Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. CLASS Обзор литератур CLASS ы 11
Глава 2. Материалы и методы 27
Глава 3. Оценка эффективности и безопасности инфликсимаба у больных системным вариантом ЮРА 39
3.1. Клиническая и демографическая характеристика больных 39
3.2. Влияние терапии инфликсимабом на показатели активности заболевания 45
3.2.1. Динамика показателей клинической активности больных 45
3.2.2. Динамика экстраартикулярных проявлений 51
3.2.3. Динамика лабораторных показателей активности 52
3.3. Контролирующее влияние инфликсимаба на течение системного варианта ЮРА 54
3.3.1. Динамика функционального класса 54
3.3.2. Динамика костно-хрящевой деструкции суставов по данным рентгенологического обследования 57
3.4. Изменения в терапии глюкокортикоидами у больных системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита 60
3.5.0ценка эффективности терапии инфликсимабом 61
3.5.1. Эффективность терапии инфликсимабом по критериям EULAR 61
3.5.2. Эффективность терапии инфликсимабом по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (ACR-pedi) 63
3.5.3. Общий эффект терапии инфликсимабом 65
3.6. Побочные эффекты и отмена инфликсимаба у пациентов системным вариантом ЮРА 65
3.7. Заключение 67
Глава 4. Эффективность и безопасность инфликсимаба у больных полиартикулярным вариантом ЮРА 69
4.1. Клиническая и демографическая характеристика больных 69
4.2. Влияние терапии инфликсимабом на показатели активности заболевания 75
4.2.1. Динамика показателей клинической активности заболевания 75
4.2.2.Динамика экстраартикулярных проявлений 81
4.2.3. Динамика лабораторных показателей активности 81
4.3. Контролирующее влияние инфликсимаба на течение полиартикулярного варианта ЮРА 84
4.3.1. Динамика функционального статуса 84
4.3.2. Динамика костно-хрящевой деструкции суставов по данным рентгенологического обследования 87
4.4. Фоновая терапия 90
4.5. Оценка эффективности терапии инфликсимабом 91
4.5.1. Эффективность терапии инфликсимабом по критериям EULAR 91
4.5.2. Эффективность терапии инфликсимабом по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (ACR-pedi) 93
4.5.3.0бщий эффект терапии инфликсимабом 95
4.6. Токсичность и переносимость инфликсимаба у больных полиартикулярным вариантом ЮРА 95
4.7. Отмена инфликсимаба 96
4.8. Заключение 96
Клинический пример №1 98
Глава 5. Эффективность и безопасность инфликсимаба у больных олигоартикулярным вариантом ЮРА 109
5.1. Клиническая и демографическая характеристика больных 109
5.2. Влияние терапии инфликсимабом на показатели активности заболевания 114
5.2.1. Динамика показателей клинической активности заболевания 114
5.2.2. Динамика экстраартикулярных проявлений 120
5.2.3. Динамика лабораторных показателей активности заболевания 121
5.3. Контролирующее влияние инфликсимаба на течение олигоартикулярного варианта ЮРА 123
5.3.1. Динамика функционального статуса 123
5.3.2. Динамика костно-хрящевой деструкции суставов по данным рентгенологического обследования 126
5.4. Фоновая терапия 127
5.5. Оценка эффективности терапии инфликсимабом 128
5.5.1. Эффективность терапии инфликсимабом по критериям EULAR 128
5.5.2. Эффективность терапии инфликсимабом по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (ACR-pedi) 130
5.5.3 Общий эффект терапии инфликсимабом 132
5.6. Токсичность и переносимость инфликсимаба у больных олигоартикулярным вариантом ЮРА 132
5.7. Отмена инфликсимаба 133
5.8. Заключение 133
Клинический пример №2 135
Заключение 140
Выводы 153
Практические рекомендации 155
Список литературы 157
- Клиническая и демографическая характеристика больных
- Клиническая и демографическая характеристика больных
- Клиническая и демографическая характеристика больных
- Динамика показателей клинической активности заболевания
Введение к работе
Актуальность проблемы
Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) — одно из наиболее частых ревматических заболеваний у детей, характеризующееся воспалением синовиальной оболочки суставов, деструкцией хрящевой и костной ткани, развитием широкого спектра внесуставных проявлений (J.T. Cassidy, R.E. Petty, 2005). Согласно современным данным, заболеваемость колеблется от 2 до 16 человек на 100000 детского населения, в возрасте до 16 лет (Symmons D.P.M., 1999г.). Распространенность ЮРА в разных странах составляет от 0,05 до 0,6% среди детского населения.
Лечение ювенильного ревматоидного артрита остается одной из наиболее сложных и актуальных проблем детской ревматологии.
В терапии ЮРА используется широкий спектр противоревматических препаратов: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК) для перорального, внутривенного и внутрисуставного введения, хинолиновые производные, Д-пеницилламин, иммуноглобулин человеческий нормальный, препараты золота, сульфасалазин, лефлуномид, иммуносупрессанты из групп: цитостатиков (циклофосфамид, азатиоприн, хлорамбуцил), антиметаболитов (метотрексат) и селективные иммуносупрессанты (циклоспорин) [1, 3, 4, 6, 7, 8, 15, 17, 18, 20, 21, 22, 24, 31, 42, 52, 53, 54, 89, 131, 134, 145, 159, 167, 223, 240, 250, 280, 289]. Показана эффективность комбинированной терапии базисными (болезньмодифицирующими) противовоспалительными лекарственными средствами при ЮРА: циклоспорином и метотрексатом, циклоспорином и лефлуномидом, лефлуномидом и метотрексатом и др. сочетаний [9, 13, 42, 229].
Все перечисленные разнообразные по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственные средства относятся к «патогенетическим». Их объединяет способность в большей или меньшей степени за счет различных механизмов подавлять иммуноагрессивный процесс при ЮРА. Однако большинство из этих лекарственных препаратов разрабатывались для лечения не ревматических, а онкологических заболеваний или для нужд трансплантологии [33, 146].
Патогенетическая иммуносупрессивная терапия существенно улучшила клиническое состояние у многих больных ЮРА и качество их жизни [3, 4, 5, 135]. Однако у многих пациентов возможность достижения стойкой ремиссии с помощью традиционных базисных противоревматических препаратов (БГТВП) по-прежнему остается маловероятной [2, 8, 117, 127, 176, 194, 195, 197, 198, 200, 215, 282, 289]. Угроза инвалидизации таких больных определяет необходимость разработки и внедрения новых подходов к патогенетической терапии, основанных на современных медицинских технологиях и расшифровке фундаментальных механизмов развития ревматоидного воспаления [2, 8, 19, 44, 49, 59, 93, 94, 120, 124, 142, 149, 150].
Прогресс в лечении ревматических заболеваний, наблюдающийся в последние годы, связан с разработкой принципиально новой группы лекарственных средств, которые получили название «биологические агенты» [209, 214]. В настоящее время к ним относят несколько препаратов, синтезированных с помощью методов генной инженерии: моноклональные антитела против определенных детерминант иммунокомпетентных клеток или «провоспалительных» цитокинов, «антивоспалительные» цитокины и ингибиторы цитокинов (растворимые рецепторы, антагонисты) и др.
Особый интерес вызывает применение моноклональных антител, максимальная избирательность которых обеспечивает селективное действие на иммунную систему, позволяющая устранить необходимое звено в патогенетической цепи. Высокая специфичность антител исключает возможность их неспецифических влияний на другие иммунологические механизмы, и в минимальной степени затрагивает физиологические механизмы функционирования иммунной системы. Эти свойства позволяют существенно снизить риск «генерализованной иммуносупрессии», которая характерна для других противовоспалительных лекарственных средств, таких как ГК и цитотоксические препараты (D. Boumpas, et al. 1996; В. Garry, et al, 1992; С. Christiansen, Krane 1993).
Одним из первых «биологических агентов», который стал широко использоваться в ревматологической практике у взрослых больных, является инфликсимаб, где слог «маб» - означает антитело, слог «икс» - отражает его химерность. Инфликсимаб представляет собой химерные IgGl моноклональные антитела, которые на 75% состоят из человеческого белка и на 25% - из мышиного. Мышиный фрагмент содержит место связывания ФНО-а, человеческий фрагмент обеспечивает эффекторные функции. Инфликсимаб соединяется с растворимым и связанным с мембранами ФНО-а, а также ингибирует многие из биологических эффектов ФНО р.
По данным отечественной и зарубежной литературы инфликсимаб эффективен у взрослых пациентов с РА, торпидным к лечению традиционными противоревматическими препаратами [26, 27, 28, 29, 30, 35, 37, 39, 115, 175, 181, 183]. Основными показаниями к клиническому применению инфликсимаба долгое время были РА и болезнь Крона, однако в последние годы они значительно расширились, в частности, его стали применять при идиопатическом анкилозирующем спондилите, псориатическом артрите, кожной форме псориаза, системных васкулитах, болезни Бехчета, полимиозите, ЮРА [12, 23, 40, 45, 46, 66, 79, 80, 81, 82, 83, 112, 132, 136, 169, 192, 210, 211, 247).
Опыт применения инфликсимаба у детей исчерпывается небольшим количеством публикаций [41, 60, 61, 92, 99, 126, 154, 170, 177, 190, 246, 276, 278]. Клинический опыт других авторов, применявших инфликсимаб в открытых исследованиях при ювенильных артритах, также свидетельствует о возможности успешного использования этого препарата в педиатрической ревматологической практике [76, 116, 163, 270]. Имеются работы, в которых показано снижение активности рефрактерного ревматоидного увеита [152, 153, 186,226,231].
Вместе с тем, наиболее убедительным по дизайну и масштабным по числу пациентов является многоцентровое рандомизированное исследование, выполненное в рамках одного из проектов PRINTO (Педиатрическая ревматологическая международная организация по клиническим испытаниям), показавшее отсутствие статистической разницы между эффективностью инфликсимаба в дозе 3 мг/кг массы тела и плацебо, а также преимущество (безопасность) дозы инфликсимаба в дозе 6 мг/кг массы тела по сравнению с дозой 3 мг/кг массы тела у детей с ювенильным идиопатическим артритом [241].
Несмотря на проведенные исследования, не разработаны четкие показания и противопоказания для назначения инфликсимаба, нет достоверных данных о влиянии препарата на скорость прогрессирования костно-хрящевой деструкции у детей с ревматоидным артритом
Все вышеизложенное явилось основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования: Оценить эффективность и безопасность лечения блокатором ФНО-альфа — инфликсимабом у больных различными клиническими вариантами ювенильного ревматоидного артрита.
Задачи:
1. Оценить влияние терапии инфликсимабом на активность суставного синдрома, экстраартикулярных проявлений и лабораторные показатели активности болезни у пациентов с различными клиническими вариантами ЮРА.
2. Проанализировать динамику функциональной активности пациентов с различными клиническими вариантами ЮРА в условиях лечения моноклональными антителами к ФНО-альфа.
3. Оценить влияние инфликсимаба на скорость прогрессирования костно-хрящевой деструкции суставов у больных с различными клиническими вариантами ЮРА.
4. Сформулировать показания к проведению терапии блокатором ФНО-альфа - инфликсимабом у больных ЮРА.
5. Разработать эффективную и безопасную тактику лечения инфликсимабом у больных ЮРА.
Научная новизна
Впервые в детской ревматологической практике проведено исследование эффективности блокатора ФНО-альфа — инфликсимаба у больных с различными клиническими вариантами течения ювенильного ревматоидного артрита. Доказано, что для инфликсимаба характерна неоднозначная эффективность при разных формах течения болезни. Показано, что инфликсимаб обладает выраженным противовоспалительным эффектом, значительно снижает активность суставного синдрома и лабораторные показатели активности уже после 1-го введения у пациентов со всеми вариантами ЮРА. Вместе с тем, у 81% детей с системным вариантом болезни через 2-4 месяца после начала лечения развивается вторичная резистентность, проявляющаяся нарастанием активности суставного синдрома, лабораторных показателей активности, рецидивированием системных проявлений.
Выявлено, что инфликсимаб наиболее эффективен у больных с олиго- и полиартикулярным вариантами ЮРА. Препарат обеспечивает развитие клинико-лабораторной ремиссии в среднем через 1,5 месяца от начала его введения у 91% больных олигоартикулярным вариантом и у 61% пациентов с полиартикулярным вариантом заболевания.
Впервые показано, что применение блокатора ФНО-альфа — инфликсимаба предотвращает прогрессирование костно-хрящевой деструкции при всех вариантах ЮРА вне зависимости от выраженности его клинического эффекта. Установлено, что у больных с хорошим терапевтическим эффектом, препарат обеспечивает полное восстановление функции в суставах, повышение качества жизни, устранение признаков инвалидизации. Практическая значимость
1. Сформулированы и обоснованы показания для назначения инфликсимаба при ювенильном ревматоидном артрите. Дифференцированная биологическая терапия у больных олиго- и полиартикулярным вариантами ЮРА обеспечивает быстрое снижение активности суставного синдрома, лабораторных показателей активности, улучшение функционального статуса, повышение качества жизни, торможение прогрессирования процесса костно-хрящевой деструкции.
2. Установлена максимальная эффективная доза препарата. Инфликсимаб в средней дозе 7 мг/кг массы тела на введение вызывает достоверное снижение активности болезни уже после 3 инфузии в среднем через 1,5 месяца после начала лечения.
3. Разработана и апробирована тактика мониторирования туберкулезной инфекции у детей до назначения инфликсимаба и в условиях проведения анти-ФНО терапии. Предложенная тактика обеспечивает длительное безопасное лечение инфликсимабом и раннее выявление туберкулезной инфекции.
Внедрение результатов в практику
Основные положения, выводы и рекомендации настоящего исследования используются в комплексном лечении детей с ЮРА в ревматологическом отделении ГУ НЦЗД РАМН. Публикации
По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 3 статьи в центральной отечественной печати.
Клиническая и демографическая характеристика больных
Клиническая и демографическая характеристика больных системным вариантом ЮРА, лечившихся инфликсимабом, представлена в таблице 3.
В исследование был включен 21 больной: 12 девочек и 9 мальчиков в возрасте от 3 до" 17 лет с классическим системным ЮРА. Длительность заболевания составила от 5 месяцев до 11 лет.
Анализ особенностей течения заболевания показал, что 60% детей заболели в возрасте до 5 лет, 33% - от 5 до 8 лет, 1 ребенок - в 12 лет. В дебюте заболевания у всех пациентов были системные проявления. Они включали: фебрильную или гектическую лихорадку с ознобом (100%), гепатомегалию (100%), лимфаденопатию (100%), спленомегалию (43%), аллергическую пятнистую и/или пятнисто-папулезную, и/или линейную сыпь (43%), кардит (38%), пневмонит (5%).
В течение 3-6 месяцев от начала заболевания 7-ми пациентам был выставлен диагноз аллергосептического варианта ЮРА (классификация А.В. Долгополовой, А.А. Яковлевой, Л.А. Исаевой, 1981 г.), 8-ми больным - вариант Стилла.
У 6-ти детей заболевание протекало по типу системного варианта без отчетливого суставного синдрома. Стойкий суставной синдром у этих больных сформировался в течение года после начала болезни.
После верификации диагноза всем больным были назначены - НПВП, 81% - преднизолон в дозе от 10 до 45 мг/сут, 60% - проводилась пульс-терапия метилпреднизолоном, 73,3% - инфузии внутривенного иммуноглобулина, 40% - сеансы плазмафереза, одному ребенку - пульс-терапия циклофосфаном.
Все пациенты получали иммунодепрессанты и их комбинации. Аминохинолиновыми препаратами лечились 3-ое детей от 6 месяцев до 1,5 лет (средняя длительность 0,82±0,58 лет), азатиаприном — 1 больной в течение 8 месяцев, сульфасалазином — 2-е детей от 3-х до 4-х месяцев, метотрексатом — 12 пациентов от 3-х месяцев до 3,5 лет (1,44±1,27 лет), циклоспорином — 12 больных от 1 года до 5,5 лет (3,25±1,25 лет), циклоспорином в сочетании с метотрексатом - 12 человек от 2-х месяцев до 5 лет (1,41 ±1,46 лет), сульфасалазином в сочетании с метотрексатом — один ребенок в течение 1 года, циклоспорином в сочетании с сульфасалазином - 6 пациентов от 1 месяца до 2-х лет (0,96±0,84 лет).
Несмотря на проводимую терапию, заболевание характеризовалось непрерывным рецидивированием, высокой степенью активности и быстрым прогрессированием: к концу 2 года болезни деструктивные изменения в суставах выявлялись у 76,2% пациентов.
На момент начала лечения инфликсимабом отмечались: субфебрильная/фебрильная температура тела — у 57,2%, лимфаденопатия — у 61,9%, гепатомегалия - у 42,9%, спленомегалия и сыпь — у одного больного.
По шкале активности DAS4 у 11-ти пациентов (52,4%) была высокая степень активности болезни (DAS4 3,7), у 4-х (19%) - умеренная активность (2,4 DAS4 3,7), у 6-ти (28,6%) - низкая активность (DAS4 2,4). Перед началом лечения инфликсимабом у 71,4% больных, включенных в исследование, наблюдалась высокая активность ЮРА, о чем свидетельствуют значительно повышенная СОЭ ( 40 мм/ч), у 95% пациентов - положительный СРБ в сыворотке крови, у 85,7% - гипохромная анемия, у половины больных высокие сывороточные концентрации IgM, IgG, нейтрофильный лейкоцитоз, тромбоцитоз (табл. 4).
Структурные изменения в суставах разной степени выраженности отмечались у всех пациентов, у 33,3% они характеризовались выраженным остеопорозом, множественными костно-хрящевыми эрозиями и сужением суставных щелей, у 28,6% - анкилозированием в суставах.
У большинства пациентов функциональные ограничения не сопровождались ограничением способности к самообслуживанию, что вероятно связано с длительным лечением иммунодепрессантами. Ограничения в самообслуживании испытывали 7 детей, трое из них нуждались в постоянной посторонней помощи.
До начала лечения инфликсимабом 92,9% больных продолжали получать внутрисуставные введения с ГК с частотой от 2 до 12 раз в месяц, 7,1% - 1 раз в полгода.
Таким образом, до начала лечения инфликсимабом у всех пациентов системным вариантом ЮРА отмечались активный суставной синдром, различная степень инвалидизации, снижение функциональной активности и качества жизни. У 81% детей показатели субъективной оценки активности болезни и у 61% пациентов - оценки боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) были не менее 3-х баллов. У 66,7% больных выявлялись выраженные анатомические изменения в суставах. У подавляющего большинства пациентов были повышены лабораторные показатели активности (СОЭ, сывороточный уровень СРБ), гипохромная анемия, у половины больных - тромбоцитоз, нейтрофильный лейкоцитоз, повышение иммуноглобулинов IgM и IgG в сыворотке крови. Основания для назначения инфликсимаба: -активный ревматоидный артрит; -торпидность к проводимой терапии метотрексатом, циклоспорином, комбинацией циклоспорина и метотрексата, циклоспорина и лефлуномида; -функциональный класс - П+Ш, III+IV в соответствии с критериями Штейнброккера; -анатомический класс — 1-4 в соответствии с критериями Штейнброккера.
Клиническая и демографическая характеристика больных
На данном этапе работы были поставлены следующие задачи: - оценить эффективность и безопасность терапии инфликсимабом у больных системным вариантом ЮРА; - оценить влияние инфликсимаба на клинические и лабораторные показатели активности у больных системным вариантом ЮРА; - изучить влияние инфликсимаба на функциональную активность больных системным вариантом ЮРА; - оценить влияние инфликсимаба на скорость прогрессирования костно хрящевой деструкции у больных системным вариантом ЮРА.
Клиническая и демографическая характеристика больных
Клиническая и демографическая характеристика больных системным вариантом ЮРА, лечившихся инфликсимабом, представлена в таблице 3.
В исследование был включен 21 больной: 12 девочек и 9 мальчиков в возрасте от 3 до" 17 лет с классическим системным ЮРА. Длительность заболевания составила от 5 месяцев до 11 лет.
Анализ особенностей течения заболевания показал, что 60% детей заболели в возрасте до 5 лет, 33% - от 5 до 8 лет, 1 ребенок - в 12 лет. В дебюте заболевания у всех пациентов были системные проявления. Они включали: фебрильную или гектическую лихорадку с ознобом (100%), гепатомегалию (100%), лимфаденопатию (100%), спленомегалию (43%), аллергическую пятнистую и/или пятнисто-папулезную, и/или линейную сыпь (43%), кардит (38%), пневмонит (5%).
В течение 3-6 месяцев от начала заболевания 7-ми пациентам был выставлен диагноз аллергосептического варианта ЮРА (классификация А.В. Долгополовой, А.А. Яковлевой, Л.А. Исаевой, 1981 г.), 8-ми больным - вариант Стилла.
У 6-ти детей заболевание протекало по типу системного варианта без отчетливого суставного синдрома. Стойкий суставной синдром у этих больных сформировался в течение года после начала болезни.
После верификации диагноза всем больным были назначены - НПВП, 81% - преднизолон в дозе от 10 до 45 мг/сут, 60% - проводилась пульс-терапия метилпреднизолоном, 73,3% - инфузии внутривенного иммуноглобулина, 40% - сеансы плазмафереза, одному ребенку - пульс-терапия циклофосфаном.
Все пациенты получали иммунодепрессанты и их комбинации. Аминохинолиновыми препаратами лечились 3-ое детей от 6 месяцев до 1,5 лет (средняя длительность 0,82±0,58 лет), азатиаприном — 1 больной в течение 8 месяцев, сульфасалазином — 2-е детей от 3-х до 4-х месяцев, метотрексатом — 12 пациентов от 3-х месяцев до 3,5 лет (1,44±1,27 лет), циклоспорином — 12 больных от 1 года до 5,5 лет (3,25±1,25 лет), циклоспорином в сочетании с метотрексатом - 12 человек от 2-х месяцев до 5 лет (1,41 ±1,46 лет), сульфасалазином в сочетании с метотрексатом — один ребенок в течение 1 года, циклоспорином в сочетании с сульфасалазином - 6 пациентов от 1 месяца до 2-х лет (0,96±0,84 лет).
Несмотря на проводимую терапию, заболевание характеризовалось непрерывным рецидивированием, высокой степенью активности и быстрым прогрессированием: к концу 2 года болезни деструктивные изменения в суставах выявлялись у 76,2% пациентов.
На момент начала лечения инфликсимабом отмечались: субфебрильная/фебрильная температура тела — у 57,2%, лимфаденопатия — у 61,9%, гепатомегалия - у 42,9%, спленомегалия и сыпь — у одного больного.
По шкале активности DAS4 у 11-ти пациентов (52,4%) была высокая степень активности болезни (DAS4 3,7), у 4-х (19%) - умеренная активность (2,4 DAS4 3,7), у 6-ти (28,6%) - низкая активность (DAS4 2,4).
Перед началом лечения инфликсимабом у 71,4% больных, включенных в исследование, наблюдалась высокая активность ЮРА, о чем свидетельствуют значительно повышенная СОЭ ( 40 мм/ч), у 95% пациентов - положительный СРБ в сыворотке крови, у 85,7% - гипохромная анемия, у половины больных высокие сывороточные концентрации IgM, IgG, нейтрофильный лейкоцитоз, тромбоцитоз (табл. 4).
Структурные изменения в суставах разной степени выраженности отмечались у всех пациентов, у 33,3% они характеризовались выраженным остеопорозом, множественными костно-хрящевыми эрозиями и сужением суставных щелей, у 28,6% - анкилозированием в суставах.
У большинства пациентов функциональные ограничения не сопровождались ограничением способности к самообслуживанию, что вероятно связано с длительным лечением иммунодепрессантами. Ограничения в самообслуживании испытывали 7 детей, трое из них нуждались в постоянной посторонней помощи.
До начала лечения инфликсимабом 92,9% больных продолжали получать внутрисуставные введения с ГК с частотой от 2 до 12 раз в месяц, 7,1% - 1 раз в полгода.
Клиническая и демографическая характеристика больных
В таблице 24 представлена характеристика больных олигоартикулярным вариантом ЮРА, лечившихся инфликсимабом.
В исследование было включено 23 пациента с олигоартикулярным вариантом ЮРА. Длительность заболевания составила 1,34±2,05 (от 2 месяцев до 10 лет) года (см. таблицу 24). Средний возраст больных составил 4,74±3,47 лет (от 1 года 4 месяцев до 13 лет). Соотношение девочек и мальчиков соответствовало 4,5:1.
Анализ особенностей течения ЮРА показал, что подавляющее большинство детей (82,6%) заболели в раннем возрасте (от 6-ти месяцев до 5-ти лет), 4 (17,3%) ребенка - от 7-ми до 13-ти лет.
В дебюте заболевания у 39,1% пациентов отмечалось повышение температуры тела в утренние часы. Лимфаденопатия развилась у 65,2% больных, мышечная гипотрофия - 21,7%, гепатомегалия - у 30,4% детей.
Диагноз ЮРА у большинства (73,9%) больных был поставлен в течение 3-х месяцев после начала заболевания, у 2-х пациентов - через 4-6 месяцев, у 2-х - через 7-8 месяцев и у 2-х детей - через 10-12 месяцев после дебюта ЮРА.
В дебюте заболевания 82,6% больным были назначены - НПВП, 91,3% — проводились внутрисуставные введения ГК. В связи с выявленным острым увеитом после верификации диагноза 2 (8,7%) пациентам был назначен преднизолон/зег os в дозе от 20 до 30 мг/сут. К моменту начала исследования 65,2% (15) больных получали иммунодепрессанты и их комбинации.
Базисная терапия больным начала проводиться в среднем через 9,00±17,67 (1-72) месяцев от дебюта заболевания. Аминохинолиновыми препаратами лечились 2 детей (длительность лечения составила 1 и 3 месяцев), сульфасалазином - 7 детей (средняя длительность 6,14±3,85 месяцев), метотрексатом - 7 пациентов (6,29±3,04 месяцев), лефлуномидом, ридаурой — по 1-му больному в течение 4-х месяцев и 1-го года, соответственно. Циклоспорином в сочетании с метотрексатом были пролечены - 3 человека (в среднем 4,67±4,72 месяцев).
Несмотря на проводимую терапию, заболевание характеризовалось непрерывным рецидивированием суставного синдрома, повторными введениями ГК внутрисуставно, неуклонным прогрессированием инвалидизации. У половины (52,2%) детей сформировалась сгибательная контрактура в суставах, обнаружена гипотрофия мышц бедра и голеней, резко нарушена походка. У 21,7% пациентов выявлена разница в длине конечностей, У 5-ти (21,7%) пациентов заболевание протекало с поражением глаз.
Перед включением в исследование у 2-х больных отмечалась субфебрильная температура, у 86,9% - лимфаденопатия, у 39,1% -гепатомегалия, у 1-го ребенка - спленомегалия. Увеит протекал в острой стадии у 1-го пациента, в подострой - у 1-го, в стадии ремиссии — у 3-х больных.
По шкале активности заболевания DAS4 более чем у половины (69,7%) пациентов отмечалась низкая степень, у 30,4% - средняя (см. табл. 24).
Клиническая активность сопровождалась общевоспалительной реакцией (см. табл. 25). В клиническом анализе крови у большинства (78,3%) больных наблюдались - ускоренная СОЭ, более чем у половины (60,9%) детей -гипохромная анемия, у половины (43,5%) - нейтрофильный лейкоцитоз. Число тромбоцитов было повышено у 56,5% пациентов. У 34,8% больных - в сыворотке крови определялся повышенный уровень СРБ, у 60,9% - IgG.
У подавляющего большинства (87%) пациентов олигоартикулярным вариантом ЮРА анатомические изменения в суставах характеризовались эпифизарным остеопорозом, что соответствовало 1-му анатомическому классу (см. табл. 24). У 3-х больных выявлялись выраженный остеопороз, костно-хрящевые эрозии (1-2 анатомический класс в соответствии с критериями Штейнброккера).
Перед началом лечения у всех пациентов отмечалась различная степень инвалидизации (см. табл. 24). У 73,9% детей с олигоартикулярным ЮРА функциональные ограничения суставов не сопровождались ограничением способности к самообслуживанию (функциональный класс II). Ограничение самообслуживания выявлялось у 26,1% больных (ФКIII).
До начала лечения инфликсимабом 60,9% (14) больных нуждались во введениях ГК внутрисуставно с частотой от 1 до 3-х инъекций в месяц.
Таким образом, до начала лечения инфликсимабом у всех пациентов олигоартикулярным вариантом ЮРА отмечались активный суставной синдром, разная степень инвалидизации, снижение функциональной активности и качества жизни. У всех детей показатели субъективной оценки активности болезни и боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) были не менее 3-х баллов. Анатомические изменения характеризовались у всех больных разной степенью выраженности остеопороза, у 3-х пациентов — выявлены костно-хрящевые эрозии. У большинства пациентов были повышены лабораторные и иммунологические показатели активности (СОЭ, IgG), у половины больных — изменения со стороны красной крови и лейкоцитарной формулы, определялся повышенный сывороточный уровень СРБ.
Динамика показателей клинической активности заболевания
Анализ эффективности инфликсимаба у больных олигоартикулярным вариантом ЮРА показал, что уже после первой инфузии инфликсимаба была выявлена статистически достоверная (в среднем через неделю) и выраженная положительная динамика со стороны всех показателей активности суставного синдрома (р 0,001), субъективной оценки боли (р 0,001) и болезни (р 0,001) по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (табл. 28).
После 1-го введения инфликсимаба у 13% пациентов опухшие и активные суставы не выявлялись (табл. 28, рис. 36 и рис. 38). У 69,6% больных -устранен болевой синдром (табл. 28, рис. 37). У 30,4% детей полностью восстановились движений в суставах (табл. 28, рис. 39). Рисунок 38 Динамика числа активных суставов на фоне лечения инфликсимабом у больных олигоартикулярным вариантом ЮРА
Рисунок 39. Динамика числа суставов с нарушенными функциями на фоне лечения инфликсимабом у больных олигоартикулярным вариантом ЮРА -0,5 До лечения (п=23) 6(п=23) 22(п=23) 54(п=21) 1 (п=23) 14 (п=23) 30 (п=22) 78 (п=20) Недели наблюдения ( - число больных) р 0,001 - по сравнению с исходным значением 0,0 До лечения (п=23) 6(п=23) 22(п=23) 54(п=21) 1 (п=23) 14 (п=23) 30 (п=22) 78 (п=20) Недели наблюдения (і - число больных) р 0,001 - по сравнению с исходным значением 118
Субъективная оценка боли по ВАШ снизилась в 3,3 раза (р 0,001), активности болезни — в 2,7 раза (р 0,001) (табл. 28).
К 6-ой неделе наблюдения активность суставного синдрома продолжала достоверно снижаться (р 0,001) (табл. 28). У 91% детей не определялись болезненные суставы, более чем у половины (60,9%) пациентов — опухшие и активные суставы. У половины (56,5%) детей — полностью восстановились функции в суставах (табл. 28, рис. 39). У 69,6% пациентов отсутствовала боль по ВАШ, 47,8% больных и их родителей считали болезнь в неактивной фазе. Однако через 2-4 недели после 4-го и 5-го введений препарата у 1-го пациента рецидивировали островоспалительные изменения, боль и скованность в суставах, и дальнейшее лечение было отменено.
Шесть (30 недель наблюдения) и девять инфузий препарата (1 год наблюдения) инфликсимаба получили 22 и 21 пациент, соответственно. Практически у всех детей суставной синдром был в ремиссии, о чем свидетельствует достоверное снижение показателей активности (табл. 28). У подавляющего большинства больных регистрировался полный объем движений в суставах. Ни у кого из детей боли по ВАШ не было. Лишь у 1-го ребенка рецидивировал экссудативный компонент в суставе без боли и нарушения функции, что незначительно отразилось на субъективной оценке активности болезни по ВАШ. Через 2 недели после 11-го введения у 1-го больного вновь появились экссудация, боль и ограничение функций в суставах и дальнейшее лечение было отменено.
В течение полутора лет (78 недель) инфликсимабом лечились 20 больных. У всех пациентов, продолживших лечение, сохранялась ремиссия ЮРА.
Таким образом, снижение показателей клинической активности у пациентов олигоартикулярным вариантом ЮРА отмечалось уже после 1-го введения препарата (р 0,001). К 6-ой неделе от начала лечения инфликсимабом у 90% пациентов устранился болевой синдром (р 0,001), у половины (56,2%) больных - полностью восстановились функции в суставах (р 0,001). У большинства (70%) пациентов не отмечали боль по ВАШ, половина (47,8%) больных и их родителей - активность болезни. К 30-ой неделе лечения у 95%о пациентов наблюдалась стойкая ремиссия суставного синдрома (р 0,001), у подавляющего большинства (86,4%) - не было ограничений движений в суставах (р 0,001). Ни у кого из детей боли по ВАШ не было (р 0,001), у всех детей заболевание было в неактивной фазе (р 0,001).
Анализ динамки экстраартикулярных проявлений показал, что после 1-го введения инфликсимаба лихорадящих детей не было (рис. 40). Гепатомегалия и спленомегалия - не выявлялись через полгода лечения, лимфаденопатия — к году наблюдения.
Таким образом, у пациентов, продолживших лечение инфликсимабом в течение 1-го года, уменьшились и полностью купировались экстраартикулярные проявления.
На фоне лечения инфликсимабом быстрое и достоверное снижение лабораторных показателей активности наблюдалось уже после 1-го введения препарата. Достоверно снизились СОЭ (р 0,001), в сыворотке крови концентрации СРБ (р 0,001) и IgG (р 0,001) (табл. 27). У 21,7% больных снизилось число нейтрофилов и у 34,7% - повысилось число лимфоцитов (табл. 29).
К 6-ой неделе достоверно повысились уровень гемоглобина (р 0,001) и значение цветового показателя (р 0,01). Достоверно снизилось число тромбоцитов (р 0,05) и лейкоцитов (р 0,01). У 87% пациентов СОЭ была 12 мм/ч, уровень СРБ в сыворотке крови — ниже 0,875 мг%, что соответствовало лабораторной ремиссии. Достоверно снижалась сывороточная концентрация IgG(p 0,01)(Ta6n.29).
К 14-ой и 22-ой неделе наблюдения продолжали повышаться уровень гемоглобина (р 0,001) и значение цветового показателя (р 0,01), снижаться -число тромбоцитов (р 0,001), сывороточные концентрации IgG (р 0,001) и IgM (р 0,01). СОЭ и уровень СРБ в сыворотке крови нормализовались у 95,6% детей.
К 30-ой неделе у 86,4% больных анемии не отмечалось. Тромбоцитоз сохранялся у 4-х детей. Значение СОЭ и уровень СРБ в сыворотке крови соответствовали показателям лабораторной ремиссии у всех пациентов.
К 54-ой неделе у 100% пациентов сохранялась лабораторная ремиссия заболевания, у 3-х пациентов - анемия легкой степени, у 4-х больных — тромбоцитоз (табл. 29).
К 78-ой неделе лечения тромбоцитоз, признаки анемии зафиксированы у 2-х пациентов. Ни у кого из детей лабораторной активности не отмечалось.
![Клинико-иммунологическая эффективность и безопасность комбинированных препаратов в лечении бронхиальной астмы у детей [Электронный ресурс]](/i/i/4446/197421.png "Клинико-иммунологическая эффективность и безопасность комбинированных препаратов в лечении бронхиальной астмы у детей [Электронный ресурс] Левина Юлия Григорьевна")