Введение к работе
Актуальность проблемы
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у младенцев характеризуется уникальными эпидемиологическими, биологическими и клиническими особенностями. Заболеваемость ОЛЛ у детей в возрасте до 1 года составляет 20 случаев на 1 миллион живорожденных младенцев (С.А. Felix, B.J. Lange, 1999). Важнейшей биологической особенностью острой лимфобластной лейкемии у детей до года является наличие аномалий 11q23 региона и/или их молекулярных эквивалентов -транслокаций гена MLL.
По данным большинства известных клинических групп, таких как: AIEOP, BFM, CCG, DFCI, EORTC, MRC UKALL, POG, SJCRH, бессобытийная выживаемость у детей с ОЛЛ младше года не превышает 35-40%. Возраст младше 3 месяцев, хромосомные аберрации с участием 11q23, пре-пре-В-фенотип бластных клеток в сочетании с отсутствием экспрессии CD10, а также поздний ответ на терапию стероидами являются главными факторами риска, определяющими плохой прогноз (G. Reaman, 1985; J.M. Chessels, 1994; A. Reiter, 1994; А.В. Biondi, 2000). Центральной проблемой является крайне небольшое количество таких больных. Поэтому единственным путём поиска более эффективных программ лечения является организация клинических исследований в рамках международной кооперации (Interfant 99, Infant CCG).
В России на протяжении многих лет задача эффективного лечения ОЛЛ у детей младше 1 года не ставилась вообще, а анализ результатов лечения лейкозов у детей до 3 лет, проведенный в 1993 г. С.А. Балакиревым, включал только 12 детей с ОЛЛ до 1 года. В описании лейкозов у детей этой возрастной группы зачастую отмечалось терминологическое несоответствие. Некоторые исследователи использовали термин «врожденный лейкоз»г-щэдда2умевая под этим
временные рамки появления клинических симптомов, и не учитывали, при этом, биологические и иммунологические особенности опухоли. Часть больных погибала с неустановленным диагнозом ОЛЛ, до этапа оказания специализированной гематологической помощи.
Внедрение в начале 90-х годов протокола лечения ОЛЛ у детей ALL-BFM 90m (О.В. Алейникова, 1994; А.Г. Румянцев и соавт, 1995; А.И. Карачунский и соавт., 1997), создание оригинального отечественного протокола ALL-MB 91 и организация первого отечественного мультицентрового исследования ALL-MB 91 и ALL-BFM 90 (А.И. Карачунский, 1999; А Г. Румянцев, А.И. Карачунский и соавт., 2002; Н.В. Мякова, 2002; Л.Г. Фечина, 2003) значительно улучшило ситуацию с лечением детского ОЛЛ в России и Белоруссии. Однако оба вышеуказанных протокола не предусматривали специальной ветви терапии для лечения детей младшей возрастной группы.
Оценка количества детей с ОЛЛ до года, детальный анализ клинических и биологических особенностей ОЛЛ у этой группы больных и, наконец, детальный анализ эффективности программной терапии в отечественных отделениях онкогематологии с выделением факторов риска и особенностей ухода и клинического ведения этих пациентов являются сегодня актуальной задачей онкогематологии.
Цель исследования: анализ клинических особенностей и оценка эффективности программной терапии острого лимфобласт-ного лейкоза у детей первого года жизни методом ретроспективного клинического исследования в отделениях онкогематологии России, Белоруссии и Киргизии.
Задачи исследования: 1 Создание базы данных первичных пациентов с ОЛЛ первого
года жизни в России, Белоруссии и Киргизии.
-
Изучение инициальных клинических характеристик больных ОЛЛ первого года жизни: распределение по полу, уровню инициального лейкоцитоза и возрасту в данной группе пациентов, а также особенностей иммунофенотипа и молекулярной биологии властных клеток.
-
Проведение анализа результатов лечения в зависимости от инициальных клинических характеристик и качества ответа на индукционный этап лечения.
-
Сравнение результатов лечения на различных программах химиотерапии и определение прогностической значимости возраста на момент установления диагноза в возрастных подгруппах детей первого и второго полугодий жизни.
Научная новизна
Впервые в отечественной клинической практике представлены репрезентативные сведения о группе детей с первично установленным диагнозом ОЛЛ до 1 года и изучены клинические особенности течения ОЛЛ в данной возрастной группе. Проведен сравнительный анализ результатов терапии ОЛЛ у детей младше 1 года по протоколам ALL-BFM 90 и ALL-MB 91 с аналогичной группой больных, получавших лечение по другим программам химиотерапии. Установлено, что пациенты с ОЛЛ в возрасте до 1 года имеют значимо худший прогноз по сравнению с другими возрастными группами. При сравнительном анализе кривых выживаемости выявлено, что эффективность терапии на протоколе ALL-MB 91 не ниже, чем на других программах химиотерапии. Показано, что основными факторами риска в данной возрастной группе являются: возраст младше 6 месяцев и инициальный гиперлейкоцитоз свыше 100 тыс в 1 мкл периферической крови.
Практическая значимость
Ретроспективный анализ показал, что большинство клиник имеют возможность проводить интенсивное программное лечение детей с ОЛЛ в возрасте до 1 года.
Результаты исследования дают основания считать возраст пациента менее 1 года на момент установления диагноза фактором риска, имеющим статистически достоверное негативное влияние на прогноз заболевания.
Неудовлетворительные результаты лечения вне зависимости от вида проводимой программной терапии демонстрируют необходимость разработки принципиально новой стратегии лечения ОЛЛ у детей 1 года жизни в рамках многоцентрового проспективного исследования.
Созданная компьютерная база данных, в дальнейшем может быть использована для анализа эффективности и токсичности терапии ОЛЛ у детей в возрасте до 1 года.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на Международном симпозиуме по детской онкологии и гематологии. Минск, 2002 г.; областной итоговой научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии и хирургии детского возраста, анестезиологии и реаниматологии», Екатеринбург, 2002 г; IV Всероссийском совещании руководителей центров (отделений) детской гематологии/онкологии, 2003 г., Москва; рабочих совещаниях Российско-Белорусской Кооперативной группы по лечению ОЛЛ (2003, 2004 гг.); Ill съезде иммунологов России, 2004 г., Екатеринбург.
Диссертация апробирована на совместной научно-практической конференции сотрудников НИИ Детской Гематологии и
Российской детской клинической больницы 4 июня 2004 г. По мате-6
риалам диссертации опубликовано 4 работы.
Структура и объем диссертации
