Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Отдельные механизмы патогенеза и патогенетической терапии вирусных гепатитов (обзор литературы) 12
11 Липидный обмен при заболеваниях печени 12
1 2 Фитотерапия в патогенетическом лечении больных гепатитами 18
1 3 Расторопша пятнистая как перспективный сырьевой источник лекарственных препаратов гепатопротективного действия, особенности ее биологического действия 20
1 4 Характеристика растений, входящих в исследуемый фитопрепарат «Силибохол» (солодки голой, березы бородавчатой, календулы лекарственной, кориандра посевного, крапивы двудомной, ромашки аптечной, тысячелистника обыкновенного, череды трехраздельной, мелиссы лекарственной, гореца птичьего) 24
Глава 2 Материалы и методы исследований 32
2 1 Методы лабораторного и инструментального обследования больных 32
2 2 Определение уровня отдельных показателей липидного спектра 34
2 3 Характеристика лекарственного сырья 34
2 4 Методы статистической обработки 36
Глава 3 Клиническая характеристика больных 38
3 1 Характеристика больных острыми вирусными гепатитами 38
3 2 Характеристика больных хроническими гепатитами 47
Глава 4 Динамика показателей липидного спектра у больных различными формами гепатитов 55
4 1 Динамика показателей липидного спектра у больных острым вирусным гепатитом 55
4 2 Динамика показателей липидного спектра у больных хроническими гепатитами различной этиологии 80
Глава 5 Сравнительная характеристика эффективности препаратов на основе плодов расторопши пятнистой в комплексной терапии больных острым вирусным гепатитом 97
5 1 Монопрепараты расторопши пятнистой «Порошок плодов расторопши пятнистой», «Экстракт расторопши жидкий» 97
5 1 1 Фармацевтическая характеристика монопрепаратов 97
5 12 Способ получения экстракта 105
5 2 Комбинированный препарат на основе расторопши пятнистой «Силибохол» 119
521 Фармацевтическая характеристика 121
5 22 Способ получения 126
5 3 Клинико-биохимическая эффективность порошка и экстракта плодов расторопши пятнистой в комплексной терапии ОВГ 135
4 Клинико-биохимическая эффективность препарата «Силибохол» в комплексной терапии ОВГ 148
5 5 Влияние препарата «Силибохол» на динамику показателей липидного спектра у больных ОВГ 152
5 6 Сравнительная характеристика препаратов, полученных на основе плодов расторопши пятнистой, по различным параметрам 160
Заключение 168
Выводы 181
Практические рекомендации 182
Литература 183
- Расторопша пятнистая как перспективный сырьевой источник лекарственных препаратов гепатопротективного действия, особенности ее биологического действия
- Динамика показателей липидного спектра у больных острым вирусным гепатитом
- Способ получения
- Сравнительная характеристика препаратов, полученных на основе плодов расторопши пятнистой, по различным параметрам
Расторопша пятнистая как перспективный сырьевой источник лекарственных препаратов гепатопротективного действия, особенности ее биологического действия
Расторопша пятнистая Silybum mananum (L ) Gaerth Химический состав Уникальные гепатопротективные свойства препаратов на основе плодов Расторопши пятнистой связаны с высоким содержанием редкого класса фенольных соединений флаволигнанов (силибин, изосилибин, дегидросилибин, силидианин, силикристин, изосил и кристин, силимонин, силандрин и некоторые другие), из 19 описанных флаволигнанов, 11 из них содержится в расторопше Кроме того, в плодах растения описаны флавоноиды (кверцетин), а также до 32% жирного масла, 0,08% эфирного масла, смолы, слизь, биогенные амины [15, 48, 54, 107, 168, 172, 186,242,249] Действие и применение Гепатопротективный эффект флаволигнанов плодов расторопши пятнистой обусловлен их способностью взаимодействовать со свободными радикалами, реализующейся за счет наличия в их структуре подвижного водорода, используемого для ликвидации свободных радикалов по схеме:
R+AnH-»AnH+RH,
где R - свободный радикал;
АпН - антиоксидант в радикальной форме;
RH - нейтрализованный радикал;
АпН - антиоксидант, содержащий подвижный водород [19].
Флаволигнаиы плодов расторопши, взаимодействуя со свободными радикалами, замедляют интенсивность радикальных реакций с уменьшением активности и концентрации образующихся токсичных перекисных продуктов и таким образом восстанавливают и стимулируют репаративные процессы [110, 156,184, 207, 211, 240,242-245].
Стабилизируют биологические мембраны клеток органов гепатобилиарной системы, ингибируют перекисное окисление липидов биологических мембранах, предотвращая глубокие деструктивные нарушения в печени, тормозят избыточное образование жирных кислот и холестерина, активируют функции естественной антиокислительной защиты. Антиоксидантами эффект флаволигнанов плодов расторопши пятнистой приводит к усилению антитоксической функции печени. Кроме того, силибин стимулирует синтез РНК в гепатоцитах, что способствует ускорению регенерации печени [147, 229, 230, 240].
По мнению Г. Фогеля данные соединения имеют фундаментальные отличия от эффектов известных на сегодня флавоноидов. Очень важным свойством суммы флаволигнанов силибина, силикристина и силидианина является способность оказывать защитное и лечебное действие при галактозаминовой интоксикации, патогенез которой напоминает морфологические изменения, вызванные вирусом гепатита у человека [241, 242]. Сравнительное исследование антигепатотоксических свойств флаволигнанов показало, что на моделях с галактозамином наиболее активны: силидианин и силимонин, тогда как на моделях с 0014 более выраженный эффект проявили силибин, силандрин, силигермин и силимонин [127, 155, 168, 242]. На этом основании авторы работы сделали выводы о том, что 3-дезоксифлаволигнаны обладают более выраженными гепатозащитными свойствами. Особенно ценным свойством силимарина (сумма флаволигнанов) является его способность нейтрализовывать действие самых сильнейших ядов для печени - например, фаллоидина и аманитина, выделенных из гриба бледной поганки [122, 136,169, 209].
Работами немецких авторов доказано, что силимарин может сдерживать аккумуляцию коллагена печени даже в уже развившемся (билиарном) фиброзе (экспериментальная модель) (G. Boigk, L. Stroedter, Н. Herbst. J. Waldschmidt, E.O. Riecken, D. Schuppan 1997). Другие авторы показали, что одним из наиболее важных аспектов потенциального антифибротического действия силибинина может явиться ингибирование пролиферации и трансформации звездчатых клеток печени (E.C.Fuchs, R.Weyhenmeyer, O.H.Weiner 1997).
В обзорной статье, опубликованной в американском журнале «American Journal of Gastroenterology» 1998, кроме общеизвестных (вышеперечисленных) свойств расторопши пятнистой, приводятся данные исследователей, которые свидетельствуют о способности силимарина защищать геном от повреждения, повышать белковый синтез гепатоцитов, уменьшать активность опухолевых промотеров, а также связывать железо и замедлять кальциевый метаболизм [156].
Таким образом, данные о гепатопротективных свойствах плодов расторопши пятнистой позволяют использовать это лекарственное растительное сырье в качестве перспективного источника для получения лекарственных препаратов [23,24, 26, 27, 36,49-52, 219]. Лекарственные средства, вырабатываемые на основе лекарственного растительного сырья расторопши пятнистой. Фармацевтический рынок лекарственных средств Российской Федерации представлен в основном следующими препаратами, вырабатываемыми на основе плодов расторопши пятнистой.
Карсил (Carsilum) - 1 др. - 35 мг силимарина. Высокоочищенная смесь флаволигнанов, выделенных из растения Silybum marianum, основным действующим началом которой является силимарин (включает силибин, дегидросилибин, силидианин и силикристин). Производитель: Pharmachim, Болгария.
Легалон (Legalon) - 1 др. - 35 мг силимарина.
В состав препарата входит стандартизированный силимарин -смесь изомерных флаволигноанов (силибин, силидианин и силикристин в соотношении: 3:1:1). Производитель: MADAUS, Германия.
Лепротек (Leprotec) - 1 др.-35 мг силимарина. Производитель: ZDRAVLE, Югославия.
Силегон (Silegon) - 1др. - силибин не менее 30 мг. Производитель: BIOGAL, Венгрия.
Силимар (SilyMarum) - 1 таб. - 100 мг, суммы флавоноидов из плодов расторопши пятнистой. Производитель: ВИЛАР, Россия.
Сиромин (Siromin) - 1 таб. - 100 мг, суммы флавоноидов из плодов расторопши пятнистой. Производитель: LEK, Словения.
В настоящее время осуществляется разработка ещё одного отечественного препарата: «Сибектан»[22]. Как видно из приведенных выше данных отечественных препаратов на основе расторопши производится недостаточно, ассортимент - очень узок.
Динамика показателей липидного спектра у больных острым вирусным гепатитом
Динамика показателей липидного спектра у больных ОВГ ЛС у больных ОВГ, как правило, исследовался 3 раза: в периоде разгара желтухи, в периоде спада желтухи и в начале реконвалесценции. В качестве контроля исследовались сыворотки 20 здоровых доноров. Все больные с учётом степени тяжести были разделены на 3 основные группы: I - больные лёгкой формой ОВГ (22 чел./17 %); II - больные среднетяжёлой формой ОВГ (61 чел./ 47 %); III - больные тяжёлой формой ОВГ (46 чел./ 36 %). По особенностям клинического течения, с учётом лабораторных данных, во 2-й и 3-й группах наблюдений были выделены подгруппы с наличием холестатического синдрома - соответственно 18 и 14 чел. (всего 32 чел./25%) или без него выделены больные с признаками острой печёночной недостаточности или её угрозы, так называемые, комагенные формы (15 чел/ 12%).
Большая часть больных (68 чел/ 53%) имела сопутствующую патологию. Наиболее часто встречались хронические заболевания органов пищеварения преимущественно панкреато-дуоденальной зоны (42 чел/ 33%). Часть больных страдали сопутствующей патологией других органов и систем (14 чел/ 11%): хронический пиелонефрит, хронический бронхит, гипертоническая болезнь, сахарный диабет и др. Сопутствующую инфекционную патологию имели 16 больных (12%) в т.ч. хронический вирусный гепатит В, С - 14 чел., сифилис - 2 чел.
При исследовании практически у всех больных ОВГ были выявлены нарушения липидного обмена. Наиболее часто в 93-96% случаев регистрировались изменения показателей ЛПВП и ТГ. Значения ЛПНП были изменены в 68 - 75%, а ХС в 45 - 48% случаев. Достоверных различий полученных изменений ЛС от этиологии возбудителя не выявлено, поэтому при составлении таблицы использовались их средние значения.
В таблице 9 представлены результаты, полученные при исследовании показателей ЛС у больных легкой формой в различные периоды болезни ОВГ.
В периоде разгара желтухи средние показатели ЛПНП и ХС от группы контроля не отличались, ЛПВП были достоверно снижены, а ТГ - повышены. В периоде спада желтухи средние показатели ЛПНП стали достоверно повышенными, изменений ХС не выявлено. ЛПВП - снижены в меньшей степени, чем в периоде разгара и достоверно от группы контроля не отличались. Достоверно (хотя и менее значительно, чем в периоде разгара) повышенными остались ТГ. В периоде ранней реконвалесценции все показатели ЛС достоверно не отличались от группы контроля (ЛПНП, ЛПВП, ХС, ТГ).
В таблице 10 представлены результаты исследований показателей ЛС у больных среднетяжёлой формой ОВГ при цитолитическом (1-я подгруппа) и холестатическом (2-я подгруппа) вариантах желтухи в период разгара заболевания.
Все показатели ЛС в данной группе достоверно отличались от результатов группы контроля. Показатели ЛПНП снижены у больных цитолитической формой и повышены у больных холестатической формой. ЛПВП - снижены в обеих подгруппах, но более значительно при цитолитическом течении болезни. ХС - умеренно снижен в первой подгруппе, умеренно повышен во второй. ТГ повышены в обеих подгруппах, более значительно во второй.
В таблице 11 представлены результаты исследований показателей ЛС у больных среднетяжёлой формой ОВГ в периоде спада желтухи. Все показатели ЛС, кроме значений ХС, были достоверно изменены. В 1-й подгруппе ЛПНП -были снижены, во 2-й - повышены. ЛПВП - были снижены как в первой, так и во второй подгруппе. ХС - был незначительно снижен в 1-й и умеренно повышен во 2-й подгруппе. ТГ - были умеренно повышены в 1-й и значительно повышены во 2-й.
Значения, полученные в период реконвалесценции представлены в таблице 12. В этом периоде статистически достоверно от группы контроля отличались показатели ЛПВП 1-й подгруппы и ЛПНП, ХС и ТГ 2-й подгруппы. ЛПНП в 1-й подгруппе - стали нормальными, во 2-й подгруппе их значения были выше контрольных. ЛПВП в 1-й подгруппе оставались умеренно сниженными, во 2-й были снижены незначительно. ХС - в первой подгруппе - нормализовался, во второй оставался умеренно повышенным. ТГ - в 1-й подгруппе были повышены незначительно во 2-й - умеренно.
Примером характерных изменений ЛС у больных среднетяжёлой цитолитической формой ОВГ является следующая выписка из истории болезни.
Больной Ч., 27 лет и/б №11664/1629. Поступил на лечение в клинику инфекционных болезней на седьмой день заболевания с жалобами на повышенную утомляемость, тяжесть в правом подреберье, плохой аппетит, желтый цвет кожи и склер, тёмный цвет мочи. Преджелтушный период протекал по смешанному варианту: с проявлениями астеновегетативного, диспепсического и артралгического синдромов. В эпидемиологическом анамнезе имелось указание на половую связь за 2 месяца до заболевания, с женщиной, болевшей ВГВ.
Разгар желтухи характеризовался вышеперечисленными жалобами и наличием объективных признаков острого паренхиматозного гепатита: желтушного окрашивания кожи и склер, появлением мочи тёмного цвета и осветлённого кала, увеличением печени до 1,5 см. от края рёберной дуги, эластической консистенции, нарушением функциональных проб печени: повышением билирубина до 161,2 (105,5/55,7) мкмоль/л, АЛАТ до 41,4 млмоль/ч.л, тимоловой пробы до 10,6 ед., снижением ПТИ до 60,8%. В OAK -небольшая лейкопения (л. 4,8x109) умеренный лимфоцитоз, замедленная СОЭ (4 мм/ч), ОАМ - без патологии. На основании вышеизложенных данных был поставлен клинический диагноз: «Вирусный гепатит В, желтушная цитолитическая (типичная) форма, острое течение, средней степени тяжести».В дальнейшем при исследовании сыворотки крови методом ИФА диагноз был подтверждён выявлением HBsAg, anti HBcor IgM.
Была назначена обычная патогенетическая терапия: лечебно-охранительный режим, диета (стол №5, по Певзнеру), в вену капельно 5 % р-р глюкозы - 400 мл в сочетании с 5 % р-р аскорбиновой к-ты 10мл, викасол по 1 таб. 3 раза в день, фолиевая к-та 0,001. 3 раза в день. Заболевание протекало циклически, без осложнений.
Из вышеприведённых графиков хорошо виден характер изменений ЛС, типичный для цитолитических среднетяжёлых форм ОВГ.
Тяжёлые формы ОВГ были преимущественно представлены ВГВ и микст-формами (61 из 68 случаев). Данные, полученные при исследовании ЛС у больных тяжёлой формой ОВГ представлены в таблицах №№ 13, 14, 15
В разгаре заболевания в подгруппе больных с циклическим течением болезни (подгруппа №1), показатели ЛПНП, ЛПВП, ХС были значительно снижены Показатели ТГ - были значительно повышены
В подгруппе больных с комагенной формой болезни (подгруппа №2) изменения были ещё более выраженными. В этой группе больных у 2-х пациентов ЛПНП вообще не определялись (показатель ЛПНП равен 0).
В подгруппе больных с холестатической формой ОВГ (подгруппа №3) ЛПНП, ХС и ТГ были значительно повышены, а ЛПВП - умеренно снижены.
Способ получения
В ходе отработки технологических параметров, как и в случае "Экстракта расторопши жидкого", было изучено влияние на полноту извлечения действующих веществ степени измельченности лекарственного растительного сырья, концентрации экстрагента, соотношения сырье: экстрагент, времени настаивания (мацерационная пауза) и температурный режим, а также подобрано соотношение "Просилибохола-1" и "Просшшбохола-2», позволяющее получить высокоэффективную и стабильную лекарственную форму. В результате проведенных исследований (результаты которых в полном объеме обсуждены в диссертации соавтора Симоновой Г.В./ Автореф. Дисс. «Исследование по созданию нового гепатопротективного лекарственного средства «Силибохол»» - НИИФ, 2000 г.) в качестве оптимальных были выбраны следующие критерии технологического процесса:
измельченность лекарственного растительного сырья, представляющего собой цветки, листья, травы должна быть не более 5,0 мм, для корней - 3,0 мм, что согласуется с требованиями ГФ СССР, X изд. ст-349;
концентрация спирта этилового - 40%, позволяющая извлечь и фенольные соединения (фенилпропанонды травы мелиссы, флавоноиды листьев березы, корня солодки, травы спорыша, каротиноиды цветков календулы), и терпеноидные соединения (эфирное масло травы мелиссы, листьев березы, цветков ромашки, плодов кориандра, тритерпеноидные гликозиды корня солодки,и в частности, глицирризиновую кислоту);
коэффициент поглощения сырья для данной прописи 3,0, что также необходимо учитывать при производстве;
содержание «Просилибохола-1» и «Просилибохола-2» с требуемым соотношением содержания БАВ в лекарственной форме 1:2;
время и режим экстракции: трехкратное настаивание - первое и второе (нетермическое) при 20 С по 24 часа, третье (термическое) при 60 С 6 часов, либо на кипящей водяной бане - 0,5часа;
для получения готовой лекарственной формы «Силибохол» оптимальным является соотношение "Просилибохола-2" и "Просилибохола-1" 2:1. При смешивании лекарственных субстанций в указанных пропорциях происходит процесс смены растворителя, следствием чего является выпадение в осадок части полисахаридов цветков календулы, корней солодки и др. (кислотный гидролиз, БХ моносахаров, химичекие реакции, растворимость). Для БАВ (флаволигнаны, флавоноиды, фенилпропаноиды, терпеноиды) концентрация этанола 65,0 - 67,0% является достаточной для поддержания их в растворенном состоянии, доказательством чему служит отсутствие осадка или помутнения контрольных партий "Силибохола" в процессе хранения (3 года). Важно отметить, что флаволигнаны, основные действующие вещества препарата, вступая во взаимодействие с глицирризиновой кислотой, сохраняют стабильность даже более длительные сроки, чем в исходном экстракте на 80 % ЕЮН (2 года). Анализ образцов лекарственного средства "Силибохол" на содержание флаволигнанов по методике, описанной в предыдущем разделе, показал, что количество флаволигнанов в готовой продукции совпадает с расчетным (исходя из соотношения ПС-1 и ПС-2 2:1 и содержания в "Экстракте расторопши жидкого" суммы флаволигнанов в среднем 2.3 %) и равняется 1,5 %. Не останавливаясь на решении традиционных вопросов по варьированию степени измельченности сырья, соотношения сырье -экстрагент, времени экспозиции при термическом и нетермическом настаивании и других критериев (ввиду значительной оъемности их обсуждения для данного препарата), отметим лишь те эффекты, которые могут наблюдаться при некоторых отклонениях от ранее заявленных критериев технологического процесса. Использование запредельных параметров условий экстракции (извлечение в одном экстракторе, однократное извлечение при комнатной температуре, извлечение при соотношении сырье-экстрагент 1:4 или 1:6, а также термическая экстракция при температуре 60 или 90 С) не приводит к получению положительного эффекта, так как при этом или не достигается исчерпывающая экстракция, или имеют место процессы деструкции биологически активных соединений из-за термолабильности некоторых соединений, или получают продукт, обедненный целевыми веществами (содержание суммы флавоноидов в пересчете на силибин колеблется от 1,20 до 1,67 %). Использование 30 % этилового спирта для получения просилибохола приводит к получению нестабильного готового продукта из-за резкой смены растворителей (флаволигнаны выпадают в осадок) В случае 50 % этилового спирта не достигается исчерпывающая экстракция целевых веществ, в особенности глицирризиновой кислоты и ее соли как водорастворимого компонента.
Технология производства По результатам оптимизации параметров исчерпывающего экстрагирования ведущих групп БАВ из ЛРС, предложен способ получения лекарственного средства «Силибохол», в оснозе которого лежит технологический процесс, состоящий из трех этапов.
Первый этап: получение лекарственной субстанции " Просилибохол -1" Первый этап заключается в получении экстракта расторопши жидкого 1:1 (ПС - 1) из нативных или обезжиренных плодов, имеющего как самостоятельное лекарственное значение в качестве гепатопротекторного средства, так, в случае силибохола, и являющегося ведущей лекарственной субстанцией наряду с суммарным экстрактом других видов ЛРС, входящих в пропись силибохола (ПС-2).
В ходе разработки оптимального технологического способа получения "Экстракта расторопши жидкого" нами было показано, что более перспективным по сравнению с плодами расторопши является использование обезжиренного шрота плодов расторопши - продукта переработки сырья при получении жирного масла. Преимущества данного сырьевого источника перед традиционным заключаются в следующем:
- обезжиренные плоды содержат в среднем 2,8-3,0 % суммы флаволигнанов, тогда как данный показатель для необезжиренных плодов соствляет 2,4-2,6 %;
- обезжиренные плоды являются более «технологичными», поскольку при производстве из них экстракта и различных препаратов, содержащих сумму флаволигнанов, по существующим технологиям исключается использование токсичных и огнеопасных растворителей для очистки целевого продукта от липофильных веществ;
- обезжиренные плоды лучше храняться (3 года) по сравнению с необезжиренными (2 года), что связано менее интенсивным прогорканием, поскольку остаточное содержание жирного масла составляет 1 - 2 %, тогда как в исходном сырье - до 30 %.
Кроме того, в нашем случае реализуется комплексный подход к переработке сырья расторопши пятнистой.
В основе разработанной нами технологической схемы получения просилибохола - 1 лежит метод реперколяции с использованием батареи перколяторов, имеющий некоторые отличия от традиционных схем (как и в случае получения экстракта из нативных плодов), что позволяет говорить о методе модифицированной перколяции (рис. 36).
Сравнительная характеристика препаратов, полученных на основе плодов расторопши пятнистой, по различным параметрам
Заключительным этапом работы явилось сравнительное исследование новых отечественных фитопрепаратов на основе плодов расторопши пятнистой между собой и зарубежным препаратом «Карсил», в качестве препарата сравнения.
При анализе полученных результатов учитывались следующие показатели: клиническая эффективность, органолептические свойства, удобство лекарственной формы, экономические затраты. Результаты сравнения динамики основных клинических синдромов представлены в таблице 31.
Длительность периода желтухи у больных, получающих различные препараты расторопши, была наименее продолжительной в 3-й группе (16,2±1,7 дня), хотя достоверно от группы сравнения (18,7±2,2 дня) не отличалось (р 0,05). Астеновегетативный синдром, который составил в среднем от 15,1±0,8 до 19,1±1,2 дня, был наиболее коротким при использовании в лечении жидких фитопрепаратов: «ЭРЖ» - 15,7±1,1 дня, «Силибохол» - 15,1 ±0,8 дня (р 0,05). Длительность диспепсического синдрома у больных, получающих «Силибохол», была достоверно ниже (р 0,05), составляя в среднем - 5,2±0,8 дня, чем в 4-й группе, при использовании препарата «Карсил» - 9,3±1,1 дня.
Увеличение размеров печени было более продолжительном в группах с применением препарата «Карсил» (20,7±1,8 дня) и «Порошок расторопши пятнистой» (19,2 дня±2,2), чем в группе с применением жидких лекарственных форм на 4-5 дней, статистически подтверждено для препарата «Силибохол» (р 0,05).
Основные биохимические показатели состояния печени, значения которых исследовались в динамике у каждого больного, представлены в таблице 32.
Значения билирубина через 2 недели после лечения статистически достоверно снизились во всех группах.
В группах, где в комплексной терапии использовались жидкие лекарственные формы расторопши, значения билирубина и АЛАТ были ниже, чем в группе с использованием препарата сравнения, но статистического подтверждения это утверждение не получило (р 0,05). Снижение Й-ЛП после курса патогенетической терапии с использования новых монопрепаратов расторопши («Порошок расторопши пятнистой», «Экстракт расторопши жидкий») статистически не отличалось от группы с использованием зарубежного препарата «Карсил»). Введение в комплексную терапию комбинированного препарата «Силибохол» сделало динамику /3-ЛП достоверной (р 0,05). Тимоловая проба и ПТИ после курса лечения имели тенденцию к нормализации показателей во всех группах. Достоверных различий в динамике этих показателей при использовании отечественных препаратов расторопши в сравнении с полученными результатами у пациентов, в лечении которых использовался препарат «Карсил», не выявлено (р 0,05).
Анализируя полученные результаты лечения различными препаратами расторопши пятнистой в виде экстракта из плодов расторопши и плодов в сухом виде (порошок, таблетки), мы видим большую эффективность первой группы препаратов. Зарегистрирован лучший эффект жидких лекарственных форм «Экстракт расторопши жидкий» и «Силибохол» по динамике астено-вегетативного синдрома и значений АЛАТ. Эти наблюдения согласуются с данными литературы более высокой биодоступности спиртового экстракта плодов расторопши по сравнению с исходным сырьём [40-41]. Сравнивая эффективность жидких препаратов расторопши между собой, мы видим большую эффективность препарата «Силибохол». Это проявляется достоверным сокращением длительности диспепсического синдрома и более быстрой нормализацией значений (5-ЛП и ТГ по сравнению с использованием экстракта расторопши в чистом виде (рисунок 42).
Органолептические свойства и удобство лекарственной формы оценивались методом устного опроса равного количества больных по каждому исследуемому препарату с помощью анкеты. Необходимо было оценить субъективные ощущения по 4-х бальной шкале: ответ «Да» - оценивался в 4 балла; ответ «Скорее Да, чем Нет» - в 3 балла; ответ «Скорее Нет, чем Да» - в 2 балла и ответ «Нет» - 1 балл. Результаты этого опроса представлены в таблице 33, сумма баллов в таблице 34.
При оценке удобства лекарственной формы наилучшие характеристики были даны препарату «Карсил» (общее количество - 80 баллов). «Силибохол» (72 балла) и «Экстракт расторопши жидкий» (71 балл) несколько уступали ему, т.к. отрицательным моментом была названа необходимость наличия соответствующей ёмкости и воды для разведения препарата. Ещё менее удобной признана лекарственная форма - порошок (31 балл), в связи с отсутствием мерной ложки и невозможностью точного дозирования препарата.
При оценке органолептических свойств наилучшими признаны «Силибохол» (79 баллов) и «Экстракт расторопши жидкий» (77 баллов). При использовании таблетированного препарата «Карсил» (65 баллов) больные отмечали затруднения при проглатывании крупной таблетки. Использование «Порошка плодов расторопши пятнистой» (46 баллов) вызывало неприятное ощущение у большинства больных в полости рта, у некоторых больных в дальнейшем чувство тяжести в эпигастральной области, что могло быть связано с явлениями дискинезии.
Наиболее удобными для больных оказались жидкая и таблетированная лекарственные формы. Преимущество органолептических свойств было отмечено для жидких экстрактов. По совокупности исследованных признаков препаратом выбора следует признать «Силибохол» (151 б.) и «ЭРЖ» (148 б.).
Экономические затраты. Калькуляция себестоимости препаратов, представленная ЗАО «Самарская фармацевтическая фабрика» на 01.12.2000 складывалась из затрат на сырьё - 28%, тару и вспомогательные материалы (индивидуальная коробка, этикетка, инструкция и т.д.) - 17%, транспортные расходы - 22%, оплаты труда работников фабрики и уплаты налогов - 33%. Стоимость препарата (без учёта НДС) составила 5-8 рублей за 1 упаковку (флакон). Для того чтобы сравнить стоимость курсового лечения мы составили таблицу 35 с пересчётом разовой дозы каждого препарата по содержанию силибина
