Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Детские лейкозы — гетерогенная группа заболеваний, которая составляет примерно 1/3 случаев злокачественных опухолей у детей и 8% лейкозов, выявляемых у больных всех возрастных групп. В настоящее время достигнуты значительные успехи в терапии острых лейкозов у детей. Около 2/3 детей с ОЛЛ имеют длительную (более 5 лет) безрецидивную выживаемость. Продолжительность жизни детей с ОМЛ приблизительно в половине случаев достигает 3 года и более.
Наблюдаемые в течение 2-х последних десятилетий значительные успехи в терапии острых лейкозов у детей связаны, как с использованием интенсивных подходов в лечении, так и с совершенствованием методов диагностики и прогнозирования. Прогностическая неоднородность детского лейкоза требует выделения клинических и биологических факторов риска, оказывающих существенное влияние на частоту ремиссии, ее продолжительность и выживаемость. Неадекватный учет прогностических факторов у детей с ОЛ приводит к тому, что некоторым пациентам назначается недостаточно интенсивное лечение, а другая часть больных, с завышенным риском развития рецидива заболевания, получает чрезмерно интенсивную терапию и подвергается риску развития осложнений, связанных с лечением.
В связи с тем, что события, происходящие на генетическом уровне, лежат в основе любой лейкозной трансформации и опухолевой прогрессии, учет генотипа острого лейкоза как важного прогностического фактора является патогенетически обоснованным. В настоящее время хорошо известно, что выявляемые при острых лейкозах цитогенетичес-кие изменения имеют не только клиническую и прогностическую связь с определенными вариантами лейкозов, но и являются патогенетическими механизмами лейкозной трансформации, определяющими во многом проявление гематологических и клинических черт острых лейкозов.
Интенсификация лечения острых лейкозов у детей привела к изменению прогностической роли целого ряда факторов, в той числе и ци-тогенетического. Например, прогноз при детских ОЛЛ с t(8;14)(q24; q32), t(1;19), ранее считавшихся неблагоприятными, в условиях использования современных программ лечения стал сопоставим с прогнозом при ОЛЛ стандартного риска. Т-клеточные ОЛЛ с перестройками TAL -1 онкогена
также имеют длительную безрецидивную выживаемость. Транслокация t(9;11) при детских ОМЛ относится некоторыми исследователями к группе цитогенетических изменений с благоприятным прогнозом (С.-Н. Pui , 1997,1998). В последние годы рядом авторов (С.-Н. Pui, 1998. M.Schrap-ре , 1998) была показана прогностическая неоднородность группы ОЛЛ с t(9;22).
В связи с тем, что интенсификация лечения острых лейкозов сопряжена с целым рядом осложнений, как непосредственно связанных с лечением, так и отдаленных (риск развития вторичных неоплазий у детей), определение прогностических групп риска, в том числе и цитогенетических, становится все более актуальным.
Накопление сведений о прогностической роли генетических аберраций при острых лейкозах у детей в условиях использования интенсивных программ лечения позволит применять данные цитогенетического исследования для адекватного выбора современных методов лечения (интенсивная полихимиотерапия, трансплантация ГСК).
Целью данного исследования является изучение цитогенетических изменений при острых лейкозах у детей, возможности их использования для диагностики, оценки прогноза и выбора адекватной терапии острого лейкоза.
-
Изучить частоту различных цитогенетических изменений в гемопоэти-ческих клетках при острых лейкозах у детей.
-
Провести сопоставления цитогенетических данных с основными кли-нико-гематологическими критериями прогноза острого лейкоза.
-
Оценить вклад интенсивной терапии и трансплантации гемопоэтиче-ских стволовых клеток у больных с наиболее неблагоприятной при острых лимфобластных лейкозах транслокацией t(9;22).
-
Проанализировать возможность использования цитогенетического метода исследования для оценки прогноза и выбора адекватного метода терапии детей, больных острым лейкозом.
-
Для острых лейкозов у детей характерны определенные группы цитогенетических изменений.
-
Выявляемые при ОЛЛ у детей цитогенетические данные позволяют сформировать разные по степени риска группы больных.
-
Данные цитогенетического исследования являются информативными критериями для прогнозирования течения ОЛЛ у детей и индивидуализации тактики ведения больных.
На обширном клиническом материале проведено изучение цитоге-нетических изменений при ОЛ у детей. Впервые в отечественной литературе определена связь цитогенетических данных с диагностически и прогностически важными клинико-гематологическими признаками острых лейкозов у детей, а также исследовано прогностическое значение цитогенетических данных в условиях использования современных интенсивных методов лечения.
Выявлены группы цитогенетических изменений, связанные с благоприятным (гипердиплоидия — 51-58) и неблагоприятным (псевдиплоидия (Рп-) и нормодиплоидия) прогнозом при ОЛЛ.
Впервые в литературе показана длительная безрецидивная выживаемость в группе с прогностически неблагоприяной цитогенетической аномалией — транслокацией t(9; 22) при использовании интенсивной ПХТ и ТГСК.
Впервые в отечественной педиатрической практике для прогнозирования и выбора адекватного метода лечения ОЛ у детей были использованы цитогенетические факторы риска.
Предложен дополнительный критерий прогнозирования при острых лейкозах у детей. Доказана связь цитогенетических изменений с .. прогностически важными клинико-гематологическими особенностями острых лейкозов у детей. Установлена возможность использования цитогенети-
ческих данных для диагностики, оценки прогноза и выбора адекватной терапии лейкоза в педиатрической практике.
Полученные данные докладывались на международных симпозиумах: "Новые направления в лечении лейкозов" (Санкт-Петербург, 1994) "Генные технологии в диагностике и лечении злокачественных и наследственных болезней человека" (Москва, 1998), на 25 Съезде Европейской группы трансплантации костного мозга (Гамбург, 1999), на Российской конференции по детской гематологии "От науки к практике" (Санкт-Петербург, 1995), на Московском симпозиуме "Биологические основа терапии онко-гематологических заболеваний у детей" (1999).
Результаты работы широко используются в диагностике и оценке прогноза при острых лейкозах у детей, находящихся на лечении в Гематологическом центре СПбГМУ, в детском отделении онко-гематологических заболеваний КЦПМТ г. Санкт-Петербурга, в гематологическом отделении ДГБ N1 г. Санкт-Петербурга, НИИ детской гематологии г. Москва. Они нашли применение в учебном процессе при чтении курса лекций и проведения занятий по гематологии для студентов, интернов и клинических ординаторов СПбГМУ.
Диссертация состоит из 107 страниц машинописного текста, содержит 19 таблиц и 10 рисунков. Список литературы включает 99 источников отечественной и зарубежной литературы.
