et al., 2005). В качестве стартового этиотропного средства для лечения ОКИ предлагается пробиотик IV поколения Пробифор (А.А. Новокшонов с соавт., 2002; В.Ф. Учайкин с соавт., 2004). Получены доказательства выраженной клинической эффективности препарата, однако комплексные клинико-иммунологические исследования не проводились. Большой практический интерес представляет также интенсификация антибактериальной терапии ОКИ иммуномодуляторами, возможность и система использования которых до настоящего времени не определены в полной мере.
В связи с изложенным изучение клинического течения и иммунопатоге-нетических механизмов развития ОКИ у детей, а также возможности использования альтернативных методов лечения на основании комплексного исследования их клинико-иммунологической эффективности является чрезвычайно актуальным.
Цель исследования
Изучение особенностей клинического течения острых кишечных инфекций и динамики некоторых показателей иммунного статуса и цитокиновой системы у детей с целью обоснования оптимизации этиотропного и патогенетического лечения данной патологии.
Задачи исследования
Изучить клиническую характеристику ОКИ у детей от одного года до 14 лет жизни в зависимости от пола, возраста, формы тяжести, характера диарей-ного синдрома и уровня поражения ЖКТ.
Изучить состояние некоторых параметров иммунной системы у детей с ОКИ (фагоцитарную активность нейтрофилов, обеспеченность сывороточными Ig классов А, М, G, продукцию общего IgE и провоспалительных цитокинов:
4 ИЛ-8, ФНО-альфа).
Оценить клинико-иммунологическую эффективность пробиотика нового поколения (Пробифора) при использовании его в качестве стартового этиотропного средства лечения ОКИ у детей от одного года до 14 лет жизни.
Определить влияние иммуномодулятора (индуктора интерферона - Цик-лоферон) на клиническое течение ОКИ у детей и динамику изучаемых иммунологических показателей при включении его в общепринятую терапию.
Провести сравнительную оценку эффективности традиционной антибактериальной терапии ОКИ у детей от одного года до 14 лет жизни с исследуемыми альтернативными методами лечения.
Научная новизна исследования
Впервые проведена комплексная оценка клинического течения и динамики показателей фагоцитарного, гуморального звеньев иммунитета и цитокиновой системы у детей с ОКИ от одного года до 14 лет жизни в зависимости от возраста, пола, тяжести течения заболевания и лечения.
Показано, что в условиях республики Северная Осетия - Алания (РСО-Алания) ОКИ чаще развиваются у детей, имеющих неблагоприятный премор-
8 бидный фон. По характеру патологического процесса в ЖКТ преобладают «ин-вазивные» диареи, по тяжести - среднетяжелые формы.
Установлено, что у детей в начальном периоде ОКИ имеют место значительные нарушения со стороны фагоцитарного и гуморального звеньев иммунитета, высокая активность провоспалительных цитокинов ФНО-альфа и ИЛ-8. Определена корреляционная зависимость между показателями ФНО-альфа и ИЛ-8 в начальном периоде ОКИ и в периоде ранней реконвалесценции.
Впервые выявлено, что на начальных этапах развития ОКИ на фоне недостаточности Ig класса А наблюдается гиперпродукция Ig класса Е, что свидетельствует о заинтересованности антител реагинового типа в патогенезе кишечных инфекций у детей.
Показано, что клиническая эффективность пробиотика нового поколения (Пробифора) как стартового этиотропного средства при лечении ОКИ у детей~ обусловлена его выраженными иммуномодулирующими, противовоспалительными и противоаллергическими свойствами.
Доказана целесообразность включения иммуномодулятора (индуктора интерферона - Циклоферон) коротким курсом в комплексную традиционную терапию ОКИ у детей, что подтвердилось выраженным клиническим эффектом и позитивными изменениями в иммунном статусе.
Дано научное обоснование преимущества альтернативных методов лечения ОКИ у детей, имеющих этиопатогенетическую направленность над общепринятой терапией с использованием антибактериальных препаратов.
Практическая значимость работы
Полученные результаты способствуют более углубленному пониманию патогенетических механизмов развития ОКИ у детей.
При выборе тактики лечения ОКИ у детей старше года на современном этапе следует учитывать выявленные нарушения в иммунном статусе, отдавая предпочтение методам терапии, имеющим этиопатогенетическую направлен-
9 ность. Повышение уровня общего IgE у детей с ОКИ диктует необходимость применения препаратов, обладающих антиаллергическим действием.
Доказанная клинико-иммунологическая эффективность пробиотика нового поколения (Пробифора) позволяет рекомендовать его в качестве стартового этиотропного средства при лечении легких и среднетяжелых форм ОКИ у детей старше года.
На основании полученных данных предлагается в традиционную антибактериальную терапию детей с ОКИ включать коротким курсом индуктор интерферона (Циклоферон).
Рекомендуется при ОКИ у детей старше года определять уровни ИЛ-8 и ФНО-альфа в динамике заболевания. Нормализация их продукции может служить дополнительным критерием купирования воспалительного процесса на уровне слизистой оболочки ЖКТ и клинического выздоровления.
Основные положения, выносимые на защиту
Острые кишечные инфекции чаще развиваются у детей с отягощенным преморбидным фоном. Клиническая картина заболевания зависит от топики поражения ЖКТ, характера диарейного синдрома и тяжести течения. По характеру преобладают «инвазивные» диареи, по тяжести - среднетяжелые формы.
Острые кишечные инфекции у детей старше года протекают на фоне значительных изменений со стороны фагоцитарного и гуморального звеньев иммунитета, цитокиновой системы.
Альтернативные методы лечения острых кишечных инфекций у детей старше года, имеющие этиопатогенетическую направленность — использование пробиотика Пробифор в качестве стартового этиотропного препарата и интенсификация антибактериальной терапии иммуномодулятором Циклоферон обеспечивают более высокую клиническую и иммунологическую эффективность по сравнению с традиционной антибактериальной терапией.
Пробиотик Пробифор обладает выраженным иммуномодулирующим, противовоспалительным и антиаллергическим действием, что подтверждается
10 активацией фагоцитоза, гуморального звена иммунитета, нормализацией уровней провоспалительных цитокинов и IgE у детей с острыми кишечными инфекциями при использовании его в качестве стартового этиотропного препарата.
Внедрение результатов работы
Основные результаты исследований внедрены в работу кишечных отделений республиканской детской клинической больницы г. Владикавказа. Материалы работы используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами 6 курса педиатрического факультета Северо-Осетинской государственной медицинской академии.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 4-й и 5-й конференциях молодых ученых Северо-Осетинской государственной медицинской академии «Молодые ученые — медицине» (Владикавказ 2005, 2006), X Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006), заседании Северо-Осетинского отделения Всероссийского общества педиатров (Владикавказ, 2006), научно-практических конференциях Северо-Осетинского регионального отделения РАЕ (Владикавказ 2006, 2007), VI Международной конференции «Инновационные технологии для устойчивого развития горных территорий» (Владикавказ, 2007).
По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе в центральной печати.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, объема и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 204 литературных источника (113 отечественных и 91 зарубежных). Работа иллюстрирована 41 таблицей и 44 рисунками.
Пробиотики - препараты третьего тысячелетия в лечение острых кишечных инфекций у детей
По данным официальной статистики ежегодно в России регистрируется около 30-40 млн. инфекционных больных, среди которых второе место по массовости распространения занимают острые кишечные инфекции, уступая только острым респираторным заболеваниям и принося колоссальный ущерб здоровью людей.
Уровень заболеваемости ОКИ в стране не обнаруживает существенного снижения: в период за 1998 - 2005 гг. в России отмечалось от 534 до 811 тыс. случаев кишечных инфекций. При этом ОКИ остаются преимуществен-, но детской инфекцией, до настоящего времени занимая одно из ведущих мест в патологии детского возраста: в структуре заболевших на долю детей приходится около 60%, среди них большинство - в возрасте до 3-х лет (91). В 2006 г. заболеваемость кишечными инфекциями установленной и неустановленной этиологии детей до 14 лет составила 1597,4 на 100 тыс. детского населения. Однако реальная заболеваемость ОКИ в 3 — 5 раз превышает регистрируемую (Резолюция V Российского Конгресса детских инфекционистов, 2007).
Диарейные заболевания являются достаточно частой патологией у детей во многих странах мира (133; 142). В частности, в США диагноз «гастроэнтерит» устанавливается в 16% всех случаев заболеваний детей младше 5 лет (139; 151). Среди причин смерти от инфекционных заболеваний ОКИ составляют не менее 50%). По данным ВОЗ, ежегодно в мире умирают от кишечных инфекций и их осложнений около 5 млн. детей (91). Высокой остается смертность и в России - 0,19-0,97 на 100 тыс. населения (55). Перенесенные в прошлом ОКИ являются причиной широко распространенных хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, при которых зачастую изменяется иммунологическая реактивность организма и возможно формирование вторичных иммунодефицитных состояний (11; 41; 44; 58; 83; 86; 87). В настоящее время многие вопросы, связанные с этиологией, патогенезом, классификацией, методами терапевтической тактики ОКИ у детей пересматриваются. Это в частности обусловлено внедрением в клинические лаборатории новых высокочувствительных иммунологических методов исследования (ИФА, ПЦР и др.), меняющейся этиологической структурой ОКИ, появлением на фармацевтическом рынке новых эффективных лекарственных препаратов, многие из которых отечественного производства. Все это диктует необходимость дальнейшего изучения такой актуальной проблемы педиатрии, как ОКИ. По этиологическому принципу все ОКИ у детей делятся на три группы (49; 86): 1. Кишечные инфекции бактериальной природы, вызываемые заведомо патогенными энтеробактериями (брюшной тиф и паратифы А, В, С, шигел-лезы, сальмонеллез, иерсиниоз, холера и др.) или условно-патогенными микроорганизмами (клебсиеллой, протеем, клостридиями, синегнойной палочкой, цитробактером, энтеробактером и др.). 2. Кишечные инфекции вирусной природы (ротавирусная инфекция, ОКИ, вызванные адено-, энтеро-, астро- и калицивирусами, вирусами группы Норфолка и др.). 3. Кишечные инфекции протозойной этиологии (амебная дизентерия, крип-тоспоридиоз, шистосомоз и др.). В последние годы отмечается изменение этиологической структуры ОКИ у детей. В бактериальных популяциях становится стремительным процесс накопления антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов и со 13 ответственно растет удельный вес ОКИ, обусловленных подобными штаммами бактерий (33; 36; 104; 164; 191). Кроме того, за последние 25 лет возросло значение вирусных диарей в патологии детского возраста (49; 57; 90; 106). Заболеваемость ротавирусным гастроэнтеритом, который чаще всего этиологически подтверждается в России, колеблется от 7 до 35%, а среди детей в возрасте до 3-х лет превышает 60% (49; 80; 86). По данным международной статистики с вирусным поражением связывают 50-80% диарей у детей (122; 138; 201). К примеру, в Таиланде диарея ротавирусной этиологии у детей регистрируется в 43% случаев ОКИ, в Малайзии - в 50% (130; 132; 145; 150; 152; 200; 204). Согласно данным литературы, у детей раннего возраста доминируют ОКИ, вызываемые ротавирусом, энтеропатогенными эшерихиями, стафилококком, сальмонеллами и, особенно условно патогенными энтеробактериями (клебсиеллой, протеем, цитробактером и др.). Реже встречается шигеллез, клостридиозы, холера. У детей старшего (школьного) возраста преобладают шигеллезы и сальмонеллез с пищевым путем инфицирования, а также иерси-ниоз, брюшной тиф, паратифы и др. (11; 49; 86). При применении комплекса современных бактериологических, серологических и иммунологических методов для диагностики всей группы ОКИ, включая кампилобактериоз, ротавирусную инфекцию и заболевания, вызванные группой условно патогенных возбудителей, удается определить этиологию заболевания у 85% детей (11; 49). Однако современные методы исследования (ИФА, ПЦР и др.), позволяющие верифицировать кишечные инфекции, доступны лишь немногим клиническим лабораториям. Только в единичных лабораториях полноценно осуществляется диагностика вирусных кишечных инфекций (24). При использовании же «традиционных» исследований этиология 50-80% диарейных заболеваний остается нераспознанной, что обуславливает значительные трудности и ошибки в лечении (91). Классификация ОКИ по этиологическому фактору, подтвержденному на основании лабораторных методов диагностики, с выявлением нозологических форм ОКИ (эшерихиоз, сальмонеллез и т.д.), рекомендуемая терапевтическая тактика, направленная на лечение конкретной нозологической формы, по мнению ряда авторов, в настоящее время не отвечает требованиям врачей. Для внедрения в клиническую практику предлагается усовершенствованная и адаптированная для практического врача-педиатра классификация «диарейных» заболеваний ВОЗ (57; 90; 91). Она предусматривает разделение всех кишечных инфекций в начальном периоде заболевания не по нозологии, а по этиопатогенезу и первоначальному, единому для этой группы инфекций, «пусковому» механизму развития диареи и инфекционного процесса в целом на «инвазивные», «секреторные», «осмотические» и смешанные диареи (90; 91).
В основе этиопатогенеза и пускового механизма «инвазивного» (экссу-дативного) типа диарей (ОКИ бактериальной этиологии) лежит воспалительный процесс в любом отделе ЖКТ и эндотоксикоз, развивающиеся вследствие адгезии, колонизации, инвазии и внутриэпителиального размножения энтеробактерий. Наиболее важным звеном воспаления при кишечных инвазивных инфекциях является гиперэкссудация - результат транссудации через кишечную стенку белков, форменных элементов крови, потери ферментов и иммуноглобулинов.
Результаты исследования фагоцитоза у детей больных острыми кишечными инфекциями
Система факторов, обеспечивающих защиту организма от экзогенной биологической агрессии, базируется на древних, эволюционно закрепившихся защитных реакциях, одним из которых является фагоцитоз. Как известно, фагоцитирующими свойствами могут обладать очень многие клетки организма, но осуществляется фагоцитоз в первую очередь «профессиональными» фагоцитами - нейтрофилами и макрофагами. Они занимают особенное положение в системе иммунитета, поскольку, несмотря на неспецифичность самого фагоцитарного акта, фагоциты инициируют целый каскад реакций, запускающий механизмы специфического иммунного ответа, при которых их же главная, киллерная способность в отношении возбудителя возрастает многократно (Р.В. Петров, 1987; P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, 2001; П.Е. Игнатов, 2002; X. Фримель, Й. Брок, 1986; А. Ройт, 1991).
Для оценки состояния фагоцитарного звена иммунитета у больных ОКИ мы определяли: - фагоцитарную активность (ФА) - процент фагоцитирующих нейтрофиль-ных клеток; - фагоцитарное число (ФЧ) - среднее количество бактерий, поглощенных одним фагоцитом из ста; - индекс завершенности фагоцитоза (ИЗФ), который свидетельствует о переваривающей способности нейтрофилов. Контрольную группу составили 30 практически здоровых детей в возрасте от 1 г. до 14 лет. Полученные нормативные данные приведены в таблице 4.1.1. Согласно общепринятым нормам ФА нейтрофилов у здоровых детей колеблется от 35 до 75%, ФЧ - от 4 до 10 микробов, поглощенных одним фагоцитом, ИЗФ при нормальной переваривающей способности нейтрофилов должен равняться 1 или быть больше 1. Прежде чем остановиться на собственных результатах, хотелось бы отметить, что большинством авторов при изучении фагоцитоза у детей с ОКИ отмечается нарушение функциональной активности нейтрофилов, которое проявляется достоверным снижением ФА и ФЧ по сравнению с нормой (Н.П. Куприна с соавт., 2004; О.В. Тихомирова с соавт., 2003). Согласно результатам исследования Е.Г. Климовицкой (2001) в самом начале развития ОКИ ФА нейтрофилов существенно снижена, а ФЧ имеет тенденцию к повышению. При кишечных инфекциях различной этиологии у детей по данным Г.И. Чубенко (2000) диапазон колебаний ФА нейтрофилов и ФЧ не выходит за пределы нормальных значений. По нашим данным при поступлении у детей отмечается активация поглотительной способности нейтрофилов, выражающаяся в достоверном увеличении средних значений ФА и ФЧ по сравнению с показателями здоровых детей (табл. 4.1.2.). Как видно из таблицы, среднее значение ФА нейтрофилов детей с ОКИ составило 81,54 ± 1,53 % против 66,97 ± 3,88 % у здоровых детей (р 0,01), ФЧ- соответственно 10,19 ± 0,43 против 7,0 ± 0,61 (р 0,01). Однако переваривающая способность нейтрофилов у больных оказалась ниже, чем в контрольной группе: уровень ИЗФ у детей с ОКИ составил 1,17 ± 0,05 против 1,71 ± 0,07 у здоровых детей (р 0,01). При этом в 47 (45,2%) случаях ИЗФ был меньше 1 (рис. 4.1.1). Выявлено, что средние уровни ФА нейтрофилов и ИЗФ у девочек несколько выше, чем у мальчиков (83,24 ± 2,02 % и 1,22 ± 0,08 против 80,54 ± 2,19 % и 1,14 ± 0,06 соответственно), а поглотительная способность нейтрофилов (ФЧ) выше у мальчиков по сравнению с девочками (10,44 ± 0,55 - у мальчиков, 9,79 ± 0,68 - у девочек). Но во всех случаях разница недостоверна (р 0,05). Исследования Г.И. Чубенко (2000) также не выявили половых различий по интенсивности фагоцитоза у детей с ОКИ. В таблице 4.1.4. приведены показатели фагоцитоза в зависимости от возраста наблюдаемых детей. Как показано в таблице, во всех возрастных группах среднее значение ФА нейтрофилов и ФЧ выше соответствующих показателей здоровых детей (р 0,01, р 0,01, р 0,01, р 0,05 и р 0,05, р 0,01, р 0,01, р 0,01 соответственно). У больных от 1 г. до 3-х лет жизни уровни ФА нейтрофилов и ФЧ оказались ниже уровня аналогичных параметров детей других возрастных групп. При этом среднее значение ФА нейтрофилов у больных раннего возраста (78,84 ± 2,19 %) было достоверно ниже показателя детей от 4 до 6 (85,12 ± 1,92 %) и от 7 до 9 лет жизни (87,89 ± 2,34 %) - р 0,05, р 0,01. Разница между уровнями ФА нейтрофилов детей от 1 г. до 3-х лет (78,84 ±2,19 %) и старшей возрастной группы (84,67 ± 6,51 %) была несущественной (р 0,05). Среднее значение ФЧ у больных в возрасте 1-3-х лет составило 8,87 ± 0,49 против 12,19 ± 0,79, 11,5 ± 1,42 и 12,44 ± 1,97 соответственно у детей 4-6, 7-9 и 10-14 лет (р 0,01, р 0,05 и р 0,05). Возрастные различия уровней ИЗФ были незначительными, но во всех сравниваемых группах значение ИЗФ было достоверно ниже показателя здоровых детей (р 0,01). По-видимому, низкая фагоцитарная защита у детей раннего возраста является одним из факторов, способствующих более частому развитию у них среднетяжелых форм ОКИ (глава 3).
Сравнительный анализ показателей фагоцитоза у детей больных легкими и среднетяжелыми формами ОКИ приведен в таблице 4.1.5.
Исследование содержания провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ФНО-альфа) в сыворотке крови у детей с острыми кишечными инфекциями
Рациональная терапия ОКИ у детей является сегодня насущной проблемой педиатрии. Отягощенный перинатальный анамнез, катастрофически ухудшающиеся экологические условия, неполноценное, а порой и недостаточное питание, многообразие стрессовых факторов - это далеко не полный перечень причин, приводящих к срыву адаптационных возможностей детского организма. На этом фоне токсические эффекты антибактериальных препаратов, которые традиционно назначаются практически при всех формах ОКИ у детей, многократно усиливаются. Это приводит к дополнительной аллергизации, усугублению иммунологических нарушений, развитию дисбактериоза кишечника, затягиванию процесса выздоровления, способствует формированию хронической интестинальной патологии. С другой стороны в современных условиях меняется этиологическая структура ОКИ, растет удельный вес диарей, обусловленных вирусами и антибиотикорези-стентными штаммами микроорганизмов (А.В. Чернышков, 2003; В.Ф. Учай-кин с соавт., 2004; Widdowson М.А. et al., 2005). В связи с этим в настоящее время много внимания уделяется вопросам оптимизации терапии ОКИ у детей, предлагаются пути наиболее эффективных, безопасных и доступных методов лечения. Однако, как хорошо известно клиницистам, отход от устоявшихся принципов терапии на практике осуществляется с трудом.
Учитывая изложенное, мы сочли целесообразным выбрать одним из направлений нашего исследования изучение эффективности (клинической и иммунологической) альтернативных методов лечения ОКИ у детей. Для выполнения поставленных задач, наблюдаемые нами больные, в зависимости от получаемой терапии были разделены на три группы. I группу составили 36 детей, которым в качестве стартового этиотроп-ного средства назначался пробиотик последнего поколения Пробифор. II группа - 34 ребенка, наряду с традиционной терапией ОКИ, получа ли отечественный иммуномодулятор Циклоферон. III группа (сравнения) - 34 ребенка, получали традиционную терапию с использованием антибактериальных препаратов. Всем больным назначалось однотипное базисное лечение, которое включало диету, оральную регидратацию, инфузионную терапию при наличии показаний, ферменты, симптоматические средства при необходимости (жаропонижающие, противорвотные и др.). Группы были сопоставимы для статистической обработки данных по возрасту, полу, частоте неблагоприятных факторов, топике поражения ЖКТ, типу диареи, этиологии, тяжести течения заболевания (табл. 5.1., рис. 5.1., 5.2.,5.3.,5.4.,5.5,5.6.). Пробифор является пробиотиком последнего поколения, который выпускается в виде порошка беловато-серого цвета с черными вкраплениями и сладковатым вкусом в пакетиках, содержащих не менее 5x10 КОЕ (коло-ниеобразующих единиц) Bifidobacterium bifidum №1 (5 доз), а каждая коло-ниеобразующая единица содержит от 20 до 180 бифидобактерий, иммобилизованных на частицах активированного измельченного косточкового угля. Преимущество Пробифора перед другими бифидосодержащими пробиоти-ками заключается, прежде всего, в высокой концентрации бифидобактерий (один пакетик Пробифора содержит в 10 раз больше бактерий, чем обычные бифидосодержащие препараты). Кроме того, в отличие от диффузного распределения на слизистой оболочке кишки бифидобактерий при введении обычных бифидосодержащих препаратов, у искусственных микроколоний, сорбированных на носителе, появляется более высокая степень выживаемости, обеспечиваются высокие локальные концентрации бифидобактерий, способные при закреплении на слизистой оболочке кишечника возбудить локальный репродукционный процесс. А, как известно, эффективный пробиотик должен обладать способностью задерживаться в нужной концентрации в определенных местах и способностью к мультипликации для достижения максимального действия (Lee Y.K. et al., 2000; Ouwehand A.C. et al., 2001).
Метод лечения ОКИ у детей пробиотиком Пробифор разработан и предложен кафедрой детских инфекций РГМУ совместно с ЗАО «Партнер» (В.Ф. Учайкин с соавт., 2001; А.А. Новокшонов с соавт., 2002). Однако комплексные исследования клинико-иммунологической эффективности Пробифора до настоящего времени не проводились.
Мы назначали пробиотик Пробифор в качестве стартового единственного этиотропного средства больным I (основной) группы с первого дня поступления в стационар при легких формах заболевания по 1 пакетику 2 раза в день, при среднетяжелых формах - по 1 пакетику 3 раза в день (В.Ф. Учайкин, А.А. Новокшонов с соавт., 2001). Перед употреблением препарат смешивали с 30-50 мл кипяченой воды комнатной температуры. Сроки лечения определялись тяжестью течения заболевания и динамикой клинических симптомов. При легких формах ОКИ курс терапии Пробифором не превышал, как правило, 3-4 дней, при среднетяжелых - 4 - 5 дней.
Как уже говорилось выше, больные группы сравнения (III группа) получали общепринятую терапию. Учитывая определенные трудности дифференциальной диагностики кишечных инфекций бактериальной и вирусной этиологии из-за однотипности клинических проявлений, особенно в начальном периоде заболевания (В.Ф. Учайкин с соавт., 2006; А.А. Новокшонов с соавт., 2003), больным назначались химиопрепараты (производные нитрофу-рана). При среднетяжелых формах инвазивных диарей, подтвержденных клинико-лабораторными данными, при необходимости подключались антибактериальные препараты. Другие этиотропные средства (энтеросорбенты, биопрепараты, в том числе бактериофаги) больным III группы не назначались.
Критериями клинической эффективности терапии являлись продолжительность и динамика купирования общеинфекционного синдрома и местных проявлений поражения ЖКТ у детей с ОКИ. Проводилось тщательное ежедневное клиническое обследование больных с регистрацией всех изменений в их состоянии.
Пробиотик Пробифор, как препарат выбора стартовой этио-тропной терапии острых кишечных инфекций у детей. Клиническая эффективность
Острые кишечные инфекции остаются одной из самых насущных проблем медицины. В последнее десятилетие активно разрабатываются и проходят клинические испытания вакцины, опережающее действие которых, возможно, в будущем позволит снизить массовость распространения диарейных заболеваний и улучшит исходы, особенно в детском возрасте (В.Ф. Учайкин, 2004). Однако на современном этапе, несмотря на действенный санитарно-эпидемиологический надзор и высокие санитарно-гигиенические стандарты, заболеваемость кишечными инфекциями в нашей стране, да и во всем мире из года в год остается высокой и не обнаруживает существенного снижения. При этом дети до 14 лет болеют ОКИ в несколько раз чаще, чем взрослые. Основная масса летальных исходов также наблюдается именно в этой возрастной группе (Резолюция V Российского Конгресса детских инфекционистов, 2007; В.В. Иванова, 2005; Farthing M.J., 2000).
Перенесенные в прошлом ОКИ становятся причиной развития воспалительных и дистрофических процессов в ЖКТ, способствуют формированию хронических заболеваний органов пищеварительной системы, при которых зачастую изменяется иммунологическая реактивность организма и возможно формирование вторичных иммунодефицитных состояний (В.В. Малеев, 2004; Т.В. Мацулевич, 2003).
В последние годы многие вопросы, связанные с этиологией, классификацией, патогенезом, лечением ОКИ у детей пересматриваются.
Особую актуальность приобретает изучение иммунопатогенетических механизмов развития ОКИ. Согласно данным литературы в настоящее время кишечные инфекции у детей часто протекают на фоне выраженного дисбаланса различных звеньев иммунной системы, которые имеют место уже в начальном периоде заболевания (О.В. Тихомирова с соавт., 2003; Е.Г. Климо-вицкая с соавт., 2002; Oullette Andre J., 1999). В условиях измененной реактивности детского организма и меняющейся этиологической структуры ОКИ (возрастание удельного веса вирусных диарей и диарей, обусловленных антибиотикорезистентными штаммами) большое значение имеет также проблема тактики рационального лечения кишечной патологии у детей (А.В. Горелов с соавт., 2005; А.В. Чернышков, 2003; Zvizdic S. et al., 2004). Традиционная антибатериальная терапия, проводимая практически при всех формах ОКИ, характеризуется этиотропно-симптоматической направленностью, часто не приводит к желаемому клиническому эффекту, оказывает токсическое воздействие на различные органы и системы, еще больше усугубляет иммунологические нарушения, нанося ощутимый ущерб растущему организму ребенка (А.А. Новокшонов с соавт., 2003; Н.В. Воротынцева, 2001; Turck D. et al., 2003). Следовательно, поиск более безопасных и эффективных методов лечения ОКИ у детей, имеющих этиопатогенетическую направленность, является актуальным.
Все изложенное определило выбор направления нашего исследования — изучение клинического течения острых кишечных инфекций и динамики показателей иммунного и цитокинового статуса у детей от 1 г. до 14 лет жизни на современном этапе с целью обоснования оптимизации лечения данной патологии.
Для выполнения поставленных задач нами было пролечено и обследовано 104 ребенка с ОКИ в возрасте от 1 года до 14 лет жизни, проживающих в РСО-Алания. Все больные поступили в 2003-2005 гг. в 3-е кишечное отделение РДКБ г. Владикавказа в первые 3 дня от начала заболевания.
Возрастной состав детей оказался следующим: от 1 г. до 3-х лет было 62 (59,6%) ребенка, от 4-х до 6 лет - 24 (23,1%), от 7 до 9 лет и от 10 до 14 лет - по 9 (8,7%) детей. Преобладали дети раннего (от 1 г. до 3 л.) и дошкольного возраста (82,6%). Средний возраст больных составил 4,16 ± 0,29 лет. В половом отношении доминировали мальчики (60%).
Подробно собранный анамнез жизни позволил выявить наличие неблагоприятного преморбидного фона у 67,3% больных. При этом одновременно три и более отягощающих фактора имели место в 20,2% случаев, два отягощающих фактора - в 27,9%, один - у 20,1% детей. Обращает на себя внима 139 ниє высокий процент раннего смешанного (28,9%) и искусственного вскармливания (27,9%) больных на 1-м году жизни.
Анализ клинического течения начального периода заболевания у детей включал изучение наличия и выраженности общетоксического синдрома («кишечного токсикоза» по В.Ф. Учайкину, 1999) и местных проявлений ОКИ. Заболевание чаще начиналось остро (88,5%) со рвоты и симптомов интоксикации (74%), жидкого стула (17,3%) или повышения температуры тела с присоединением через несколько часов симптомов поражения ЖКТ (8,7%).
У всех больных имели место проявления интоксикации различной степени выраженности. В подавляющем большинстве случаев (94,2%) наблюдалась гипертермия: у 28,8% детей температура тела не превышала субфеб-рильных значений, у 38,5% поднималась до 39С, у 26,9% - выше 39С. Общая слабость и снижение аппетита отмечались у всех детей. Помимо этого -больные жаловались на головную боль (12,5%), тошноту (32,7%), у 5,8% наблюдался судорожный синдром, у 1 ребенка была кратковременная потеря сознания. Диарейный синдром проявлялся учащением стула до 5 раз в сутки в 35,6% случаев, до 6 раз и выше — в 64,4%. Максимальная частота стула составила 15 раз в сутки. У 80,8% больных в стуле выявлены патологические 1 примеси в виде слизи (80,8%), зелени (40,4%), прожилок крови (9,6%). Рвота наблюдалась в 85,6% случаев, у большинства (78,9%) она была повторной. Часто отмечались боли в животе (75,9%), явления метеоризма (50%); в 19,2% случаев - тенезмы. Осмотр ротовой полости у детей выявил обложенность языка белым налетом (75,9%), сухость слизистой оболочки (65,4%). При пальпации органов брюшной полости определялись болезненность (59,6%) и урчание по ходу кишечника (78,9%), спазмированная сигма (30,8%).
Выраженность общетоксических и местных проявлений ОКИ позволила нам установить эксикоз с токсикозом I степени у 47,1% больных, эксикоз с токсикозом I—II степени - у 18,3%, нейротоксикоз - у 6,7%.
