Введение к работе
Актуальность проблемы
Инфекция, вызываемая вирусом иммунодефицита человека, в финале которой развивается смертельный синдром приобретенного иммунодефицита, является одним из наиболее опасных заболеваний человека. К концу 90-х годов прошлого столетия СПИД вошел в число пяти ведущих причин смертности в мире. Во всех странах идет нарастание числа больных ВИЧ-инфекцией. По прогнозам специалистов данная проблема долгое время останется актуальной для нашего общества, и значимость ее будет возрастать в ближайшие годы (Смольская Т.Т., 2000; Покровский В.В., 2001; Онищенко Г.Г., 2006)
Эпидемия ВИЧ-инфекции в Российской Федерации продолжает нарастать. Поданным Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом на 01.01.2008 г. кумулятивное число лиц, состоящих на учете, живущих с ВИЧ/СПИД, составило 417 715 человек (Покровский В.В. и др, 2008).
Вовлечение в эпидемический процесс женщин детородного возраста приводит к неуклонному росту числа детей, рожденных ими. От ВИЧ-инфицированных женщин в РФ родилось более 21 000 детей, из них свыше двух тысяч остались сиротами (Садовникова В.Н., 2007). Частота перинатальной передачи ВИЧ-инфекции в Российской Федерации на конец 2006 г. составила 10,6 % (по данным формы государственной статистической отчетности № 61). Диагноз ВИЧ-инфекции при перинатальном инфицировании ВИЧ установлен 2 636 детям (Шарапова О.В. и др., 2007).
Известно, что ВИЧ-инфекция у детей с перинатальным инфицированием протекает более стремительно и тяжело, чем у детей, заразившихся парентерально (У чайкин В.Ф. и др., 1990;3мушко Е.И. и др., 1997; Рахманова А.Г. и др.; БелозеровЕ.С.идр.2003;АіщегІ.еІа1., 1996;PizzoR.A.etal., 1997).
Иммунодефицитное состояние при перинатальном инфицировании ВИЧ повышает восприимчивость организма ребенка к инфекциям -дети чаще переносят ОРЗ, у них возникают тяжелые бактериальные, вирусные, грибковые инфекции с тенденцией к рецидивированию и генерализации, которые сокращают продолжительность жизни (Змушко Е.И. и др., 1997; Козырев О А и др., 1997; Рахманова А Г. и др., 2000, Белозеров Е С. и др., 2004; Zaihner S , Read J, 2006).
Лечение ВИЧ-инфекции у детей является очень сложной задачей, несмотря на имеющуюся тенденцию к повышению эффективности (Рахманова А.Г., Воронин Е.Е., Фомин Ю.А., 2003; Афонина Л.Ю., 2006). Даже при своей вирусологической эффективности антиретровирусная терапия не всегда останавливает прогрессирование иммунодефицита (Sedlasek Н.Н. et al, 1995; Nilsen К., 2002; Zaihner S., Read J., 2006). Среди специалистов в мире имеются сторонники как раннего, так и отсроченного начала антиретровирусной терапии у детей. В результате энергичных поисков и внедрения новых эффективных средств
терапии срок выживания ВИЧ-инфицированных детей возрастает, но все еще значительно ограничен (McKinney R Е., 2000;NiIsen К., 2002).
Поскольку ключевым звеном в патогенезе, клинике и прогрессировании ВИЧ-инфекции является неуклонно углубляющееся нарушение функции иммунной системы, изучение параметров иммунитета в динамике течения заболевания имеет важное значение, так как определяет тактику лечения и прогноз развития патологии (Долгих В.Т., 1998; Хаитов P.M. и др., 2000; Ройт А. и др., 2000, Сизякина Л.П., и др., 2005; Щербина А.Ю. и др., 2006).
В настоящее время крайне мало данных о влиянии перинатальной ВИЧ-инфекции на физическое и нервно-психическое развитие детей (Chantry C.J. et al., 2003), окончательно не решены вопросы вакцинопрофилактики в данной группе больных (Мешкова Р.Я., 2002; Таточенко В.К, 2002; Учайкин В.Ф., Шам-шева О.В., 2006, Снегова Н.В., 2006).
Отмечено, что существуют различия в течении ВИЧ-инфекции и структуре вторичной патологии в зависимости от пути заражения, возраста инфицирования и региона проживания человека. В связи с этим актуально установление закономерностей эпидемиологии, клинической картины перинатальной ВИЧ-инфекции и оценки ее влияния на рост и развитие детей в Восточной Сибири.
Таким образом, тяжесть течения перинатальной ВИЧ-инфекции, высокие темпы прогрессирования при естественном течении болезни, трудности в лечении и реабилитации этих пациентов обуславливают необходимость поиска оптимальной антиретровирусной терапии, лечения вторичных заболеваний и иммунореабилитации, направленной на профилактику прогрессирования болезни, в связи с чем и определены цель и задачи исследования.
Цель исследования
Установить клинические и иммунологические закономерности течения перинатальной ВИЧ-инфекции, ее влияние на физическое и нервно-психическое развитие детей для усовершенствования диагностики, лечения и реабилитации пациентов.
Задами исследования
Провести анализ заболеваемости, возрастного распределения, структуры стадий и исходов перинатальной ВИЧ-инфекции у детей Иркутской области за 8 лет (1999-2007 гг.).
Установить закономерности течения перинатального периода у детей с реализовавшейся вертикальной передачей ВИЧ.
Выявить распространенность, структуру, особенности течения оппортунистических и неоппортунистических заболеваний, установить темпы прогрессирования ВИЧ-инфекции у детей при перинатальном инфицировании
путем проведения клинических, иммунологических и вирусологических сопоставлений.
4. Провести оценку физического и нервно-психического развития детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией, предложить методы объективизации нарушений психических функций.
5 Установить закономерности изменений клеточного и гуморального звеньев иммунитета в динамике течения ВИЧ-инфекции при перинатальном инфицировании.
Выявить особенности неспецифических факторов иммунной защиты и поствакцинального иммунитета у детей при перинатальном инфицировании ВИЧ.
Усовершенствовать программу диагностических и лечебных мероприятий при перинатальной ВИЧ-инфекции у детей.
Научная новизна
Впервые в Восточной Сибири выявлены эпидемиологические, клинические и иммунологические закономерности течения ВИЧ-инфекции при перинатальном инфицировании, определены темпы прогрессирования заболевания при естественном течении и на фоне антиретровирусной терапии.
Органопатология при перинатальной ВИЧ-инфекции у детей рассмотрена с позиции синдромов иммунной недостаточности. Впервые выявлено, что основными ранними клиническими маркерами иммунной недостаточности при перинатальном инфицировании ВИЧ являются проявления инфекционного и лимфопролиферативного синдромов.
Установлена распространенность, структура, возрастная динамика манифестации основных бактериальных, грибковых, вирусных инфекций и их зависимость от степени иммуносупрессии у детей. Выявлено, что наиболее тяжелые изменения в клеточном звене иммунитета отмечаются при заболевании туберкулезом, пневмоцистозом, генерализованной формой цитомегаловирус-ной инфекции и висцеральным кандидозом.
Проведено изучение изменений иммунологических показателей в динамике заболевания и в зависимости от клинических стадий болезни. На основании результатов исследования клеточного, гуморального иммунитета и концентраций некоторых цитокинов у детей с перинатальным инфицированием ВИЧ впервые выявлена приоритетная направленность иммунного ответа -Th-2 тип.
Установлено, что ВИЧ-инфицированные дети, при отсутствии у них тяжелой иммуносупрессии, способны к выработке специфических антител в ответ на вакцины, но напряженность специфического иммунитета у них снижена
Доказано значительное влияние перинатальной ВИЧ-инфекции на физическое развитие детей, и впервые обосновано использование динамической
оценки физического развития в качестве дополнительного критерия тяжести заболевания и эффективности терапии.
Выявлена высокая распространенность поражений нервной системы и нарушений нервно-психического развития у детей, перинатально инфицированных ВИЧ.
С учетом обнаруженных в ходе исследования клинических и иммунологических особенностей течения перинатальной ВИЧ-инфекции, усовершенствован комплекс диагностических и лечебно-реабилитационных мероприятий, направленный на оптимизацию антиретровирусной терапии, иммунореабилита-цию, профилактику респираторных и оппортунистических инфекций, коррекцию нарушений физического и нервно-психического развития детей.
Практическая значимость работы
Результаты исследования, выводы и положения работы являются основой для оптимизации и индивидуализации лечения детей с ВИЧ-инфекцией при перинатальном инфицировании и выступают в качестве дополнительных критериев диагностики, эффективности терапии и прогноза.
Полученные результаты позволили установить информативные клинические маркеры ранней иммунной недостаточности при перинатальной ВИЧ-инфекции у детей, которые необходимо учитывать при установлении диагноза, наряду с эпидемиологическим анамнезом и иммунологическим исследованием.
Выявленные клинико-иммунологические особенности и темпы прогрес-сирования ВИЧ-инфекции у детей при перинатальном инфицировании в динамике течения заболевания могут ориентировать в назначении своевременной патогенетически обоснованной терапии и мероприятий по профилактике вторичных заболеваний.
Установленная взаимосвязь тяжести течения перинатальной ВИЧ-инфекции и степени нарушений физического развития детей определяет возможность использования данного клинического признака в качестве дополнительного критерия эффективности терапии и прогноза.
Выявленные закономерности нарушений нервно-психического развития детей, инфицированных ВИЧ перинатально, их объективизация с помощью нейрофизиологического обследования и нейропсихофизиологического тестирования позволяет проводить дифференцированную коррекцию и оценивать эффективность медико-педагогической реабилитации.
Разработаны методические рекомендации: «Маркеры иммунной недостаточности у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями», «Профилактика гриппа и ОРВИу детей, инфицированных ВИЧ перинатально», «Им-мунокоррекция с применением индукторов эндогенного интерферона у детей, перинатально инфицированных ВИЧ», «Клиническое значение определения IL-4, IL-1 (3, IL-8, IFN-y в сыворотке крови детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией», «Нейропсихофизиологическое тестирование у детей с перинаталь-
ной ВИЧ-инфекцией». Издана монография (руководство для врачей) «ВИЧ-инфекция в детском возрасте».
Внедрение в практику
Результаты исследований, сформулированные в методических рекомендациях, внедрены в практику здравоохранения Иркутской области и г Красноярска (детских поликлиник, ИОИКБ и ИМГДКБ, медико-социального центра «Аистенок» для детей с ВИЧ-инфекцией, Домов ребенка № 2 и № 3, ОРЦ для детей и подростков с ограниченными возможностями, интернатов г.г. Черемхово и Шелехова, Иркутского и Красноярского Центров по профилактике и борьбе со СПИД, клиники ГУ НИИ МПС СО РАМН): программа профилактики гриппа и ОРВИ с применением гриппозной инактивированной вакцины и Циклоферона у перинатально ВИЧ-инфицированных детей (2003); методика определения IL-1 р, IL-4, IL-8 и IFN-y у перинатально ВИЧ-инфицированных детей (2005); иммунокоррекция у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией с использованием индуктора эндогенного интерферона Циклоферона (2004); клинико-иммунологические маркеры ранней иммунной недостаточности у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями (2006); программа нейропсихофизиологического тестирования у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией (2006). Полученные результаты используются в учебном процессе на кафедрах детских инфекционных болезней ИГМУ, педиатрии ИГИУВа и клинической иммунологии КрасГМА.
Положения, выносимые на защиту
Перинатальная ВИЧ-инфекция характеризуется высокими темпами прогрессирования и широким спектром ВИЧ-ассоциированных заболеваний, имеющих возрастные особенности манифестации и зависимость от иммунологических нарушений
Перинатальная ВИЧ-инфекция приводит к отставанию физического и нервно-психического развития детей; данные нарушения усугубляются социальными факторами и патологией перинатального периода. Динамика физического развития служит дополнительным объективным критерием эффективности терапии.
Основные признаки поражения иммунной системы у детей с перинатальным инфицированием ВИЧ включают клинические -инфекционный и лим-фопролиферативный синдромы и лабораторные - комбинированное имму-нодефицитное состояние с девиацией в пользу ТЪ2-ответа.
Раннее назначение и вирусологическая эффективность антиретрови-русной терапии, рациональная иммунокоррекция способствуют клинической ремиссии, профилактике прогрессирования иммунодефицита, снижению частоты респираторных и оппортунистических заболеваний, улучшению физического развития детей, перинатально инфицированных ВИЧ.
, Апробация работы
Основные положения диссертации и полученные результаты были обсуждены на региональных, Всесоюзных и международных конференциях: Всероссийской конференции с международным участием «Дни иммунологии в Красноярском крае. Метаболические основы иммунокоррекции» (Красноярск, 2004), Всероссийском конгрессе «Человек и здоровье» (Иркутск, 2004); IV международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2004); Конгрессах педиатров-инфекционистов России (Москва, 2004,2005,2006,2007); 3-й международной научно-практической конференции, посвященной 15-летию образования Иркутского областного центра СПИД «Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции», (Иркутск, 2004), Совместной научно-практической конференции врачей-инфекционистов и фтизиатров «Актуальные проблемы ВИЧ-инфекции и туберкулеза» (Иркутск, 2004); Научно-практической конференции «Женщина, ребенок и ВИЧ» (Иркутск, 2005); X Съезде педиатров России (Москва, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Дни иммунологии в Сибири» (Красноярск, 2005,2006; Омск, 2007; Томск, 2008); Сибирско-Американской научно-практической конференции «Современные проблемы охраны здоровья матери и ребенка» (Иркутск, 2006); Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006); Областной конференции педиатров и акушеров-гинекологов «Актуальные вопросы материнства и детства» (Иркутск 2006), Международной российско-французской конференции «ВИЧ-инфекция и ассоциированные заболевания» (Иркутск, 2007); Всероссийском форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» имени академика В И. Иоффе (2007); итоговых научно-практических конференциях ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН «Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири» (2004,2005,2006,2007); Областных итоговых конференциях педиатров, неонатологов, акушеров-гинекологов (Иркутск, 2005, 2007, 2008), Региональной научно-практической конференции инфекционистов Иркутской области и УБАО «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Иркутск, 2007); Областной конференции гематологов (Иркутск, 2007); Областных педиатрических конференциях «Актуальные вопросы педиатрии» (Иркутск, 2006,2007,2008); Областной конференции «Проблемы ВИЧ-инфекции и туберкулеза у детей» (Иркутск, 2008); Международной российско-американской конференции «Терапия и профилактика ВИЧ-инфекции» (Иркутск, 2008).
Публикации
По теме диссертации опубликована 61 печатная работа в отечественной и зарубежной литературе, из них 14 статей в журналах, рекомендуемых ВАК РФ
для соискателей ученой степени доктора медицинских наук; издана 1 монография и 5 методических рекомендаций.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 385 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, семи глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложений. Результаты исследований проиллюстрированы с помощью 67 таблиц и 69 рисунков. Список литературы включает 446 источников, из них 246 - на русском и 200 - на иностранных языках.
Личный вклад автора
Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован автором лично и заключается в проведении динамического наблюдения за детьми, больными ВИЧ-инфекцией, с оценкой клинического состояния, иммунологических и вирусологических показателей, антропометрических измерений, нейропсихофизиологического тестирования, лечения и контроля его эффективности, статистической обработки и анализа материала.
