Оценка эффективности и безопасности использования современных нуклеозидных аналогов в терапии HBeAg-негативного хронического гепатита В Ефремова, Оксана Станиславовна

Введение к работе

Актуальность проблемы

Хронический гепатит В продолжает оставаться серьезной проблемой для мировой системы здравоохранения и является одной из основных причин формирования цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), от которых ежегодно умирают до 1,2 миллионов человек [Lok A.S., 2002; Bosch F.X. et al., 2005; Iloeje U.H. et al, 2006; Fattovich G. et al., 2008; Liaw Y.E.,2009].

В практике клинициста ХГВ занимает особое место, так как его лечение продолжает оставаться трудной задачей, а заболеваемость в течение последнего десятилетия удерживается на постоянном высоком уровне. В настоящее время в России проживают примерно 8 миллионов человек, инфицированных вирусом гепатита В [Никитин И.Г., 2007; Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., 2007; Chulanov V., 2010], в 2010 году показатель заболеваемости ХГВ составил 13,3 случая на 100 тысяч населения [Онищенко Г.Г., 2011]. Экономический ущерб, наносимый хроническим гепатитом В для России, ежегодно составляет десятки миллиардов рублей [Шаханина И.Л., 2002; Воробьев П.А. и др., 2011].

Многими исследователями установлена взаимосвязь между развитием неблагоприятных исходов ХГВ и высоким уровнем ДНК вируса гепатита В (HBV) в крови больных [Yu M.W. et al., 2005; Chan H.L. et al., 2008; Chen C.J. et al., 2009 и др]. Благодаря полученным данным уровень ДНК вируса (УВН) рассматривается в качестве одного из критериев назначения и мониторинга эффективности противовирусной терапии (ПВТ), целью которой является предотвращение прогрессирования поражения печени путем подавления репликации HBV до неопределяемого уровня. Для достижения этой цели с начала 21 века начали применять синтетические нуклеозидные налоги (НА), которые, нарушая построение молекулы вируса, снижают виремию, тем самым уменьшая некрозо-воспалительные процессы в печени.

Как показали исследования зарубежных авторов, НА особенно эффективны при HBeAg-негативном варианте вируса [Lai C.L. et al., 2005; 2006], которым инфицированы более 80% россиян.

Среди россиян исследования, посвященные принципам отбора кандидатов для проведения ПВТ аналогами нуклеозидов, ее эффективности и безопасности, пока немногочисленны и включают небольшое число пациентов [Максимов С.Л. с соавт., 2010; Хупафина Д.Х. с соавт., 2010; Ткаченко Л.И. с соавт., 2012].

Одной из серьезных проблем применения НА является развитие к ним резистентности вследствие мутаций вируса, которая приводит к реактивации инфекции. Выявление мутантных вариантов HBV позволяет оптимизировать выбор схемы лечения НА и предотвратить обострение заболевания. Но данные о частоте

первичной лекарственной резистентности среди пациентов в РФ ограничены [Кожанова Т.В. с соавт., 2010]. Нет данных о развитии вторичной резистентности к НА при 72-недельном лечении больных HBeAg-негативным ХГВ с субоптимальным вирусологическим ответом.

В настоящее время активно изучается клиническое значение количественного содержания HBsAg в крови, корреляция этого показателя с уровнем виремии и возможность использования значений титров HBsAg в крови пациентов, получающих ПВТ, в оценке и прогнозе эффективности анти-НВУ-препаратов [Чуланов В.П., 2011; Wang G.S. et al., 2004; Lu L. et al, 2009; Thompson A.J. et al.,2010].

Вышеизложенное определило цель и задачи исследования.

Цель исследования

Изучить эффективность и безопасность терапии современными аналогами нуклеозидов больных HBeAg-негативным хроническим гепатитом В.

Задачи исследования

1. Определить уровень виремии и активности АлАТ в крови пациентов с ДНК-позитивным HBeAg-негативным ХГВ и выявить взаимосвязь между ними.

2. Выделить группу нуждающихся в противовирусной терапии среди пациентов HBeAg-негативным хроническим гепатитом В по результатам комплексного обследования, включающего уровень виремии, активность АлАТ и степень фиброза ткани печени.

3. Оценить эффективность терапии энтекавиром (ETV) и телбивудином (LdT) на основании анализа динамики уровня вирусной нагрузки и активности АлАТ на 12, 24, 36, 48 и 72 неделях лечения, их зависимости от исходных значений и взаимосвязь между ними.

4. Изучить вероятность первичной резистентности к нуклеозидным аналогам у «наивных» пациентов и наличие вторичной резистентности у больных, не ответивших на терапию.

5. Определить динамику содержания сывороточного HBsAg у больных ХГВ на фоне терапии нуклеозидными аналогами.

6. Изучить переносимость и профиль безопасности нуклеозидных аналогов у российских граждан.

Научная новизна

7. Впервые при сравнительном анализе доказана равнозначная клиническая эффективность и безопасность применения нуклеозидных аналогов (энтекавира и телбивудина) при лечении хронического гепатита В. Установлено, что формирование вирусологического ответа при лечении этими препаратами не зависит от показателей исходной активности патологического процесса.

8. Впервые у пациентов с HBeAg-негативным ХГВ, признанных кандидатами для противовирусной терапии, проведено определение мутаций в Р-гене HBV, связанных с устойчивостью к НА.

9. Получены новые данные о количественном содержании HBsAg в крови больных с полным вирусологическим ответом при лечении нуклеозидными аналогами. Показано, что данный показатель не отражает динамику клинико-лабораторных проявлений болезни на фоне противовирусной терапии.

Практическая значимость

Предложен алгоритм необходимого обследования пациентов с
HBeAg-негативным ХГВ для обоснованного назначения

противовирусной терапии, что обеспечит сокращение экономических затрат на лечение больных ХГВ.

Обосновано применение современных нуклеозидных аналогов для эффективной терапии HBeAg-негативного ХГВ у россиян.

Установлено, что количественное определение ДНК HBV является адекватным маркером ответа на лечение нуклеозидными аналогами у пациентов с HBeAg-негативным ХГВ.

Апробация работы и внедрение в практику

Основные положения работы поэтапно докладывались и обсуждались на заседаниях специализированного научно-исследовательского отдела эпидемиологии и профилактики СПИД ФБУН «ЦНИИ Эпидемиологии» Роспотребнадзора.

Материалы диссертации доложены на: II Ежегодном
Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва,
2010 год); юбилейной конференции молодых ученых Санкт-
Петербургской медицинской академии последипломного
образования «Актуальные вопросы клинической и
экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2010 год); научно-

практической конференции НИИ Вирусологии и Ташкентского института усовершенствования врачей «Актуальные вопросы инфекционных заболеваний» (Ташкент, 2010 год); IX Российской Научно-практической конференции «Вирусные гепатиты -эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 2011 год).

Фрагмент работы стал призером конкурса научных докладов конференции молодых ученых ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора «Диагностика, профилактика и лечение инфекционных болезней» (Москва, 2009 год).

Апробация диссертации проведена на заседании апробационного совета ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека 20 сентября 2012 г (протокол №7).

Результаты исследования внедрены в практику работы
специализированного научно-исследовательского отдела

эпидемиологии и профилактики СПИД ФБУН «ЦНИИ Эпидемиологии» Роспотребнадзора. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней с курсом эпидемиологии ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» и при подготовке лекий для врачей-инфекционистов при проведении обучающих семинаров на базе ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора.

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы, в том числе, две в журналах, поименованных в перечне ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Похожие диссертации на Оценка эффективности и безопасности использования современных нуклеозидных аналогов в терапии HBeAg-негативного хронического гепатита В

Сравнительная оценка переносимости и эффективности отечественных препаратов интерферова-[A]2b в составе комбинорованной противовирусной терапии больных хроническими вирусными гепатитамиПетрова Екатерина Игоревна

Прогнозирование развития и лечение рецидива хронического HBeAg-негативного гепатита BКонстантинова, Елена Александровна

Клиническая оценка иммунных реакций и иммунокорригирующего лечения вирусного гепатита В и его исходов у детейБабаджанова, Фарида Умаровна

Биохимическая и иммунологическая оценка гомеостаза при различных клинических вариантах вирусных гепатитов у детейРусинова Дина Сергеевна

Оценка морфофункционального состояния тонкой кишки у больных хроническим гепатитом ССукачев, Виталий Сергеевич

Многофакторная клиническая оценка эндогенной интоксикации в диагнозе и прогнозе острых вирусных гепатитов А и ВВасилец, Наталья Михайловна

Оценка эффективности специфической профилактики клещевого энцефалита у детей в период массовой иммунизацииЩелкова Елена Сергеевна

Оценка эффективности сухого экстракта из слоевищ цетрарии исландской (ислацета) в терапии генерализованного туберкулеза (экспериментальное исследование)Витовская Мария Львовна

Оценка эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких в крупном промышленном городе [Электронный ресурс]Лебедева Наталия Олеговна

Разработка и оценка эффективности системы поддержки грудного вскармливания детей первого года жизниГмошинская Мария Владимировна