Введение к работе
Актуальность исследования. Лептоспироз является важным природно-очаговым зоонозным заболеванием, характеризующимся многогранностью клинических проявлений, преимущественно тяжелым течением и высоким уровнем летальности (Покровский В.И., 1985; Лебедев В.В., 1996, 2001; Авдеева М.Г., 1997, 2002; Rathinam S.R. et al., 1999; Bharti A.R. et al., 2003).
Одним из самых неблагополучных регионов в РФ в эпидемиологическом плане является Краснодарский край, где на протяжении многих десятилетий сохраняется активный природный очаг лептоспироза. По этиологической структуре в регионе преобладает иктерогеморрагический лептоспироз, протекающий наиболее тяжело с поражением жизненно важных органов (Калашников И.А. и соавт., 2003; Мезенцев В.М. и соавт., 2003). Установлено, что клиническое течение лептоспироза, тяжесть патологического процесса, исходы заболевания во многом зависят от адаптационных способностей организма, от состояния иммунного ответа (Стоянова Н.А., 1980; Лебедев В.В., 1995; Авдеева М.Г., 1996, 1997; Abdulkader R.C. et al., 2002). Вопросы интеграции отдельных звеньев системы иммунитета между собой и с другими поддерживающими гомеостаз системами, в зависимости от стадии инфекционного процесса и тяжести заболевания при лептоспирозе остаются малоизученными.
Для тяжелых форм лептоспироза свойственно частое развитие критического состояния с формированием синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) (Лебедев В.В., 1996; Городин В.Н., 1998, 2001; . et al., 2001; . et al., 2001; Abuauad M.C. et al., 2005; Golledge C.L., 2006). Клинический опыт и анализ литературы показывает, что пусковым механизмом развития полиорганной недостаточности любого генеза является синдром системного воспалительного ответа (ССВО) (Лебедева Р.Н., Полуторнова Т.В., 1995; Заболотских И.Б., 1994; Беляков Н.А., 1997; Лейдерман И.Н. и соавт., 1997; Ямпольский А.Ф., 1999, 2000; Авдеева М.Г., Шубич М.Г., 2003; Bone R.C., 1996; Cazanova E.R., 2006; Shapiro N. et al., 2006). Механизмы развития тяжелых форм лептоспирозной инфекции с позиции системного воспалительного ответа ранее не изучались.
Сочетание взаимосвязанных и взаимоотягощающих патологических процессов, в том числе прогрессирующее нарастание эндогенной интоксикации, выраженные метаболическиие сдвиги вследствие поражения жизненно важных органов - печени, почек, нервной системы, легких, приводят к функциональной недостаточности систем детоксикации и нередкому развитию неблагоприятных исходов болезни. Причина возникающих нарушений функции органов и систем при тяжелых формах лептоспироза, вероятнее всего, находится на клеточном и субклеточном уровнях. При этом существенная роль в развитии многих патологических состояний, в том числе и при инфекционных болезнях, отводится свободнорадикальному окислению, структурно-функциональным изменениям в клеточных мембранах. Классическим примером свободнорадикальных процессов в организме является перекисное окисление липидов (ПОЛ), протекающее преимущественно в биологических мембранах и зависящее от степени выраженности воспалительного процесса (Колмаков В.Н., Радченко В.Г., 1982; Марусанов В.Е., 1992; Зотов С.В., 2005; Banerjee T., et al., 2004; Marangoni A. et al., 2006). Усиление свободнорадикальных процессов является результатом дискоординации взаимодействия физиологических прооксидантных и антиоксидантных систем организма. Избыточная липопероксидация клеточных мембран приводит к повреждению органов и тканей, развитию критического состояния (Шувалова Е.П. с соавт., 1996; Zoroglu S. et al., 2004; Abdulhadi N.H., 2004).
Изучение механизмов развития ССВО при лептоспирозе, объективная оценка метаболического и иммунного статуса, функционального состояния пациентов представляются перспективными для разработки новых подходов профилактики тяжелого течения заболевания, предупреждения развития и прогрессирования ПОН. Оптимизация интенсивной терапии, особенно на ранних сроках болезни, будет способствовать снижению летальности и инвалидизации среди больных данной категории.
Цель исследования: совершенствование диагностики, прогноза течения и комплексной терапии тяжелых форм лептоспироза на основании детального изучения гомеостатических нарушений.
Задачи исследования:
-
Изучить современное клиническое течение лептоспироза и охарактеризовать выявленные клинико-лабораторные изменения с позиции развития синдромов системной воспалительной реакции, эндогенной интоксикации и полиорганной недостаточности.
-
Исследовать цитокиновый профиль, изменения иммунного статуса и цитохимических показателей в динамике заболевания, установить роль иммунологических нарушений в патогенезе лептоспироза.
-
Определить механизмы нарушений функционально-метаболического состояния эритроцитов и системы свободнорадикального окисления (СРО) - антирадикальной защиты (АРЗ) у больных лептоспирозом.
-
Выявить характер метаболических расстройств у больных лептоспирозом по содержанию в крови оксида азота, метгемоглобина, лактата и определить пути их коррекции.
-
Провести исследование нейрофизиологических процессов, общих неспецифических приспособительных реакций, определить их информативность в оценке функционального состояния больных лептоспирозом.
-
Изучить взаимосвязи между ведущими клиническими синдромами при лептоспирозе, определить объективные критерии оценки тяжести течения, прогнозирования течения и исходов заболевания.
-
Определить эффективность применения препаратов с противовоспалительным и иммуномодулирующим действием (аминофталгидразидов и имунофана) в комплексной терапии больных лептоспирозом.
8. Изучить эффективность использования реамберина, системной энзимотерапии, низкомолекулярных гепаринов и установить их влияние на состояние показателей гемостаза, системы СРО-АРЗ, по показателям летальности дать общую оценку применяемых методов интенсивной терапии у больных лептоспирозом.
Научная новизна исследования
Впервые проведена оценка диагностической и прогностической значимости критериев ССВО в характеристике тяжелых форм лептоспирозной инфекции, изучены и систематизированы осложнения заболевания, доказано, что патогенетической основой острого периода болезни и синдрома полиорганной дисфункции и недостаточности у больных лептоспирозом является системный воспалительный ответ.
Впервые при лептоспирозе изучен уровень провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6), оксида азота. Выявлены основные закономерности и прогностическое значение нарушений параметров естественного и адаптивного иммунитета при системном воспалительном ответе у больных с различной степенью тяжести лептоспироза, позволяющие обосновать комплексную и дифференцированную иммуномоделирующую терапию.
Изучен характер развивающихся при лептоспирозе метаболических расстройств и предложены пути их коррекции. Впервые установлено, что у больных лептоспирозом при ССВО процессы интенсификации свободнорадикального окисления, угнетения активности ферментов антирадикальной защиты и иммунная недостаточность выражены в большей степени, чем у больных без признаков указанного синдрома. Показана зависимость изменений от степени тяжести лептоспироза, длительности и выраженности системного воспалительного ответа и развития осложнений.
Установлены причинно-следственные связи между глубиной гомеостазиологических нарушений, тяжестью течения заболевания и развитием осложнений лептоспироза. Впервые показано, что у больных лептоспирозом между процессами СРО, системой АРЗ и показателями иммунитета имеется тесная взаимосвязь, нарушение которой приводит к срыву в адаптационном потенциале организма, чрезмерной липопероксидации биомембран, иммунному дисбалансу и, как следствие, к развитию тяжелых форм заболевания.
Дополнена концепция патогенеза лептоспироза с позиций современной мембранологии и выявленных метаболических нарушений. Показана диагностическая значимость нейрофизиологических исследований (электроэнцефалографии, омегаметрии) и рекомендованы дополнительные информативные методы оценки адаптационного потенциала, функционального состояния пациентов, степени тяжести течения болезни и прогноза развития тяжелых форм лептоспироза.
В результате статистического анализа и математического моделирования установлены взаимосвязь между ведущими клинико-патогенетическими синдромами, наиболее информативные лабораторные признаки, предложена программная оценка тяжести патологического процесса, дополнена характеристика стадий эндогенной интоксикации при лептоспирозе.
Практическая значимость работы
Выявленные новые патогенетические особенности современного течения лептоспироза и характера развивающихся иммунологических, метаболических расстройств позволили модернизировать тактические подходы к проведению ранней комплексной интенсивной терапии, направленной, прежде всего, на профилактику развития критического состояния и предупреждение прогрессирования ПОН. Уточнена и расширена клиническая оценка тяжелых форм лептоспироза во взаимосвязи с состоянием процессов свободно радикального окисления и системы антирадикальной защиты. Разработаны оригинальные патогенетически обоснованные схемы оптимизации оценки функционального состояния больных и комплексной интенсивной терапии, усовершенствованы существующие терапевтические подходы при тяжелых формах заболевания. Впервые при лептоспирозе доказана клиническая эффективность применения системной энзимотерапии, препаратов с противо- воспалительным и иммуномодулирующим действием – аминофталгидразидов и имунофана, низкомолекулярных гепаринов. Оптимизация комплексной терапии при этапном внедрении предложенных методов позволила снизить летальность при тяжелых формах заболевания до 2,1%. Результаты исследования могут быть использованы в учебном процессе в рамках курса последипломного образования врачей.
Внедрение результатов работы
Результаты диссертационной работы внедрены в клиниках Кубанского государственного медицинского университета, используются в краевой клинической больнице, специализированной клинической инфекционной больнице города Краснодара и в инфекционных стационарах, отделениях реанимации и интенсивной терапии Краснодарского края и Республики Адыгея. Отдельные положения диссертации включены в лекции и практические занятия для студентов, интернов и курсантов факультета повышения квалификации и ППС в КГМУ. Результаты исследования вошли в методическое пособие для практических врачей Южного Федерального округа (усовершенствованная медицинская технология) "Оптимизация интенсивной терапии тяжелых форм лептоспироза" (Краснодар, 2007).
Апробация диссертационного материала
Основные положения работы доложены на V, VI, VII Российских съездах врачей инфекционистов (Москва, 1998; Санкт-Петербург, 2003; Нижний Новгород, 2006), III и VI Российско-итальянской научных конференциях «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 1998, 2000), III Всероссийской научно – практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения» (Пенза, 1999), Всероссийской научной конференции «Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней» (Санкт-Петербург, 1999), I-м Российском научном форуме с международным участием «Неотложные состояния на догоспитальном этапе» (Москва, 2000), Научно-практической конференции «Инфекционные болезни на рубеже XXI века» (Москва, 2000), Научно-практической конференции «Санитарно-эпидемиологическое состояние и здоровье населения в Краснодаре на рубеже XX-XXI веков» (Краснодар, 2000), Международной научно-практической конференции «Современные проблемы анестезии, интенсивной терапии и реабилитации» (Пенза, 2001), Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные аспекты природноочаговых болезней» (Омск, 2001), IX и XI Международных конференциях «Новые информационные технологии в медицине и экологии» (Ялта-Гурзуф, 2001, 2003), V Съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Санкт-Петербург, 2003), 10-й Всероссийской научно-практической конференции по лептоспирозу (2003), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Терапевтический плазмаферез - итоги и перспективы» (Санкт-Петербург, 2003), Всероссийской научно-практической конференции «Клинические перспективы в инфектологии» (Санкт-Петербург, 2001, 2004), научно-практических конференциях «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России» (Геленджик, 2005; Майкоп, 2006), «Актуальные проблемы гемостаза в клинической практике» (Краснодар, 2005), «Инфекция и гомеостаз» (Кисловодск, 2004, 2005), научно-практической конференции с международным участием «Сепсис. Проблемы диагностики, терапии и профилактики» (Харьков, 2006), заседаниях Ассоциации инфекционистов Кубани (Краснодар, 2002 - 2007).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 77 работ. Получено свидетельство об официальной регистрации программы ЭВМ «Прогнозирование тяжести состояния больных лептоспирозом» регистрационный № 2007610599 от 07.02.2007.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 450 страницах, состоит из введения, 7 глав, включая обзор литературы, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, иллюстрирована 73 таблицами, рисунками и краткими выписками из историй болезни. Библиографический указатель включает 708 источников, в том числе 413 отечественных и 295 иностранных.
