Введение к работе
Актуальность исследования.
Хронический миелолейкоз - клональное миелопролиферативное заболевание, возникающее вследствие рецшгрокной транслокации t(9,22)(q34,qll) между хромосомами 9 и 22 (Nowell PC et al ,1960) В результате данной транслокации на 22 хромосоме образуется химерный ген BCR-ABL с высокой тирозин-киназной активностью (Lugo Т G , et al, 1990, Deinmger М W et al, 2000) К настоящему времени патогенетическая роль данного гена в развитии хронического миелолейкоза не вызывает сомнений (Daley G Q ,et al, 1990)
Несмотря на успехи в изучении патогенеза хронического миелолейкоза, долгое время лечение заболевания оставалось паллиативным - удавалось лишь несколько снизить объем опухолевой массы На фоне терапии цитостатиками (гидроксимочевина, бусульфан) выживаемость больных в среднем составляла 3-5 лет в хронической фазе болезни и исчислялась всего несколькими месяцами в более поздних фазах - в фазах акселерации и бластного криза (Хорошко Н Д с соавт, 1992 , Hehlmann R et al, 1993) Аллотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток в 70-ых годах стала важным этапом в лечении больных хроническим миелолейкозом 10-летняя выживаемость больных в хронической фазе, подвергшихся аллотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток, составила 60-65% (Socie G etal, 2001; Simonsson В etal, 2005) Однако у большинства больных проведение аллотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток затруднена из-за высокого риска осложнений и отсутствия HLA-совместимого донора стволовых клеток (Goldman J М, 2001) Кроме того, существует вероятность позднего рецидива заболевания после аллотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток Так, частота рецидивов достигала 25% к 18 годам наблюдения (Gratwohl A et al, 2006) Появление препаратов интерферона в 80-ых годах стало еще одним событием в истории хронического миелолейкоза Хотя средняя длительность жизни больных существенно не возросла (6-7лет), вероятность 10-летней выживаемости достигла 78% у пациентов, получивших полный цитогенетический ответ (Kantarjian НМ etal,, 1999) В другом исследовании
10-летняя выживаемость больных, получивших полный цитогенетический ответ, достигала 70% При этом, у 50% из них достигнутый полный цитогенетический ответ сохранялся стабильно (Bonifazi F etal, 2001) К сожалению, на фоне терапии интерфероном получить полный цитогенетический ответ удается всего у 20-25% больных в хронической фазе хронического миелолейкоза (Faded S , 1999)
Препарат иматиниб - ингибитор BCR-ABL тирозин киназы, является новой эпохой в терапии больных хроническим миелолейкозом При медиане наблюдения 45 мес полный цитогенетический ответ был достигнут у 63% больных, резистентных к интерферону (Kantarjian Н М et al, 2004) Эффективность терапии иматинибом была еще выше у вновь диагностированных пациентов Так, 98% и 87% больных, соответственно, получили полный гематологический и полный цитогенетический ответы У 98% больных с полным цитогенетический ответом заболевание не прогрессировало в фазы акселерации или бластного криза. 5-летняя общая выживаемость при исключении случаев смерти, не связанных с хроническим миелолейкозом, достигла 95% (Druker В J et al, 2006)
Несмотря на высокую эффективность иматиниба у части больных не удается получить полный цитогенетический ответ Ранее проведенные исследования показали влияние клинико-лабораторных проявлений заболевания на эффективность иматиниба у больных, с резистентностью или непереносимостью препаратов интерферона (Туркина А Г. с соавт., 2003, Marin Detal, 2003; Cortes JE etal, 2006) Тем не менее, факторы прогноза эффективности иматиниба у больных хроническим миелолейкозом до сих пор четко не определены. В связи с этим актуальным представлялось исследовать влияние клинико-лабораторных проявлений хронического миелолейкоза на эффективность терапии иматинибом в ранней и поздней хронических фазах болезни
Цель исследования.
Выявить факторы, позволяющие прогнозировать эффективность препарата иматиниб у больных в ранней и поздней хронических фазах хронического миелолейкоза
Задачи исследования.
Оценить общую выживаемость и выживаемость без прогрессии в фазы акселерации или бластного криза больных в ранней и поздней хронических фазах хронического миелолейкоза на фоне терапии иматинибом
Проанализировать зависимость общей выживаемости и выживаемости без прогрессии в фазы акселерации или бластного криза больных, получающих терапию иматинибом, от времени достижения полного гематологического ответа, большого и полного цитогенетических ответов.
Оценить вероятность достижения большого и полного цитогенетических ответов на фоне лечения иматинибом у больных в ранней и поздней хронических фазах хронического миелолейкоза
Определить вероятность получения полного цитогенетического ответа на фоне терапии иматинибом у больных в ранней и поздней хронических фазах хронического миелолейкоза в зависимости от сроков достижения полного гематологического и большого цитогенетического ответов
5 Выявить различия в достижении полного цитогенетического ответа в
зависимости от клинико-гематологических проявлений хронического
миелолейкоза у больных, получающих терапию иматинибом, в ранней и
поздней хронических фазах болезни
Основные положения, выносимые на защиту.
Иматиниб является эффективным препаратом как в ранней, так и в поздней хронических фазах хронического миелолейкоза
Общая выживаемость и выживаемость без прогрессии в фазы акселерации и бластного криза больных, получающих терапию иматинибом, зависят от
достижения большого и полного цитогенетических ответов Раннее достижение полного гематологического и большого цитогенетического ответов увеличивает вероятность получения полного цитогенетического ответа
3 На фоне терапии иматинибом риск прогрессии болезни в фазы акселерации и бластного криза не увеличивается с каждым последующим годом наблюдения
Научная новизна.
Показано, что выживаемость больных без прогрессии в фазы акселерации и бластного криза ниже в поздней хронической фазе по сравнению с ранней
Установлено, что на фоне терапии иматинибом на достижение полного цитогенетического ответа у больных в ранней хронической фазе негативно влияют цитопения, отсутствие большого цитогенетического ответа к 6 мес терапии и не влияют тромбоцитоз, лейкоцитоз, спленомегалия, анемия, бластемия, базофилия Все эти факторы, кроме анемии, а также отсутствие полного гематологического ответа к 3 мес лечения, сопровождаются снижением вероятности достижения полного цитогенетического ответа у больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза
Установлено, что стабильность большого цитогенетического ответа выше при его получении до 6 мес терапии
Выявлено, что вероятность достижения полного цитогенетического ответа выше у больных, которым доза иматиниба была повышена при отсутствии большого цитогенетического ответа к 6 мес, по сравнению с 12 мес или полного цитогенетического ответа к 12 мес, по сравнению с 18 мес.
Практическая значимость исследования.
В ходе исследования выявлена высокая эффективность иматиниба у больных как в ранней, так и в поздней хронических фазах хронического миелолейкоза Однако показано, что начало терапии иматинибом в ранней хронической фазе увеличивает выживаемость без прогрессии в фазы акселерации и бластного
криза, а также повышает вероятность достижения большого и полного цитогенетических ответов
Оценка факторов риска развития резистентности к иматинибу уже на этапе подбора лечения важна для определения тактики ведения больных (раннее повышение дозы иматиниба, аллотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток)
Показано, что наличие полного гематологического ответа к 3 мес, большого цитогенетического ответа к 6 мес и полного цитогенетического ответа к 12 мес терапии иматинибом является значимым фактором для своевременного решения вопроса о дальнейшей тактике ведения больных (раннее повышение дозы иматиниба, аллотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток)
Внедрение результатов исследования.
Основные результаты работы внедрены в клиническую и учебную деятельность кафедры факультетской терапии СПбГМУ им.акад И.П Павлова и в лечебную работу гематологического отделения Санкт-Петербургского государственного учреждения здравоохранения «Городская больница №31»
По теме диссертации опубликовано 14 работ.
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены на Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (СПб, 2004), Российско-Американском симпозиуме по проблемам гематологии (СПб, 2005), Гематологическом декаднике (ГНЦ РАМН, Москва, 2006г), совместной Российско-Американской конференции по проблемам гематологии и трансплантации костного мозга (СПб, 2006), региональных конференциях по проблемам гематологии (Барнаул, 2005, Иркутск, 2006, Сочи, 2006), конференции с международным участием «Проблемы качества жизни в здравоохранении» (Турция, 2006),
Международном форуме по вопросам лечения хронического миелолеикоза (СПб, 2006)
Объем и структура работы.
