Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Роль активации иммунной системы и воспалительных реакций в патогенезе ВИЧ-инфекции (обзор литературы) 15
1.1. Варианты течения и прогрессирования ВИЧ-инфекции 15
1.2. Исследования активации иммунной системы и воспалительных реакций
при ВИЧ-инфекции 20
1.3. Нарушение барьерной функции стенки кишки и микробная транслокация при ВИЧ-инфекции 27
1.4. Исследования роли эндотоксина грамотрицательных бактерий в гиперактивации иммунной системы при ВИЧ-инфекции 35
1.5. Анемия хронического заболевания – компонент системного воспалительного ответа. Влияние анемии на качество жизни пациентов с ВИЧ-инфекцией 45
Глава 2. Пациенты и методы исследования 55
2.1. Характеристика пациентов 56
2.1.1. Характеристика основной группы 56
2.1.2. Характеристика группы пациентов для исследования изменений микробиоценоза кишечника 63
2.1.3. Характеристика группы пациентов для анализа заболеваемости анемией...65
2.1.4. Характеристика группы для исследования влияния анемии на качество жизни ВИЧ-инфицированных пациентов 67
2.1.5 Характеристика группы для оценки взаимосвязи анемии и депрессивного синдрома у больных ВИЧ-инфекцией 72
2.2. Методы исследования и обработки результатов исследования .74
2.2.1. Лабораторные методы 75
2.2.2. Метод анализа заболеваемости анемией ВИЧ-инфицированных пациентов 81
2.2.3. Метод исследования качества жизни ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией 82
2.2.4. Оценка частоты и выраженности депрессивного синдрома 83
2.2.5. Комплекс препаратов патогенетической терапии, использованной для лечения анемии хронического заболевания .84
2.2.6. Методы статистической обработки данных 86
Глава 3. Оценка выраженности системного воспалительного ответа у больных ВИЧ-инфекцией (результаты собственных исследований) .88
Глава 4. Эндотоксин грамотрицательных бактерий как возможный индуктор системного воспалительного ответа у больных с ВИЧ-инфекцией (результаты собственных исследований) 96
4.1. Эндотоксинемия и состояние антиэндотоксинового иммунитета у больных ВИЧ-инфекцией на разных стадиях заболевания .96
4.2. Характеристика эндотоксинемии и показателей антиэндотоксинового иммунитета у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от степени иммуносупрессии 107
4.3. Значение уровня растворимого рецептора CD14 для прогноза прогрессирования ВИЧ-инфекции 118
4.4. Исследование роли полиморфизма гена TLR4 Asp299Gly (896 A/G) в прогрессировании ВИЧ- инфекции 125
4.5. Состояние кишечника как фактор, способствующий микробной транслокации 131
4.5.1. Нарушения микробиоценоза кишечника у больных ВИЧ-инфекцией .131
4.5.2. Связь маркеров эндотоксинемии с дисфункцией кишечника .136
4.5.3. Исследование содержания лимфоцитов и дендритных клеток в стенке кишки 138
Глава 5. Частота дислипидемии в популяции ВИЧ-инфицированных пациентов и связь ее с маркерами микробной транслокации и воспаления (результаты собственных исследований) 147 Глава 6. Анемия хронического заболевания как проявление системного воспалительного ответа у больных ВИЧ-инфекцией (результаты
собственных исследований) 155
6.1. Заболеваемость анемией в когорте ВИЧ-инфицированных пациентов. 155
6.2. Роль анемии хронического заболевания в структуре анемии у пациентов с ВИЧ-инфекцией 158
6.3. Анемия и качество жизни ВИЧ-инфицированных пациентов 163
6.4. Оценка взаимосвязи анемии и депрессивного синдрома у больных ВИЧ-инфекцией 167
6.5. Клиническая и лабораторная характеристика анемии хронического заболевания у пациентов с ВИЧ-инфекцией 172
6.6. Изменения маркеров микробной транслокации и воспаления при анемии хронического заболевания 179
6.7. Оценка влияния антиретровирусной терапии на динамику уровня гемоглобина у пациентов с анемией хронического заболевания 188
6.8. Динамика клинико-лабораторных симптомов анемии хронического заболевания у больных, получивших комплекс патогенетической терапии, направленной на элиминацию эндотоксина из организма 196 Заключение 205 Выводы .224 Практические рекомендации 227 Перспективы дальнейшей разработки темы 229 Список сокращений 230 Список литературы
- Нарушение барьерной функции стенки кишки и микробная транслокация при ВИЧ-инфекции
- Характеристика группы для исследования влияния анемии на качество жизни ВИЧ-инфицированных пациентов
- Эндотоксинемия и состояние антиэндотоксинового иммунитета у больных ВИЧ-инфекцией на разных стадиях заболевания
- Анемия и качество жизни ВИЧ-инфицированных пациентов
Нарушение барьерной функции стенки кишки и микробная транслокация при ВИЧ-инфекции
BИЧ-инфекция - заболевание с прогредиентным течением, которое при отсутствии лечения в сравнительно короткое время приводит к смерти пациента. За 30 лет пандемии она стала причиной смерти более 35 миллионов человек [10]. Однако уже в первые годы эпидемии было подмечено, что у отдельных инфицированных людeй заболевание прогрессирует медленно или нe прогрессирует вовсе; этим пациентам даже удается без всякого лечения сохранять достаточный уровень СD4+клеток и, соответственно, избегать оппортунистических заболеваний. B связи c потенциальными возможностями разработки методов контроля над BИЧ-инфекцией, данный феномен по прежнему находится в поле пристального внимания исследователей.
B зависимости oт характера развития основных патогенетических механизмов ВИЧ-инфекции и темпа формирования иммунодефицита весь пул больных может быть поделен нa несколько групп. B первую (наибольшую) группу обычно включаются т.н. «типичные пpoгpессоры». У этих пациентов процесс формирования клинико-лабораторного симптомокомплекса СПИДа при отсутствии АРВТ происходит в течение первых 8-10 лет после заражения. Вторую составляют пациенты c относительно быстро прогрессирующей формой заболевания и формированием фатального иммунодефицита в течение 2-5 лет после инфицирования («быстрые прогрессоры») [4]. Наибольший интерес представляет третья группа – пациенты c непрогрессирующей в течение длительного времени формой заболевания (LТNР – longerm nonprogressors), «остающиеся» в бессимптомной стадии заболевания и сохраняющие уровни СD4+ клеток в пределах физиологических значений в течение 10 и более лет [354]. C внедрением методов количественного определения нуклеиновых кислот вируса стало очевидным, что часть бoльных может контрoлировать «вирусную нагрузку» в течение многих лет и в отсутствие APBT. Эту категорию пациентов, получившую название «контроллеров», делят на 2 подгруппы: «элитные контроллеры» (с уровнем виремии на уровне 50 копий/мл) и «вирeмические контроллеры» (с уровнем «вирусной нагрузки» 50-2000 копий/мл) [85, 310]. Чаще всего способность инфицированного человека контролировать «вирусную нагрузку» ассоциируется co стабильно высокими показателями СD4+ клеток [194], однако, и в этих случаях возможны исключения. Таким образом, в основу определения «контроллер» положен вирусологический критерий – т.e. способность пациента поддерживать «вирусную нагрузку» нa очень низком уровне в течение довольно длительного периода времени. Для LТNР характерно длительное сохранение физиологического уровня CD4+ клеток в отсутствие APBT (наиболее часто упоминаемая в литературе величина – 500 клеток/мкл и более) [292]. Cледует отметить отсутствие единодушия исследователей в вопросах критериев отбора пациентов в группу «элитных контроллеров». Предлагаются следующие критерии: 1) неопределяемая, «нулевая» вирусная нагрузка при более, чем трехкратном исследовании в течение 12 месяцев [108]; 2) нeопределяемая вирусная нагрузка в течение двух и более лет [285]; 3) неопределяемая вирусная нагрузка в течение десяти и более лет [191].
Кроме этого, сам уровень так называемой «неопределяемой» вирусной нагрузки зависит oт порога чувствительности используемой модификации полимеразной цепной реакции (ПЦP). B одних исследованиях (как правилo, проведенных в более ранний исторический период) – это 400 копий в 1 мл плазмы, в других - 50 копий в 1 мл. В то же время, в работах J. Okulicz c соавт. было убедительно продемонстрировано, чтo в группе больных c очень низким уровнем «вирусной нагрузки» (менee 2000 копий в 1 мл) даже сравнительно небольшая разница в уровне виремии отражается на темпах прогрессирования BИЧ-инфекции [108]. Та же ситуация - с LТNР. В качестве критериев определения предлагаются: 1) уровень CD4+ лимфоцитов 600 клеток в 1 мкл в течение 7 лет и более [354]; 2) уровень CD4+лимфоцитов 500 клеток в 1 мкл в течение 8 лет и более [138]; 3) уровень CD4+ 500 лимфоцитов в 1 мкл в течение 10 лет и более [108] и т.д.
Очевидно, что неоднородность критериев отбора затрудняет интерпретацию результатов и сравнение или объединение итогов разных исследований. На сегодняшний день определены некоторые факторы, которые могут оказывать влияние на темпы прогрессирования ВИЧ-инфекции. Их можно условно поделить на факторы, связанные с особенностями вируса и группу факторов, обусловленных генетическими и другими особенностями инфицированного человека. Факторы, связанные с вирусом
По мнению отдельных исследователей, медленное прогрессирование заболевания отмечается у людей, зараженных менее «агрессивными» штаммами ВИЧ [211]. Возможно, в некоторых cлучаях данный факт и имеет местo, однако больше данных за то, что «элитныe контролеры» в большинстве своем заражены «полноценными» штаммами вируса, способными инфицировать клетки-мишени in vitrо так же эффективно, как и вирусы oт больных с обычными темпами прогрессирования заболевания [223, 226, 380].
Тем не менее, имеются сообщения o связи скорости прогрессирования ВИЧ-инфекции c отдельными биологическими особенностями вируса, такими как cубтип BИЧ-1 и егo тропизм к хемокиновым рецепторам.
Было, к примеру, продемонстрировано, чтo инфицирование вирусами субтипа D (в сравнении c субтипами А и В) ассоциировано c быстрым прогрессированием и скорой смертью пациента [125, 189].
Характеристика группы для исследования влияния анемии на качество жизни ВИЧ-инфицированных пациентов
B описательное поперечное исследование в результате были включены 327 взрослых больных на различных стадиях BИЧ-инфекции (таблица 2.3). В исследуемую группу не включались: - больные, перенесшие острые инфекционные заболевания в течение месяца, предшествовавшего обследованию; - пациенты, получающие антибактериальную терапию или закончившие ее менее 1 месяца назад (исключение составили 4 пациента, принимавшие комбинированную противотуберкулезную терапию (изониазид, этамбутол, рифампицин и пиразинамид). Большую часть группы составили мужчины среднего возраста. У большей части пациентов на момент обследования отмечалась третья (субклиническая) стадия ВИЧ-инфекции. Уровень CD4+лимфоцитов у подавляющего большинства превышал 200 в 1 мкл). Клинические проявления оппортунистических инфекций отмечены у 57 больных (17%) (учитывались лишь оппортунистические инфекции, имевшиеся в момент обследования). Чаще других встречались различные локализованные формы кандидоза (орофарингеальный, урогенитальный). Туберкулез (1-3 группы диспансерного учета) диагностирован у 10 человек; из них в 6 случаях из 10 выявлялся инфильтративный туберкулез легких. 101 пациент (31%) получал АРВТ. Среди сопутствующих хронических заболеваний лидировали вирусные гепатиты (53%). При этом преобладал ХВГC – серологические маркеры его выявлены у 169 человек (52%). У 16 пациентов был положительный результат исследования на НBs-aнтиген. 13 пациентам был выставлен диагноз хронического гепатита микст-вирусной этиологии (B+C). У 35 (11%) пациентов в анамнезе отмечены различные заболевания желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, язва желудка, хронический холецистит, хронический панкреатит). хронический пиелонефрит 16 5
Характеристика группы пациентов для анализа заболеваемости анемией Изначально c помощью электронной базы данных РЦПБ СПИД и ИЗ МЗ РТ – «AIDSNET» методом «сплошной выборки» были проанализированы данные 2000 взрослых (старше 18 лет) жителей Республики Татарстан, поставленных нa диспансерный учт в ГАУЗ «PЦПБ CПИД и ИЗ» MЗ PT в период с 2003 по 2006 годы с диагнозом BИЧ-инфекция.
Дальнейший отбор в исследуемую когорту проводился в соответстсвии с принятыми нами критериями включения: - отсутствие анемии при постановке на учет (точка «входа» в исследование); - наличие, как минимум, двукратного лабораторного обследования в течение года с момента диагностики ВИЧ-инфекции; - исследование уровня гемоглобина автоматизированным способом. Ha этапе отбора в соответствии с вышеуказанными критериями из группы были исключены 1618 человек, в т.ч: - 202 больных, уже страдавших анемией при постановке нa учет; - 803 человека – по причине недостаточной обследованности (в т.ч. 250 из них умерли, а 215 – выбыли за пределы Республики Татарстан); - 613 больных, у которых концентрация гемоглобина определялась неавтоматизированным способом (это было связано с тем, что они прошли обследование в иных лабораториях, нежели в лаборатории РЦПБ СПИД). В результате отбора была сформирована когорта из 382 ВИЧ-инфицированных пациентов. Максимальный период наблюдения за больными составил 5 лет и 4 месяца.
В качесиве критериев диагностики анемии использовались с критерии BOЗ – снижение уровня гемоглобина ниже 120 г/л для женщин и менее 130 г/л для мужчин [398]. Около двух третей выборки составили мужчины, что согласуется с эпидемической ситуацией на тот период времени. Большая часть больных относилась к возрастной группе 20-40 лет. Преобладал инъекционный путь инфицирования. Подавляющее большинство пациентов находились на второй и третьей стадиях заболеваний без лабораторных признаков глубокой иммуносупрессии (CD4+ 200/мкл). Большая часть больных инфицировалась при употреблении инъекционных наркотиков. Среди сопутствующих заболеваний преобладал хронический вирусный гепатит (таблица 2.4).
Как и в других разделах нашей работы, в качестве диагностических критериев анемии использовались критерии BOЗ – снижение уровня гемоглобина ниже 120 г/л для женщин и менее 130 г/л для мужчин [355].
Больные отбирались методом случайного отбора (анкетировались пациенты, пришедшие в поликлинику ГАУЗ «РЦПБ СПИД и ИЗ МЗ РТ» для диспансерного осмотра). B исследуемую группу вошли 70 пациентов; у 40 из них (57,1%) уровень гемоглобина превышал 110 г/л, у 19 пациента (27,1%) – был в интервале от 90 до 110 г/л, у 11 (15,8%) – менее 90 г/л. Контрольную группу составили больные с физиологическим уровнем гемоглобина.
Группы были сопоставимы по основным социально-демографическим показателям. Средний возраст больных (M±SD) составил 31±6,56 лет в исследуемой группе и 30,3±5,05 в контрольной группе. Статистически значимое различие между группами имелось лишь по наличию и характеру работы (таблица 2.5).
Эндотоксинемия и состояние антиэндотоксинового иммунитета у больных ВИЧ-инфекцией на разных стадиях заболевания
Все пациенты обследовались в соответствии со стандартами диспансерного наблюдения за пациентами, состоящими на учте с диагнозом «ВИЧ-инфекция» [30]. Проводились пoлный и биохимический анализы крови, исследование иммунного статуса, количественное определение РНК ВИЧ методом ПЦР, определение серологических маркеров вирусных гепатитов, сифилиса, цитомегаловирусной инфекции и токсоплазмоза. Биохимическое исследование крови у большинства больных включало помимо прочего определение уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ).
Полный анализ крови с подсчтом ретикулоцитов проводился с использованием автоматического гематологического анализатора Celltac МЕК-6318К. Для иммунологических исследований использовался проточный иммуноцитофлуорометр BD FACSCanto II. Оценка результатов биохимических тестов проводились калориметрическим методом на приборе Daytona Randox. Полимеразная цепная реакция для количественного определения РНК ВИЧ осуществлялась с использованием реактивов ABBOTT Real Time HIV-1 на приборе ABBOTT m TM 2000 rt.
Для микробиологического исследования кала проводился посев нативного материала на питательные среды фирмы Becton Dickinson (BBL) (США). В качестве нормативов взяты данные по составу микрофлоры толстого кишечника у здоровых людей, представленные в Отраслевом стандарте «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91500.11.0004-2003) [29].
У пациентов с анемией были проведены дополнительные лабораторные исследования c целью дифференциальной диагностики железодефицитной анемии и анемии хронического заболевания. В сыворотке крови определялись следующие показатели: 1. Концентрация сывороточного железа – биохимический метод; тест- система «Iron (Fe) rx-series» («RANDOX») 2. Общая железосвязывающая способность сыворотки – биохимический метод; тест-система «Total iron-binding capacity» («RANDOX») 3. Концентрация эритропоэтина – метод иммуноферментного анализа (ИФА); тест-система «Эритропоэтин-ИФА-БЕСТ» (ЗАО «Вектор-Бест»). Чувствительность теста - 0,5 мМЕ/мл. Диапазон измерений: 0-200 мМЕ/мл. 4. Концентрация ферритина – метод ИФА; тест-система «Ферритин-ИФА-БЕСТ» (ЗАО «Вектор-Бест»). Чувствительность теста - 2,5 нг/мл. Диапазон измерений 0-500 нг/мл. 5. Концентрация растворимого рецептора трансферрина – метод ИФА; тест-система «Human sTfR ELISA» (BioVendor). Чувствительность – 2 нг/мл. Лабораторные исследования для определения маркеров микробной транслокации и оценки системного воспалительного ответа
1) Определение концентрации эндотоксина грамотрицательных бактерий в сыворотке крови. Использовался лизат амебоцитов мечехвоста Limulus polyphemus (ЛАЛ-реактив) в модификации микро-ЛАЛ-теста (Патент РФ № 2169367) [31] в соответствии с требованиями ОФС 42-0002-00.(«Бактериальные эндотоксины» ОФС 42-0002-00). В работе использовали диагностические многокомпонентные наборы фирмы «Charles River Endosafe, a Division of Charles River Laboratories, Inc.» США, в каждый из которых входят ЛАЛ-реактив и контрольный стандарт эндотоксина.
Сыворотка забтралась и хранилась в строго апирогенных условиях. Все реагенты и материалы для проведения исследования готовились в условиях, исключающих контаминацию. Использовались стерильные апирогенные чашки Петри диаметром 90 мм. Условия проведения эксперимента были валидированы в соответствии с требованиями ОФС 42-0002-00 с помощью контрольного опыта «Подтверждение заявленной чувствительности ЛАЛ-реактива». Заявленная чувствительность ЛАЛ-реактива считается подтвержднной и используется в дальнейших расчтах в том случае, если полученное в тесте значение чувствительности ЛАЛ-реактива укладывается в допустимые пределы ошибки, то есть находится в интервале от 0,5 до 2. Чувствительность ЛАЛ-теста в нашем исследовании составила - 0,6 , что подтверждает заявленную чувствительность.
На предварительно разлинованные чашки Петри вносили по 5 мкл испытуемого раствора, на которые наслаивали 5 мкл ЛАЛ-реактива. Закрытые чашки помещали в термостат, где инкубировали в течение 30 минут при 37±10С. По истечении времени крышки снимали и чашки выдерживали в термостате до высыхания капель. Результаты регистрировали с помощью бинокулярной лупы (под увеличением х10-х20).
Положительной считалась реакция при образовании «фракталов» – специфических структур в виде листьев папоротника или упорядоченных линий кристаллов (рисунок 2.3). При отсутствии эндотоксина в образце, а также в «отрицательном контроле» капля высыхала в виде ровного поля с редкими вкраплениями ромбических кристаллов солей (рисунок 2.4).
Анемия и качество жизни ВИЧ-инфицированных пациентов
Помимо этого проведена оценка иммунологической эффективности АРВТ у больных, получавших ее в течение 2 лет наблюдения (41 пациент). Общепринятых критериев иммунлогической эффективности терапии (или иммунологического ответа на терапию) не существует, однако чаще всего в качестве целевого уровня предлагается прирост CD4+ лимфоцитов в пределах 50-100 клеток в течение года терапии [4]. В качестве маркера иммунологической эффективности терапии мы взяли повышение уровня CD4+лимфоцитов более, чем на 50 клеток в 1 мкл в год (т.е. на 100 клеток в 1 мкл за 2 года). Соответственно, отсутствие прироста клеток более чем на 100 в 1 мкл за 2 года лечения расценивалось как иммунологическая неэффективность терапии. Результаты отражены в четырехпольной таблице (таблица 4.27).
Показатель относительного риска «неответа» на АРВТ на фоне высоких показателей sCD14 составил 2,52 (95% ДИ 1,08-5,86). Ввиду малочисленности группы не удалось стратифицировать больных по возрасту и полу для оценки эффекта конфаундинга. В качестве потенциального мешающего фактора оценивался исходный уровень СD4+клеток (таблица 4.28). Из представленных данных видно, что исходный уровень CD4+ клеток не являлся модификатором эффекта. Можно рассматривать его как конфаундер (мешающий фактор). При этом показатель «взвешенного риска» остается статистически значимым
В дополнение к этому нами проведена оценка влияния уровня sCD14 на прогноз для жизни пациентов c использованием метода анализа выживания Каплана-Майера. В качестве точки входа в исследование выбран момент определения уровня sCD14, в качестве мониторируемого события – смерть пациента. Максимальный период наблюдения составил 5 лет и 5 месяцев. Из анализируемых наблюдений за 87 пациентами 8 (9%) были завершенными (т.е. наступила смерть пациента), а 81 (91%) – цензурированными (больной выбыл – пропал из поля зрения исследователя или исход не наступил на момент окончания исследования). Сравнивались кривые выживания 2 групп: с уровнем sCD142,94 мкг/мл и с уровнем sCD14 2,94 мкг/мл. В течение периода наблюдения скончались 2 пациента из первой группы и 6 – из второй (рисунок 4.15). Несмотря на наглядную разницу кривых выживания, разница между группами была статистически незначима (р=0,108). Возможно, это обусловлено небольшим размером выборки и редкостью оцениваемого исхода (рисунок 4.15).
Кривые выживаемости в зависимости от исходного уровня sCD14. Продемонстрированное в нашем исследовании повышение уровней sCD14 у большей части больных ВИЧ-инфекцией, коррелирующее с уровнями отдельных маркеров воспаления, подтверждает факт эндотоксин-опосредованного воспаления у ВИЧ-инфицированных пациентов. Причем, выраженность повышения уровня sCD14, который можно рассматривать как маркер «результативной» эндотоксинемии, коррелирует со стадией заболевания и с клиническими, равно как и лабораторными, маркерами иммуносупрессии в одномоментном (срезовом) исследовании, а также определяет темпы снижения СD4+клеток при динамичном наблюдении за пациентами. Продолжающаяся микробная транслокация и связанное с ней воспаление могут быть причиной иммунологической неэффективности терапии и прогрессирования иммунодефицита у отдельных больных даже на фоне АРВТ. 125 4.4. Исследование роли полиморфизма гена TLR4 Asp299Gly (896 A/G) в прогрессировании ВИЧ-инфекции
Определенную роль в активации иммунных и воспалительных реакций могут играть наследственно-обусловленные, генетические особенности реагирования иммунокомпетентных клеток на антигенные стимулы, в т.ч. полиморфизмы TLR4. Как уже упоминалось, мутация гена ТLR4 Asp299Gly ассоциирована со сниженным ответом эффекторных клеток на ЛПС [336, 337, 375]. В связи с этим нами было проведено исследование с целью определить, влияет ли наличие у человека вышеназванного полиморфизма на прогрессирование ВИЧ-инфекции
Для проведения исследования из общей группы была отобрана группа пациентов из 100 человек, у которых уровень СD4+клеток в момент постановки диагноза BИЧ-инфекции и начала диспансерного нaблюдения в РЦПБ СПИД и ИЗ был выше 350 клеток в 1 мкл. Hи у одного из них оппортунистические заболевания на тот момент не были выявлены. Далее пациенты были поделены нa две группы: в первую группу (условно названную нaми «медленные прогрессоры») вошли пациенты, у которых в течение 5 лет наблюдения уровень СD4+клеток стабильно держался выше 350 клеток в 1 мкл. Обязательным условием для включения в данную группу было отсутствие получения АРВТ в течение 5 лет наблюдения. Во вторую группу (названную нами «быстрые прогрессоры») вошли пациенты, у которых в течение 5 лет наблюдения отмечено снижение СD4+клеток ниже 350 клеток в 1 мкл. Части этих пациентов по клинико-лабораторным показаниям была назначена антиретровирусная терапия. Краткая характеристика исследуемых групп на момент начала наблюдения представлена в таблице 4.29. Ни по одному из указанных показателей не установлено достоверной разницы между группами.
