Введение к работе
Актуальность темы. Инфицирование вирусом гепатита С имеет чрезвычайный характер как по темпам прироста, так и по масштабу распространения на земном шаре, что и определяет его важность как общемедицинской, так и социальной проблемы. Особая значимость ВГС связана с тем, что этот вирус является одним из наиболее частых причин развития хронического гепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярнои карциномы, которые являются основными причинами летальности от этой инфекции (Шахгильдян И.В., 2003; Alter M.J. et al., 1999; Moradopour D 2002).
В мире насчитывается более 1 млд. человек, в разных странах инфицированных вирусом гепатита С. Причем острая форма вирусного гепатита С протекает в подавляющем большинстве случаев в безжелтушном варианте и в 60 % - 90% случаев заканчивается формированием хронического гепатита (Жданов КВ. и др., 2001 ;Chai Т. et.. al. 1994).
В хронизации и прогрессировании патологического процесса при ВГС-инфекции большую роль играет состояние иммунного статуса макроорганизма, в том числе и система цитокинов (Boyer N., 2002; Gremion C.,2004;WejstalR., 1996).
Последние несколько лет основным препаратом выбора при лечении хронического гепатита С является рекомбинантный интерферон а (ИНФ). К сожалению, применение данного препарата не уменьшило риск хронизации процесса и неблагоприятного исхода заболевания (Крель П.Е. и др., 2004; Gavier В., 1997; Manesis Е. at al., 1996; Preffer L. M. et al., 1998)
РОС. НАЦИОНАЛЬНА» БИБЛИОТЕКА
гажї
и—»
о»
Современная терапия ХГС включает в себя использование комбинации ИФНа и рибавирина, которая приводит к стойкому вирусологическому ответу в 40% - 60%, без разделения на генотип. Однако эта терапия является дорогостоящей и малодоступной для большинства больных хроническим гепатитом С в нашей стране.
В настоящее время, исходя из концепции о роли недостаточного клеточного иммунного ответа в персистенции вируса, обсуждаются и изучаются возможности использования в терапии ХГС препаратов, нормализующих иммунный статус организма.
Такими препаратами являются иммуномодуляторы широкого спектра действия, к которым относятся цитокины. Известны работы по применению такого цитокина как рекомбинантный интерлейкин ір (Беталейкин) при хронических вирусных гепатитах В и С. Однако монотерапия беталейкином также недостаточно эффективна. (Кузнецов Н.И., 2002; Романова Е.С., и др. 2000)
Таким образом, все вышеизложенное свидетельствует об актуальности проблемы изучения различных методов лечения в терапии хронического гепатита С.
Цель исследования. Изучить возможность использования в терапии хронического гепатита С отечественных препаратов интерлейкина 1В (Беталейкин) в комбинации с интерфероном а (Интераль). Задачи исследования. 1. Исследовать состояние клеточного звена иммунитета и активность цитокинов - ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-8 у больных хроническим гепатитом С.
2. Изучить уровень репликативной активности вируса ГС у больных хроническим гепатитом С по стандартной методике и с учетом его внепеченочной локализации в лимфоцитах.
3.Сравнить влияние беталейкина и его сочетания с интералем на клеточное звено иммунитета, активность цитокинов - ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-8 у больных хроническим гепатитом С.
4. Изучить влияние беталейкина и его комбинации с интералем на репликативную активность вируса ГС по стандартной методике с определением РНК вируса в сыворотке крови и в лимфоцитах у больных хроническим гепатитов С.
-
Сравнить эффективность монотерапии беталейкином, интералем с комбинированной схемой терапии этими препаратами при лечении хронического гепатита С с учетом генотипа вируса.
-
Исследовать влияние беталейкина и его сочетания с интералем на морфологические изменения и репликативную активность ВГС в печени у больных хроническим гепатитом С.
Научная новизна. Показано, что у больных ХГС с длительностью инфицирования до 5 лет изменения клеточного состава Т - лимфоцитов варьирует в пределах нормальных показателей.
Изучено влияние отечественного препарата беталейкина на репликативную активность вируса гепатита С в лимфоцитах и дано патогенетическое обоснование использования его в комплексной терапии хронического гепатита С.
На основании комплексного клинико-биохимического,
иммунологического и молекулярно-биологического исследования, обоснована целесообразность применения комбинированной схемы терапии отечественными препаратами беталейкином и интералем в лечении больных хроническим гепатитом С.
Показано, что данная схема терапии оказывает положительное влияние на клинико-лабораторные показатели, а также способствует улучшению морфологических изменений в печени у больных хроническим гепатитом С. Основные положения, выносимые на защиту. Инфицирование ВГС лимфоцитов приводит к нарушению функции лимфоцитов, что выражается в развитии цитокинового дисбаланса. Использование беталейкина в терапии ХГС является патогенетически обоснованным, так как этот препарат подавляет репликативную активность вируса гепатита С в лимфоцитах. Включение беталейкина в схему комплексной терапии ХГС уменьшает число рецидивов репликативной активности ВГС у больных хроническим гепатитом С. Комбинированная схема терапии беталейкина в сочетании с
6 интералем является более эффективной по сравнению с монотерапией этими препаратами.
Практическая значимость работы. В процессе исследования доказана терапевтическая эффективность применения отечественных препаратов беталейкина и интераля в терапии больных хроническим гепатитом С, выражающаяся в нормализации биохимических данных, снижением или исчезновением РНК ВГС в сыворотке крови.
Применение монотерапии беталейкина способствует подавлению репликации вируса гепатита С в лимфоцитах.
Впервые доказано положительное действие Беталейкина и Интераля на фиброз в ткани печени.
Разработана доступная схема терапии ХГС, которая может быть использована в практическом здравоохранении.
Личный вклад автора в проведенные исследования. Личное участие автора в получении научных результатов осуществлялось на всех этапах работы, включая клинико-лабораторный и инструментальный мониторинг 115 больных с хроническим гепатитом С с продолжительностью наблюдения от 1 до 5 лет, в том числе диагностический и терапевтический мониторинг. Результаты обследования заносились в компьютерную базу и анализировались с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 2000, STATISTICA v.6.
Апробация результатов работы и внедрение в практику. Материалы диссертации представлены на научной международной конференции «Дни иммунологии в СПб», 2001, на IV съезде инфекционистов РФ (СПб, 2003), на конференции «Человек и лекарство» (Москва, 2004,2005).
По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ.
Результаты исследования внедрены в практику городской инфекционной больницы № 30 им. С. П. Боткина. Данные, полученные в работе, используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней с курсом лабораторной диагностики СПИД.
7 Объем и структура диссертации.
