Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Острые парентеральные вирусные гепатиты. современное состояние вопроса (обзор литературы) 15
ГЛАВА II. Объем и методы исследования 61
2.1 Характеристика условий проведения эксперимента и объектов исследования 61
2.2 Моделирование парентерального гепатита 62
2.3 Клинико-лабораторные исследования 66
2.4 Биохимические исследования 69
2.5 Методы статистической обработки 77
ГЛАВА III. Патохимические изменения в крови и печени у крыс с экспериментальным острым и хроническим тетрахлорметановым гепатитом 78
3.1 Тканевой уровень катехоламинов у крыс с экспериментальным острым и хроническим тетрахлорметановым гепатитом 78
3.2 Плазменный уровень 11-ОКС у крыс с экспериментальным острым и хроническим тетрахлорметановым гепатитом 82
3.3 Обмен серотонина и гистамина у крыс с экспериментальным острым и хроническим тетрахлорметановым гепатитом 84
3.4 Ферментативная активность печени крыс с экспериментальным острым и хроническим тетрахлорметановым гепатитом 89
3.5 Углеводный обмен у крыс с экспериментальным острым и хроническим тетрахлорметановым гепатитом 91
3.6 Липидный обмен у крыс с экспериментальным острым и хроническим тетрахлорметановым гепатитом 93
3.7 Активность цитолитических ферментов в крови у крыс с экспериментальным острым и хроническим тетрахлорметановым гепатитом 95
3.8 Белковосинтетическая функция печени у крыс с экспериментальным острым и хроническим тетрахлорметановым гепатитом 96
3.9 Активность ПОЛ и антиокислительной системы у крыс с экспериментальным острым и хроническим тетрахлорметановым гепатитом 97
3.10 Нарушения обмена макроэргов в печени крыс с экспериментальным острым и хроническим тетрахлорметановым гепатитом 101
3.11 Содержание нуклеиновых кислот в печени крыс с экспериментальным острым и хроническим тетрахлорметановым гепатитом 102
ГЛАВА IV. Сравнительный анализ гепатопротекторной активности фармакологических агентов различных групп 107
4.1 Результаты первого этапа скрининга 107
4.2. Результаты второго этапа скрининга 112
4.3 Сравнительный анализ гепатопротективной активности комбинированного применения наиболее эффективных препаратов 123
4.4 Влияние гепатопротекторов на динамику показателей гормонально-медиаторного баланса в крови и печени крыс с экспериментальным хроническим тетрахлорметановым гепатитом 127
4.5 Влияние гепатопротекторов на динамику показателей обмена гистамина и серотонина в крови и печени крыс с экспериментальным хроническим тетрахлорметановым гепатитом 136
4.6 Влияние гепатопротекторов на динамику показателей энергетического баланса организма у крыс с экспериментальным хроническим тетрахлорметановым гепатитом 142
4.7 Влияние гепатопротекторов на динамику цитолиза гепатоцитов у крыс с экспериментальным хроническим тетрахлорметановым гепатитом 150
4.8 Влияние гепатопротекторов на активность синтетических процессов в печени крыс с экспериментальным хроническим тетрахлорметановым гепатитом 153
ГЛАВА V. Клинико-лабораторная характеристика больных острым вирусным гепатитом в 160
5.1 Клиническая характеристика больных 160
5.2 Данные ультразвукового исследования органов брюшной полости и забрюшинного пространства больных ОВГ В 172
5.3 Основные лабораторные показатели у больных острым вирусным гепатитом В 174
5.4 Клинико-лабораторная характеристика группы больных с холестатическим вариантом течения ОВГ В 179
5.5 Показатели содержания биогенных аминов и катехоламинов крови у больных острым вирусным гепатитом В 181
5.6 Показатели жирового и углеводного обмена у больных ОВГ В 190
5.7 Показатели перекисного окисления липидов у больных ОВГ В 194
ГЛАВА VI. Клинико-лабораторная характеристика больных острым вирусным гепатитом с и микст-гепатитами 202
6.1 Клиническая характеристика больных 202
6.2 Данные ультразвукового исследования органов брюшной полости и забрюшинного пространства больных ОВГ С 217
6.3 Основные лабораторные показатели у больных острым вирусным гепатитом С и микст-гепатитами 218
6.4 Показатели обмена биогенных аминов и катехоламинов у больных острым вирусным гепатитом С и микст-гепатитами 225
6.5 Показатели жирового и углеводного обмена у больных ОБГ С и микст-гепатитами 231
6.6 Показатели перекисного окисления липидов у больных ОБГ С и микст-гепатитами 236
ГЛАВА VII. Применение препаратов с доказанной гепатопротективной активностью в лечении больных овг в и овг с 245
7.1 Клиническая характеристика больных 245
7.2 Патогенетическая терапия больных острыми вирусными парентеральными гепатитами В и С 245
7.3 Динамика клинических симптомов при патогенетическом лечении больных острыми вирусными парентеральными гепатитами В и С 249
7.4 Лабораторные показатели при патогенетическом лечении больных острыми парентеральными вирусными гепатитами В и С 251
7.5 Данные катамнестического наблюдения за больными острыми парентеральными гепатитами В и С 261
Обсуждение полученных результатов 267
Выводы 317
Практические рекомендации 320
Библиографический указатель 322
- Моделирование парентерального гепатита
- Плазменный уровень 11-ОКС у крыс с экспериментальным острым и хроническим тетрахлорметановым гепатитом
- Активность ПОЛ и антиокислительной системы у крыс с экспериментальным острым и хроническим тетрахлорметановым гепатитом
- Влияние гепатопротекторов на динамику показателей обмена гистамина и серотонина в крови и печени крыс с экспериментальным хроническим тетрахлорметановым гепатитом
Моделирование парентерального гепатита
Экспериментальное исследование при остром гепатите состояло из двух этапов. Основной задачей первого этапа было быстрое, объективное и относительно нетрудоемкое выявление гепатопротективной активности препаратов с возможностью ее количественного расчета [16]. Для этого воспроизводилась жесткая модель токсического гепатита, сопровождающаяся выраженным некрозом печеночных клеток и массовой гибелью лабораторных животных. В начале исследования у белых крыс была определена токсичность тетрахлорметана или четыреххлористого углерода (СС14) — вещества, используемого для моделирования гепатитов [205]. При внутрижелудочном введении установлены- дозы минимальной токсичности, 16%, 50%, 84% и 100% летальности (DLi6, DL50, DL84, и DLioo), которые оказались равны 6,2; 7,5; 10,1; 12,6 и 15,8 мл/кг. Для проведения I этапа скрининга была выбрана доза DLg4 — 12,6 мл/кг. Введение исследуемых препаратов осуществлялось внутрижелудочно через 60 минут после введения токсиканта. Гепатопротективные средства вводили ежедневно всем выжившим животным на протяжении двух недель эксперимента.
Анализируемыми критериями являлись процент выживаемости и продолжительность жизни погибших животных. Для оценки фармакологической эффективности изучаемых лекарственных средств нами введен коэффициент гепатопротективнои активности - КГА [222, 279]. В том случае, когда КГА рассчитывался на основании сравнения результатов 3 групп животных (1 - здоровые интактные животные, 2 -контрольные животные, 3 - животные, получающие препарат), то использовалась следующая формула: Если КГА рассчитывался на основании сравнения результатов 2 групп животных (контроль и животные, получающие препарат), то формула расчета была следующая: активности, рассчитанный на основании какого-либо одного показателя; п - количество показателей в опыте. На II этапе проводилось уточнение характера гепатопротективнои активности отобранных на I этапе средств и выявление препаратов, обладающих наиболее стабильным и универсальным действием. Для этого у лабораторных животных создавали классическую модель не смертельного токсического гепатита путем однократного внутрижелудочного введения 5 мл/кг 50% раствора СС14 на подсолнечном масле. Ежедневное введение препаратов осуществлялось внутрижелудочно через сутки после применения токсиканта. На 7 сутки эксперимента выполняли биохимические и гистоморфологические исследования, на основании которых можно было сделать вывод о характере влияния гепатопротекторов на различные стороны функциональной активности печеночной клетки.
При помощи биохимических методов исследования у животных оценивался тканевой уровень катехоламинов (адреналина, норадреналина, дофамина), плазменный уровень 11-ОКС, обмен биогенных аминов (серотонина и гистамина), ферментативная активность печени с определением окислительно-восстановительных ферментов (ЦХО, СДГ, КФ, ЩФ), углеводный обмен с определением глюкозы, ПВК, МК, гликогенсинтезирующая функция печени (содержание гликогена), липидный обмен (СЖК, общий холестерин, триглицериды, липопротеиды), степень цитолиза (активность АлАТ, Ac AT, ЛДГ, Фр-1,6-ДФА) и белковосинтезирующая функция печени (содержание альбуминов, глобулинов, ХЭ в крови и альбумин/глобулиновый коэффициент). Антитоксическую функцию печени (суммарная активность микросомальных ферментов) определяли при помощи «гексеналовой пробы», то есть по длительности бокового положения (сна) белых крыс при внутрибрюшинном введении 100 мг/кг гексенала [16]. Активность перекисного окисления липидов устанавливалась по содержанию ацилгидроперекисей (первичный продукт ПОЛ), МДА (продукт вторичных реакций ПОЛ) и ОШ (конечный продукт ПОЛ), а также активности аскорбат- и НАДФ-зависимого ПОЛ. В качестве интегрального показателя устойчивости организма к ПОЛ использована осмотическая резистентность эритроцитов (ОРЭ). Изучено обмен макроэргов в печени (АТФ, АДФ, АМФ, НФ, ЭЗ и активность Na К -зависимой АФТ-азы), содержание нуклеиновых кислот ДНК, РНК и их соотношение.
Для проведения гистоморфологического исследования кусочки печени экспериментальных животных и крыс контрольной группы вырезали в разных плоскостях, фиксировали в 10% нейтральном формалине, заливали в парафин и резали на санном микротоме. Гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином, по Харту, Ван Гизону, Масону [17, 220]. На их основе проводился полуколичественный анализ степени поражения гепатоцитов. Отсутствие поражения печеночной ткани оценивалось как 0 баллов, наличие дистрофических изменений - І балл, некроз единичных групп клеток — 2 балла, очаговый некроз — 3 балла. Материал для оценки содержания углеводов в гепатоцитах брали сразу после декапитации подопытных животных, фиксировали в жидкости Карнуа в течение 4 часов и заливали в парафин. Определение количества тканевого гликогена проводили колориметрическим методом после этанольно-щелочной экстракции и обработки концентрированной серной кислотой [201]. Оценку содержания гликогена проводили цитофотометрическим анализом одноволновым методом на сканирующем спектофотометре МИФ-компакт при длине волны 580 нм. Препараты, окрашенные посредством гистологических методик, фотографировали на биологическом микроскопе (БИОЛАМ - И) с автоматической микрофотонасадкой МФНЭ-1 с различными увеличениями. 2.2.3 Создание изолированной модели хронического гепатита При моделировании хронического гепатита (ХГ) у животных руководствовались следующими соображениями: 1) ХГ характеризуется непрерывно прогрессирующим течением [107, 353];
Плазменный уровень 11-ОКС у крыс с экспериментальным острым и хроническим тетрахлорметановым гепатитом
На фоне острого гепатита наблюдалось достоверное повышение глюкокортикоидной активности крови крыс практически в 2 раза по отношению к интактному контролю (табл. 3.2). Поскольку это происходило на фоне активизации и мозгового слоя надпочечников, то изменения коэффициента 11-ОКС/А не отмечалось (р 0,05; табл. 3.2). Установлено, что изменения функционального состояния кортикальной части надпочечников при формировании хронического гепатита проходили в два этапа. На первом этапе развития ХГ (соответствует острому процессу) изменения в синтезе глюкокортикоидов были достоверно неотличимы от таковых при ОГ: в крови экспериментальных животных по отношению к здоровому контролю наблюдалось повышение концентрации ГК в 2 раза без существенного изменения показателей коэффициента 11-ОКС/А (р 0,05; табл. 3.2). На фоне подострого процесса установлено достоверное, по отношению к ОГ и I фазе хронизации процесса (на 24% и 33%; р 0,05), снижение содержания плазменных 11-ОКС, хотя по отношению к здоровому контролю их уровень был достоверно выше на 62%. При формировании хронического гепатита данный процесс продолжался и концентрация 11-ОКС снизилась на 26% в сравнении со здоровыми животными, то есть имело место истощение глюкокортикоидной функции надпочечников (р 0,05; табл. 3.2).
На этом фоне в подострую фазу выявлялось достоверное уменьшение по отношению к контролю показателей коэффициента 11-ОКС/А в 1,7 раза. Следовательно, при формировании хронического гепатита происходило нарушение функциональной активности как мозгового, так и коркового слоя надпочечников: на первых этапах процесса отмечалась их выраженная стимуляция с истощением на последующих этапах хронизации. На фоне острого гепатита у экспериментальных животных наблюдались параллельные изменения обмена гистамина, которые характеризовались ростом концентрации самого биогенного амина в 2,6 раза в крови и печени, повышением активности синтезирующего фермента -гистидиндекарбоксилазы на 112% и 53% и снижением активности инактивирующего фермента - диаминооксидазы на 30% и 35% (табл. 3.3; р 0,05 ). Таким образом, рост уровня гистамина при ОГ у крыс связан как с повышением скорости его синтеза, так с угнетением разрушения. В первую (острую) фазу формирования ХГ сдвиги обмена ГТ имели ту же направленность, что при ОГ: выявлено повышение уровня гистамина в крови и печени в 2,5 раза, увеличение активности ГДК на 76% и 38% и падение активности ДАО на 25% и 50% (табл. 3.3; р 0,05). Во вторую и третью фазы формирования ХГ уровень биогенного амина в крови и печени изменялся разнонаправлено: наблюдалось прогрессирующее (по отношению к острой фазе) его снижение в плазме крови на 20% и 50% и тенденция к повышению в печени на 20% и 34% (табл. 3.3; р 0,05). Активность синтезирующего фермента имела отрицательную динамику: в подострую фазу моделируемой патологии она еще сохранялась на достоверно более высоком уровне, чем в интактном контроле и в крови (на 36%) и в печени (на 27%). На фоне сформировавшегося ХГ активность ГДК в крови в сравнении со здоровыми крысами уменьшалась в 2 раза при отсутствии существенных изменений со стороны печени.
При развитии ХГ активность ДАО в исследуемых тканях прогрессирующе падала. На 30 и 45 дни эксперимента она составляла 50% и 34% (кровь), 37% и 22% (печень) относительно цифр здорового контроля (табл. 3.3; р 0,05). Анализируя полученные данные, можно отметить, что при формировании ХГ у крыс имело место постепенное нарастание концентрации ГТ в печеночной ткани, которое связано: 1) прежде всего с поражением системы ферментативной деградации биогенного амина; 2) с повышением способности больной печени к захвату ГТ из крови, на что косвенно указывает отрицательная корреляция (г=-0,55) с уменьшением его уровня в крови на 45 день эксперимента. Некоторое снижение скорости синтеза ГТ (более выраженное в крови) является защитной, но явно недостаточной реакцией [37]. Уровень серотонина при однократном введении тетрахлорметана в крови и печени экспериментальных животных возрастал в 2 и 1,5 раза соответственно. Это происходило на фоне увеличения его синтеза хроматофинной тканью кишечника (суммарная активность синтезирующих ферментов ТГ и ГТДК в крови повышалась на 70%) и снижения скорости его деградации как в крови, так и в печени, о чем свидетельствует падение активности МАО на 39% и 59% (табл. 3.3; р 0,05 ). При этом содержание основного метаболита СТ - 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) уменьшалось на 25% и 42% и коэффициента метаболизма СТ (5-ОИУК/СТ) в 2,7 и 3,6 раза соответственно (табл. 3.3; р 0,05).
Активность ПОЛ и антиокислительной системы у крыс с экспериментальным острым и хроническим тетрахлорметановым гепатитом
Для обеспечения жизнедеятельности клетки требуется постоянное обновление липидного слоя клеточных мембран, что осуществляется при помощи перекисного окисления липидов [170], который при резкой активации является универсальным механизмом повреждения клеток [211]. Выраженность процессов ПОЛ в крови экспериментальных животных определялась по содержанию ацилгидроперекисей (АГП - первичный продукт ПОЛ), малонового диальдегида (МДА - продукт вторичных реакций ПОЛ), оснований Шиффа (ОШ - конечный продукт ПОЛ), а также активности аскорбат- и НАДФ-зависимого ПОЛ. Активность антиоксидантной системы исследовалась по уровню в крови и печени токоферола, аскорбиновой кислоты и SH-групп. В качестве интегрального показателя устойчивости организма к ПОЛ использована осмотическая резистентность эритроцитов (ОРЭ) [27, 134, 179]. На фоне ОГ и всех стадий развития ХГ в эксперименте имело место повышение содержания исследованных продуктов ПОЛ: АГП на 113, 123, 99 и 54%; МДА на 65, 82, 61 и 25%; ОШ на 69, 64, 89 и 85% (табл. 3.9) по отношению к интактным животным. Некоторое снижение скорости образования промежуточных продуктов ПОЛ (АГП и МДА) в III стадию моделирования ХГ носило относительный характер и связано, по-видимому, с уменьшением объема печеночной ткани на фоне фиброза и цирроза. Перекисное окисление липидов мембран может осуществляться по ферментативному и неферментативному механизму. Ферментативный ПОЛ способствует модификации мембранных фосфолипидов, выполняет функции синтеза биологически активных веществ, детоксикации, метаболизма ксенобиотиков и эндогенных субстратов [2, 28, 49, 51, 107, 344]. Он локализован на ограниченных участках мембран и осуществляется НАДФ-зависимыми оксигеназами эндоплазматического ретикулума со смешанной функцией [140, 218, 227]. Неферментативный (аскорбат-зависимый) ПОЛ обладает выраженным разрушительным характером. Он не имеет специфической организации и развивается в любых структурах клеток [132, 134, 179, 239].
Повышение содержания продуктов пероксидации липидов в печени происходило только за счет аскорбат-зависимого ПОЛ, активность которого при ОГ возрастала в 2,3 раза, а при различных стадиях формирования ХГ в 1,6-2,2 раза (табл. 3.9; р 0,05). Активность ферментативного (НАДФ-зависимого) ПОЛ, наоборот, снижалась соответственно на 19 и 25-63% (р 0,05) по отношению к контролю. Происходило нарушение соотношения активности ферментативного и неферментативного ПОЛ в гепатоцитах: коэффициент АЗ/НЗ ПОЛ увеличивался при ОГ и в острую фазу хронизации в 2,7 раза, а во II и III фазы моделирования ХГ в 3,5 и 4,4 раза. Ограничение реакций ПОЛ в клетках до физиологического уровня достигается за счет согласованного функционирования специфических защитных антиокислительных ферментативных систем и биоантиокислителей, компартментализацией субстратов и катализаторов ПОЛ [305, 366]. К основным параметрам АОС относятся токоферол, SH-группы, аскорбиновая кислота [26, 141, 178, 194, 217, 224, 331, 386, 456]. При моделировании токсического гепатита активация ПОЛ происходила на фоне истощения возможностей антиокислительной системы организма. Содержание SH-групп в печени при ОГ и в острую фазу хронизации падало на 26%, а в подострую и хроническую фазы ХГ -на 35%. Концентрация аскорбиновой кислоты снижалась на 26% при ОГ и на 32% в острую фазу хронизации, в подострую и хроническую фазы ХГ -соответственно на 47% и 63% (табл. 3.9; р 0,05). Процессы, происходящие в печени, находили зеркальное отражение в показателях крови. Дополнительно к выше перечисленным параметрам АОС в крови исследовали также концентрацию токоферола, которая прогрессирующе падала от острой к хронической фазе процесса на 21-53% (табл. 3.9; р 0,05). Поскольку имеет место тесная связь между изменением проницаемости эритроцитарных мембран и мембран клеток, пораженных патологическим процессом органов [27, 99], исследовалась осмотическая резистентность эритроцитов при их инкубации в 0,5% растворе NaCl.
При моделировании токсического гепатита достоверно нарастал процент гемолиза эритроцитов, что свидетельствует о прогрессивном снижении осмотической резистентности эритроцитов (нарастании % гемолиза) при хронизации процесса (табл. 3.9; р 0,05). 101 Энергия, выделяемая в ходе окисления или распада сложных веществ до более простых, аккумулируется в макроэргических фосфатных связях АТФ. Кроме энергетической функции, адениловые нуклеотиды выполняют роль аллостерических регуляторов обменных процессов, что отражает показатель, названный энергетическим зарядом клетки - ЭЗ [143]. В печени экспериментальных животных определялось содержание АТФ, АДФ, АМФ, неорганического фосфата (НФ), активность Na,K зависимой АТФ-азы; энергетический заряд (АТФ+0,5 АДФ/АТФ+АДФ+АМФ); суммарное содержание адениловых нуклеотидов; соотношение АТФ+АДФ+АМФ/НФ. На фоне моделирования токсического гепатита у крыс наблюдалось прогрессирующее падение уровня АТФ в печени на 30% при ОГ и в острую фазу хронизации на 48% и 66% во II и III фазы моделирования ХГ (табл. 3.10) по отношению к интактному контролю. Содержание АДФ в печеночной ткани нарастало в острую и подострую фазы процесса (на 58% и 85%о) и несколько снижалось при сформировавшемся ХГ (выше на 26%, чем в контроле). Концентрация АМФ нарастала на протяжении всего опыта в 2, 2,8 и 3,5 раза соответственно I, II и III фазам эксперимента (табл. ЗЛО). Снижение содержания АТФ по времени совпадало с достоверным падением активности Ка,К-АТФазы на 19, 38 и 61% соответственно. Общая сумма адениловых фосфонуклеотидов снижалась в подострую и хроническую фазы эксперимента на 175 и 41%, соответственно этому в печени повышалась концентрация НФ на 55% и 75% относительно интактным животных (табл. 3.10). Коэффициент НФ/АТФ+АДФ+АМФ достоверно возрастал уже в острую стадию опыта на 37%. В дальнейшем он
Влияние гепатопротекторов на динамику показателей обмена гистамина и серотонина в крови и печени крыс с экспериментальным хроническим тетрахлорметановым гепатитом
В острую фазу формирования ХГ (табл. 4.21) у контрольных животных наблюдалось выраженное (в 2,6 раза) повышение в крови концентрации гистамина с последующим его снижением в подострую (+103% по отношению к интактным крысам и -21% по отношению к острой фазе; р 0,05) и хроническую фазы (+30% по отношению к интактным крысам и -50% по отношению к острой фазе; р 0,05) экспериментального гепатита. В печени же имело место прогрессирующее увеличение значений исследуемого показателя в 2,4; 2,9 и 3,3 раза соответственно фазам моделируемого процесса (р 0,05). Монотерапия токсического гепатита была мало результативна. При использовании комбинации М+Э+Г наблюдалось достоверное уменьшение скорости нарастания концентрации гистамина в крови и печени лишь в острую фазу формирования ХГ. В то же время, комбинация М+Э+У достоверное снижала скорость увеличения уровня ГТ в печени во все исследуемые фазы процесса, а в крови в подострую фазу. В контрольной группе животных активность инактивирующего фермента диаминооксидазы (табл. 4.22) в печени прогрессирующе снижалась во все фазы моделируемого процесса (в 1,9; 2,8 и 4,8 раза), а в крови - в подострую и хроническую стадии (в 2 и 3 раза) формирования хронического гепатита. При монотерапии ХГ терапевтическим эффектом (примерно равнозначным) обладали мексидол и эспа-липон, которые достоверно снижали скорость падения активности фермента в крови в подострую фазу на 33% раза по отношению к контролю, а в печени — на протяжении всего опыта (на 20-55%). При введении комбинации М+Э+Г наряду с выше перечисленными результатами наблюдалось также уменьшение скорости падения активности ДАО в крови (на 36%; р 0,05) в завершающую фазу процесса.
Наиболее эффективным было применение комбинации М+Э+У, которая препятствовала падению скорости разрушения ГТ в острую фазу моделирования ХГ в печени и в подострую в крови, в остальных случаях наблюдалось значимое снижение скорости падения активности ДАО (на 40-50%; р 0,05). В контрольной группе крыс на протяжении всего эксперимента наблюдалось повышение концентрации серотонина (табл. 4.23) с пиком в подострую стадию (в 2, 3 раза в крови и 1,8 раза в печени; р 0,05). - достоверная разница (р 0,05) с контрольной группой животных Моновведение мексидола, эспа-липона, урсосана, гептрала, а также комбинации М+Э+Г препятствовало нарастанию содержания СТ в печени в острую стадию опыта и способствовало более скорому снижению уровня моноамина печени на его завершающем этапе. Применение комбинации М+Э+У нормализовало концентрацию СТ в крови и печени вне зависимости от стадии процесса. Эксперимент показал, что повышение уровня СТ в исследуемых тканях связано, прежде всего, с угнетением процесса его деградации, на что указывает падение активности МАО и прогрессирующее снижение концентрации основного метаболита моноаминооксидазной реакции — 5-ОИУК как в крови (в 1,5-4 раза), так и в печени (в 1,9-7 раз; табл. 4.24). Урсосан и гептрал препятствовали падению уровня 5-ОИУК только в крови в острую фазу эксперимента, мексидол, эспа-липон и обе комбинации предупреждали падение активности ферментативной деградации СТ в I стадию опыта и в крови и в печени, а во II стадию только в крови.
В остальных случаях они достоверно уменьшали степень нарушения моноаминооксидазной реакции: уровень 5-ОИУК был достоверно выше, чем в контроле, но ниже чем у здоровых животных. Выше изложенные данные подтверждаются динамикой изменения коэффициента 5-ОИУК/СТ (показывает значимость моноаминооксидазной реакции в подержании тканевого уровня СТ) у больных животных и на фоне проводимой терапии (табл. 4.25). На фоне формирования ХГ в печени (но не в крови) происходило достоверное повышение функциональной значимости гистаминергической системы над серотонинергической, о чем свидетельствует рост значений показателя ГТ/СТ на 61% в острую и подострую стадии и на 102% в III стадию эксперимента (табл. 4.26). Введение исследуемых препаратов не оказывало существенного влияния на динамику значений показателя ГТ/СТ.
Превышение активности гистаминергической системы над серотонинергической в печени, по-видимому, является положительным фактором, так как гистамин считается функциональным антагонистом серотонина и норадреналина в отношении органного кровотока [37]. Рассматривая влияние гепатопротекторов на активность окислительно-восстановительных ферментов (табл. 4.27), можно отметить, что активность сукцинатдегидрогеназы на протяжении всего эксперимента нормализовало введение эспа-липона, М+Э+У и М+Э+Г, причем только при использовании комбинаций было получено достоверно значимое (по отношению к контролю) повышение ее активности на 70 и 53%). Мексидол препятствовал падению активности СДГ в последнюю фазу эксперимента. Мексидол, эспа-липон и комбинация М+Э+Г (+39% по отношению к контролю; р 0,05) препятствовали падению активности цитохромоксидазы в первую фазу опыта, а в остальные фазы эксперимента — снижали ее скорость в среднем на 46-69%. Комбинация М+Э+У предотвращала уменьшение активности ЦХО в I и II стадии развития ХГ (+36 и 103% по
