Введение к работе
Актуальность темы. В последнее время заболеваемость вирусными гепатитами в мире приобретает чрезвычайный характер. Считается, что на сегодня почти треть населения Земли инфицирована вирусом гепатита В. По темпам прироста и масштабам распространенности гепатит В значительно превосходит заболеваемость СПИДом и туберкулезом. Ежегодно в мире гепатитом В заболевает около 50 млн. человек, а умирает от него до 2 млн. человек (Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я., 1999, Лобзин Ю.В., 2000).
В Российской Федерации уровень заболеваемости вирусными гепатитами свидетельствует о том, что эти инфекции приобрели катастрофические масштабы и представляют реальную угрозу для здоровья нации. Так, в России насчитывается от 3 до 5 млн. человек, являющихся носителями вирусов гепатитов В и С. Уровень заболеваемости гепатитом В за последние 10 лет вырос почти в 2,5 раза, а его доля среди других вирусных гепатитов увеличилась на 46,6%. Рост заболеваемости гепатитом В происходит за счет двух возрастных, категорий: 15-19 и 20-29 лет, вовлекаемых в неупорядоченные половые связи и внутривенное введение наркотиков. Показатели заболеваемости гепатитом В и микст-гепатитами у этих категорий граждан составляют от 200 до 500 на 100 тыс. населения. Поскольку данные возрастные категории попадают в разряд призывных, проблема гемоконтактных вирусных гепатитов приобретает существенное военно-медицинское значение (Карниз А.Ф., 2001).
Параллельно с повышением уровня заболеваемости и распространением наркомании увеличивается число тяжелых форм вирусных гепатитов и летальность. Это связано с увеличением количества случаев заболеваний, вызванных двумя-тремя вирусами (микст-гепатитов), сочетанных поражений печени (вирусных+токсических), а также с развитием заболевания на фоне извращенной иммунореактивности макроорганизма (Антонова Т.В., 1998). Так, по данным Г.Г.Онищенко и соавт. (2001) ежегодно в стране от острого вирусного гепатита В умирает около 800 больных. В Вооруженных Силах РФ летальность от вирусных гепатитов в последние годы занимает первое место в структуре летальности от инфекционных заболеваний (Карниз А.Ф., 2001).
Развитие массивного некроза печени при тяжелых формах острого ВГВ
в подавляющем большинстве случаев объясняется чрезмерным
гипериммунным ответом макроорганизма на внедрение возбудителя в гепатоциты (Соринсон С.Н., 1998). Однако патогенетические механизмы развития тяжелых форм ВГВ остаются раскрытыми не до конца.
Поскольку эффективность этиотропной противовирусной терапии острых вирусных гепатитов остается недоказанной, а трансплантация печени при фульминантной печеночной недостаточности в РФ не разработана, основным методом терапии данной категории больных остается
патогенетический (Лобзин Ю.В., 1997; Антонова Т.В., 2000; Малеев В.В., 2000).
Длительные сроки лечения, сохраняющаяся последние годы на неизменном уровне летальность требуют поиска новых патогенетических подходов в терапии больных данной категории (Рахманова А.Г, и соавт., 1998; Сологуб Т.В. и соавт., 2000).
В этом свете обращают на себя внимание своими биологическими свойствами перфторуглеродные соединения. Эти вещества известны как основа для создания препаратов-кровезаменителей с газотранспортной функцией, благодаря способности растворять в себе большие объемы газов (Белоярцев Ф.Ф., 1980; Ohyanagi Н. et al., 1980). В Российской Федерации с 1996 года разрешено применение одного из препаратов этой группы — перфторуглеродной эмульсии «Перфторан».
Перфторан (ПФ) обладает рядом свойств, которые могут благоприятно отразиться на течении инфекционного процесса, в том числе при вирусных гепатитах. К этим свойствам относятся: газотранспортное, антигипоксическое, дезинтоксикационное, мембраностабилизирующее, антиоксидантное (Плужников Н.Н., 1995; Иваницкий Г.Р., 2001). Имеются сведения об иммуномодулирующих эффектах и влиянии перфторорганических эмульсий на функциональное состояние системы мононуклеарных фагоцитов (Войтенков Б.О. и соавт., 2001).
Таким образом, перфторан обладает комплексом свойств, с помощью которых имеется возможность воздействовать на различные звенья патологического процесса при вирусных гепатитах и существенно повлиять на течение и исходы заболевания при включении этого препарата в схемы терапии больных тяжелыми формами ВГВ в качестве патогенетического
Средства. -.. !':. .,,'-, i.;,i '.;
' Цель исследования; установление патогенетических особенностей
тяжелых форм острого ВГВ, а также осуществление клинико-
экспериментального обоснования применения эмульсий на основе
перфторуглеродных соединений в комплексной интенсивной терапии
больных с данной нозологией. _ ......
, Основные задачи исследования: _-. ;. г, ,
- на основании.', исследования показателей неспецифической резистентности, иммунного,- ответа организма, состояния перекисного окисления липидов, антиоксидантной; системы,, реологических ,свойств эритроцитов, маркеров эндогенной токсемии изучить; патогенетические особенности течения тяжелых форм острого, ВГВ в сравнении, с формами легкой и средней степени тяжести; '.-.,....
- - выделить лабораторные критерии прогноза развития острой печеночной недостаточности у больных с тяжелым течением ВГВ;
- на различных моделях исследовать влияние ПФ на реактивность системы мононуклеарных фагоцитов и течение экспериментального гепатита;
изучить переносимость и клиническую эффективность ПФ у больных тяжелыми формами острого ВГВ;
исследовать влияние ПФ на некоторые показатели неспецифической резистентности и иммунного ответа, состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, реологические свойства эритроцитов, содержание маркеров эндогенной токсемии у больных данной категории;
разработать показания и противопоказания к назначению ПФ, схемы терапии и оптимальные дозы ПФ при тяжелых формах ВГВ.
Научная новизна работы заключается в установлении патогенетических особенностей тяжелых форм вирусного гепатита В, экспериментально-теоретическом обосновании применения перфторуглеродной эмульсии «Перфторан» для лечения тяжелых форм вирусного гепатита В и исследовании терапевтической эффективности препарата в клинической практике у больных данной категории.
Установлено, что тяжелые формы вирусного гепатита В характеризуются неадекватным гипериммунным ответом на внедрение вируса со стороны макроорганизма по смешанному клеточно-гуморальному типу, что проявляется развитием дисбаланса субпопуляций Т-лимфоцитов, значительным увеличением числа Т-клеток с «активационными маркерами» (CD25, HLA- DR); возрастанием функциональной активности макрофагов и лимфоцитов с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-I, ИЛ-8); выраженностью в иммунном ответе гуморальной составляющей (повышенное количество в крови В-лимфоцитов, высокие концентрации ИЛ-6, иммуноглобулинов, ЦИК, снижение содержания СЗ-компонента комплемента) и аутоиммунного компонента (снижение количества натуральных киллеров, высокие концентрации ЦИК в крови пациентов).
Вышеуказанные иммунные нарушения становятся причиной активизации процессов липопероксидации, повреждения клеточных мембран, нарушения реологических свойств эритроцитов, накопления эндогенных токсинов.
Впервые получены данные, объясняющие механизмы лечебного действия перфторана при тяжелых формах вирусных гепатитов. На экспериментальных моделях показано, что перфторан обладает иммуномодулирующими свойствами. Иммуномодуляция опосредуется влиянием ПФ на реактивность системы мононуклеарных фагоцитов. Препарат оказывает двухфазное влияние на функциональную активность макрофагов: временная блокада, затем стимуляция. Этот эффект дозозависим.
Обнаружено, что перфторан при введении животным с экспериментальным гепатитом способен сокращать сроки их восстановления за счет уменьшения интенсивности процессов липопероксидации и цитолиза в печени.
?.
Впервые кровезаменитель перфторан применен при лечении тяжелых форм вирусного гепатита В в качестве полифункционального терапевтического средства. Установлены иммуномодулируюшие, антиоксидантные, мембраностабилизирующие и дезинтоксикационные свойства препарата, выразившиеся в более быстрой нормализации иммунологических показателей, параметров перекисного окисления липидов, антиперекиснои защиты, реологических свойств эритроцитов и снижении уровня эндогенной токсемии у больных, которым вводился препарат. В конечном итоге получен клинический эффект применения перфторана, который выразился в снижении тяжести течения вирусного гепатита, сокращении сроков выздоровления больных.
Научно-практическая значимость работы.
Полученные данные расширяют представления о лечебной эффективности кровезаменителей на основе перфторуглеродных соединений и демонстрируют возможности практического применения этих препаратов для иммуномодуляции при состояниях, требующих коррекции функциональной активности клеток макрофагальиого ряда.
Экспериментально обоснована и клинически подтверждена целесообразность применения препарата перфторан для лечения больных тяжелыми формами вирусного гепатита В.
Разработаны показания и противопоказания, схемы интенсивной терапии пациентов вышеуказанной категории с применением препарата перфторан.
Положения, выносимые на защиту.
-
Патогенетическими особенностями тяжелых форм вирусного гепатита В являются: гипериммунный ответ макроорганизма на внедрение вируса, чрезмерная интенсификация процессов перекисного окисления липидов с развитием недостаточности антиоксидантной системы и избыточным накоплением в крови продуктов липопероксидации, нарушение реологических свойств эритроцитов, высокий уровень эндогенной токсемии. Установленные особенности тяжелых форм ВГВ определяют пути повышения эффективности терапии больных с данной нозологией.
-
Экспериментальное применение перфторана при инфекционной интоксикации позволяет модулировать активность печеночных макрофагов, благоприятно влияет на течение токсического гепатита у животных за счет предотвращения гиперактивации макрофагов и антиоксидантных свойств препарата.
-
Клиническое использование перфторана у больных тяжелыми формами вирусного гепатита В повышает эффективность комплексной интенсивной терапии больных с данной нозологией за счет его иммуномодулирующих, антиоксидантных, мембраностабилизирующих и дезинтоксикационных свойств. Лечебные эффекты препарата выражаются в снижении тяжести течения заболевания и сокращении сроков лечения больных в стационаре.
Апробация работы. Основные результаты исследования доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 1995), Юбилейной научной конференции, посвященной 100-летию первой в России кафедры инфекционных болезней «Инфектология. Достижения и перспективы» (1996), Международных симпозиумах по изучению перфторуглеродных соединений в биологии и медицине «Perfluorocarbon» (Пущино, 1994, 1997), Всеармейской научной конференции «.Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в военной медицине» (1997), научно-практической конференции «Инфекционные болезни на рубеже XXI века» (Москва, 2000), 4 симпозиуме гепатологов Беларуси (Гродно, 2000), VI Российско-Итальянской конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2000), Всероссийской научной конференции «Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в экспериментальной и клинической медицине» (Санкт-Петербург, 2001), Всероссийской научной конференции «Клинические перспективы в инфектологии» (Санкт-Петербург, 2001), Республиканской научно-практической конференции инфекционистов и эпидемиологов «Эпидемиология, диагностика, патогенез, лечение и профилактика инфекционных заболеваний» (Гомель, 2001), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы раннего постцитостатического периода при проведении химиотерапии различной интенсивности» (Москва, 2002). Всего по теме настоящего исследования опубликовано 16 работ.
Реализация результатов исследования.
Результаты работы использовались при подготовке приказа начальника Главного военно-медицинского управления МО РФ № 314 от 26 июня 1998 года «О принятии на снабжение медицинской службы Вооруженных Сил Российской Федерации плазмозамещающего средства с газотранспортной функцией в лекарственной форме - эмульсия для инфузий».
Полученные в ходе исследования данные послужили обоснованием для применения перфторана в качестве полифункционалыюго средства интенсивной терапии больных тяжелыми формами вирусных гепатитов. Результаты проведенных исследований используются в лечебной и научной работе, учебном процессе на кафедре инфекционных болезней Военно-медицинской академии, инфекционном центре 442 Окружного военного клинического госпиталя, Санкт-Петербургском городском гепатологическом центре, городской инфекционной больнице № 30 им. С.П.Боткина г. Санкт-Петербурга, республиканской инфекционной клинической больнице г. Ижевска.
Оформлена заявка на изобретение и получена приоритетная справка № 2000109642/20 от 17.04.2000 г. «Средство для лечения тяжелых форм вирусного гепатита В и микст-гепатитов».
Структура и объем работы.
![Клинико-лабораторные особенности течения фульминантной формы вирусных гепатитов B и D с учетом связывающей способности сывороточного альбумина [Электронный ресурс]](/i/i/4325/184065.png "Клинико-лабораторные особенности течения фульминантной формы вирусных гепатитов B и D с учетом связывающей способности сывороточного альбумина [Электронный ресурс] Кузнецов Павел Леонидович")
