Введение к работе
Актуальность проблемы
Большинство современных протоколов лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей строится на принципах интенсивной инициальной ПХТ для максимального разрушения пула лейкемических клеток (Pui С. 1994). В основе идеологии создания всех этих программ лежит использование цитоста-тических препаратов в виде сменяющих друг друга комбинаций (ротации), применение высокодозных режимов химиотерапии, а также интенсивная профилактика нейролейкемии с краниальным облучением для большинства больных. Эти достижения позволили в США и странах Западной Европы к концу 80-х годов преодолеть 70% барьер 5-летней безрецидивной выживаемости при ОЛЛ у детей. К лучшим протоколам, применяемым в настоящее время, относятся протоколы, созданные группами BFM и COALL (Западная Германия), а также целый ряд протоколов американских групп CCSG, POG, StJCRH (Pui С. 1995):-
В России в конце 80-х. годов уровень 5-летней выживаемости варьировал в различных клиниках и не превышал 5-20% (Кошель И.В.1986, Кисляк Н.С. и соавт. 1989, Махонова Л.А.1991). Одним из путей улучшения данной ситуации стало применение для лечения ОЛЛ у детей в нашей стране модификаций эффективных немецких протоколов групп БФМ и COALL (Румянцев А.Г. и соавт., 1992). Однако, эта довольно интенсивная терапия, использующая высоко-дозовую ПХТ и краниальное облучение для большинства детей, оказалась достаточно сложной для проведения в России из-за тяжелых побочных эффектов, потребовавших качественного и дорогостоящего сопроводительного лечения.
В связи с этим сотрудниками института детской гематологии было решено создать менее агрессивную, но не менее эффективную программу лечения ОЛЛ у детей, с возможностью применения ее в гематологических клиниках России.
Необходимо отметить, что все протоколы создавались эмпирически на основе предшествующего клинического опыта и требовали интенсивного развития сопроводительной терапии и соответствующего типа организации клинической инфраструктуры. Наше внимание привлекли две программы: национальный протокол Нидерландов - ALL VI и протокол из Dana Farber Cancer Center (США) - DFCI 81-01 [12-14], поскольку при их создании были проведены исследования, позволившие установить значение отдельных элементов протоколов.
Протокол ALL-VI нидерландской группы был разработан только для больных стандартного риска (лейкоцитоз менээ 50т/мкл,не т-клеточный иммунофе-
нотип, отсутствие поражения ЦНС и средостения - > 70% всех пациентов с ОЛЛ) и состоит из индукции ремиссии дексаметазоном, винкристином и L-аспарагиназой; консолидации средними дозами метотрексата (2 rp/м2 в виде 24-х часовой инфузии) и поддерживающей терапии 6-меркаптопурином и метот-рексатом, чередующейся с реиндукционными курсами - дексаметазон + винкри-стин. Профилактика нейролейкемии проводилась в течение 1-го года терапии интратекально тремя препаратами (метотрексат, цитозар и дексаметазон). Краниальное облучение не использовалось совсем. Уровень достижения полной ремиссии составил 97%, восьмилетняя безсобытийная выживаемость (event-free survival, EFS) - 81%, общий уровень выживаемости - 85% (Veerman A.G.1996). В то же время замена дексаметазона на преднизолон приводила к снижению EFS до 57%.
Отличительной чертой программы химиотерапии Dana Farber Cancer Institute (DFCI) 81-01 из США [ 13-14] являлось длительное и интенсивное лечение L-аспарагиназой, применяемой в дозе 25000 ЕД/м21 раз в неделю внутримышечно в течение 3-х месяцев. EFS после 5 лет составила 77%. В рамках этого протокола было проведено рандомизированное исследование результатам такого режима применения L-аспарагиназы для больных с ОЛЛ. В группе больных, не получавших L-аспарагиназы, EFS за 5 лет составила 47%, в то время как в группе больных, получавших интенсивное лечение L-аспарагиназой, EFS за 5 лет оказалась значительно выше и составила 72%. Общая 5-летняя выживаемость составила 85%,a EFS- 76%. Высокую эффективность программы авторы связывают с большой кумулятивной дозой L-asp, что значительно повлияло на выживаемость (Barret D.1992). Причем, неодновременное применение L-asp со стероидами и винкристином заметно снизило частоту токсических осложнений. 5-тилетняя EFS для больных Т-клеточным лейкозом не отличалась от таковой у других больных высокого риска и также составляла 72%.
Исходя из'результатов двух западных протоколов - ALL-VI (Нидерланды) и Dana Farber Cancer Institute (DFCI) 81-01 (США) отделом гемобластозов НИИ ДГ совместно с клиникой Свободного Университета г.Берлина был разработан новый протокол лечения ОЛЛ у детей - Москва-Берлин-91 (ОЛЛ-МБ-91). Как основные компоненты данного протокола были использованы: из голландского протокола ALL-VI - дексаметазон и из протокола Dana Farber Cancer Institute (DFCI) 81-01 (США) - новый режим применения L-аспарагиназы. При этом специальными требованиями к новому протоколу были; отказ от применения высо-
кодозной интенсивной химиотерапии, уменьшение потребности в трансфузиях компонентов крови, лечение пациентов в основном амбулаторно, отказ от облучения у большей части пациентов.
С июля 1991 года мы начали внедрение в практику нового протокола ОЛЛ-МБ 91. При этом в качестве стандарта лечения ОЛЛ нами был использован модифицированный вариант протокола ОЛЛ-БФМ 90м, широко распространенный в России (распределение детей по протоколам сначала происходило произвольно, а с декабря 1992 года путем рандомизации).
Нам необходимо было сравнить в рамках рандомизированного исследования, как результаты лечения детей с ОЛЛ по двум протоколам, так и токсичность двух протоколов по потребности в трансфузиях компонентов крови, по частоте и тяжести развития инфекционных осложнений, по длительности стационарного лечения и по изменению биохимических параметров. Для этого необходимо было создать базу данных с эффективным менеджментом данных, позволяющим достаточно быстро и легко вводить в компьютер большое количество разнородной информации одновременно.
Таким образом актуальным представляется сравнительный анализ четырехлетних результатов лечения ОЛЛ у детей по протоколу ОЛЛ-БФМ-90м и новому протоколу МБ - 91 по критериям эффективности и токсичности, что позволит оценить протокол МБ-91 и возможности его применения его в гематологических клиниках.
Цель исследования
Целью настоящего исследования является сравнительная оценка эффективности и токсичности лечения детей, больных ОЛЛ в рандомизированном клиническом исследовании модифицированного протокола ОЛЛ-БФМ 90м и оригинального протокола МБ - 91.
Задачи
1. Внедрить в практику новый протокол МБ-91 и организовать рандомизированное клиническое исследование с целью сравнения модифицированного протокола БФМ-90 и оригинального протокола МБ-91 у больных ОЛЛ на клинических базах НИИ детской гематологии.
' 2. Разработать базу данных для сравнительной оценки результатов и токсичности лечения детей с ОЛЛ по протоколам БФМ-90м и МБ-91.
3. Провести сравнительный анализ эффективности и исходов лечения больных ОЛЛ с учетом факторов риска, показателей достижения ремиссии, частоты и локализации рецидивов, причин летальных исходов.
4. Провести сравнительный анализ токсичности по выбранным критериям протоколов БФМ-90м и МБ-91 с использованием гематологических и биохимических показателей, оценить потребность в трансфузионнои, сопроводительной терапии и необходимости и длительности госпитализаций.
Научная новизна
Впервые в России проведено рандомизированное клиническое исследование двух различных протоколов лечения ОЛЛ у детей, показано, что достижения в области изучения биологии опухолевого роста при лейкемии (концепция оккультной нейролейкемии, стратегия ПХТ-санации органов, защищенных биологическими барьерами) позволяют научно обосновывать протоколы лечения. Создана база данных для сравнительного анализа эффективности оригинального протокола МБ-91 и модифицированного протокола БФМ-90, впервые проведено сравнение токсичности двух различных терапевтических программ , показана эффективность применения реляционной базы данных в клинической практике.
Практическая значимость
Разработка и апробация нового протокола для лечения ОЛЛ в России, каким является протокол МБ-91, указывает на возможность создания и развития национальной кооперативной группы по лечению ОЛЛ у детей. Использование дексаметазона и L-аспарагиназы в протоколе МБ-91 позволили разработать методы коррекции проявлений побочного действия этих препаратов, что имеет значение для практики.
Разработаны и внедрены в практику ряда гематологических'отделений методы оценки токсичности лечения по протоколам БФМ-90м и МБ-91, что дает возможность совершенствовать сопроводительное лечение.
Характеристика оригинального протокола МБ-91 позволяет рекомендовать его для лечения больных ОЛЛ в отечественных гематологических клиниках при условии участия конкретной клиники в мультицентровом исследовании.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты работы внедрены в практику клиник НИИ ДГ на базах Морозовской детской клинической больницы г.Москвы, Российской детской клинической больницы МЗ РФ, Областной детской больницы г.Екатеринбурга, Областной детской больницы Г.Н.Новгорода, Центральной детской клинической больницы г.Сочи. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.
Апробация работы
Материалы диссертации апробированы на совместной конференции сотрудни
ков клинических и лабораторных отделов НИИ ДГ и врачей онкологических и
гематологических отделений 1ДКБ г.Москвы и РДКБ. Материалы диссертации
были доложены на сессиях SIOP (1994, 1996 гг.), на заседании гематологиче
ского общества г.Москвы (1996г.), клинической конференции в St.Jude Research
Hospital (1995г.) -
Структура и объем диссертации
