Содержание к диссертации
Стр.
Оглавление 2
Список сокращений 4
Введение 5
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 9
Основные эпидемиологические сведения о ХМЛ 10
Современные представления об этиопатогенезе ХМЛ 10
Строение филадельфийской хромосомы 11
Варианты BCR-ABL и их влияние на фенотип заболевания 12
Функциональные домены и физиологическая роль ABL 12
Функциональные домены и физиологическая роль BCR 13
Механизм активации Всг-АЫ 15
Влияние Всг-АЫ на сигнальные пути, ответственные за 16 пролиферацию и дифференцировку клеток
Влияние Всг-АЫ на апоптоз 18
Влияние Всг-АЫ на клеточную адгезию 18
BCR-ABL-индуцированная нестабильность клеточного генома 19
1.2.10. Последствия образования BCR-ABL 19
1.3. Лечение ХМЛ 20
История создания гливека 27
Механизм действия гливека 28
Клинические испытания I фазы. 29
Критерии дифференциации фаз ХМЛ 30
Лечение больных в ФА ХМЛ 33
Механизмы резистентности к гливеку 35 ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 37
Критерии включения 37
Общий дизайн исследования 38
Методы исследования 39
Оценка эффективности терапии 43
Методика оценки качества жизни у больных ХМЛ в ФА 45
Компьютерная база данных и статистическая обработка материала 45 ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. АНАЛИЗ 47 ИНИЦИАЛЬНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК БОЛЬНЫХ С ХМЛ
Анализ анамнестических данных 47
Анализ инициальных жалоб 50
Результаты оценки инициального клинического статуса 51
Оценка структуры и частоты клинико-лабораторных признаков 52 фазы акселерации
Анализ клинических характеристик больных 52
Анализ гематологических показателей по данным 53 периферической крови и костномозгового кроветворения
3.4.3. Анализ инициальных цитогенетических данных 58
ГЛАВА IV. АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ В ФА ХМЛ 61
НА МОНОТЕРАПИИ ГЛИВЕКОМ
Оценка клинической эффективности 61
Оценка гематологической эффективности 62
Оценка цитогенетического ответа на терапию гливеком 67
Клинико-гематологические характеристики, прогнозирующие 72 ответ на лечение гливеком
Анализ выживаемости пациентов в ФА ХМЛ на монотерапии 73
гливеком
4.6. Выделение других неблагоприятных прогностических признаков, 79
влияющих на снижение эффективности лечения гливеком и
прогрессию ХМЛ
ГЛАВА V. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГЛИВЕКОМ. 86
Анализ проявлений гематологической токсичности 86
Анализ проявлений негематологической токсичности 90
Влияние сопутствующей патологии на частоту возникновения 95 побочных эффектов гливека
Изменения дозового режима гливека в связи с развитием 97 токсичности
ГЛАВА VI. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ 100
НА «ТРАДИЦИОННЫХ» МЕТОДАХ ЛЕЧЕНИЯ И ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ГЛИВЕКА
ГЛАВА VII. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 111
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 123
ВЫВОДЫ 124
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 126
Список литературы 128
Приложение 139
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АЛТ - аланинаминотрансфераза
ACT - аспартатаминотрансфераза
АЧН - абсолютное число нейтрофилов
БК - бластный криз
БЦО - большой цитогенетический ответ
ВХФ - возврат к хронической фазе
КЖ - качество жизни
КМ - костный мозг
ЛДГ - лактатдегидрогеназа
мРНК - матричная РНК
ОТ ПЦР - обратная транскрипционная полимеразная цепная реакция
ПГО - полный гематологический ответ
ПИИ - психологический итоговый индекс
ПК - периферическая кровь
ПХТ - полихимиотерапия
ПЦО - полный цитогенетический ответ
СЗП - свежезамороженная плазма
ТКМ - трансплантация костного мозга
ФА - фаза акселерации
ФИИ - физический итоговый индекс
ХМЛ - хроническая миелоидная лейкемия
ЦО - цитогенетический ответ
ЧГО - частичный гематологический ответ
Вар-1 (BCR-associated protein 1) - BCR-ассоциированный протеин 1
BCL-2 - семья генов, регулирующая апоптоз и включающая как антиапоптотические, так
и проапоптотические гены.
ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) - Восточная кооперативная онкологическая
группа
ERK (extracellular signal regulated kinase)- система киназ, входящая в сигнальный путь RAS
Fak (focal adhesion kinase) - центральная киназа адгезии
FISH - флуоресцентная in situ гибридизация
Grb-2 (growth receptor-bound protein 2) - ключевой протеин сигнального пути RAS
GM-CSF - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор
Hb — гемоглобин
IFN-a - альфа-интерферон
IL-3 - интерлейкин 3
JAK-STAT (Janus kinase - signal transducers and activators of transcription) - семейство
тирозинкиназ, регулирующая процессы транскрипции ДНК
JNK (JUN- terminal kinase) - система киназ, входящая в сигнальный путь RAS RAS -
сигнальный путь, осуществляющий контроль за клеточной пролиферацией и
дифференцировкой
МАРК (mitogen-activated protein kinase) - система киназ, входящая в сигнальный путь RAS
MCV (Mean corpuscular volume) - средний объем эритроцитов
MYC -онкоген, контролирующий процессы клеточной пролиферации и дифференцировки
PDGF-R - рецептор тромбоцитарного фактора роста
Ph хромосома - Филадельфийская хромосома
Src (chicken sarcoma Rous) - семейство нерецепторных тирозинкиназ, белковые продукты
онкогена SRC
Введение к работе
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - клональное миелопролиферативное заболевание, возникающее в результате приобретенных генетических изменений в полипотентной стволовой клетке. ХМЛ характеризуется неуклонным прогрессированием болезни из «доброкачественной» моноклоновой хронической стадии в более агрессивную фазу акселерации и поликлоновую терминальную стадию бластного криза (7, 60).
Высокая пролиферативная активность аномального Ph - позитивного клона, приводит к постепенному расширению плацдарма патологического кроветворения, подавлению и вытеснению Ph-негативных стволовых клеток и развитию клинической картины, характерной для ХМЛ (36, 59). Эволюции болезни и трансформации ее в терминальную стадию также способствует сниженная чувствительность патологических клеток к сигналам апоптоза, что приводит к увеличению массы опухоли, в том числе за счет клеток с добавочными мутациями (181).
До настоящего времени ХМЛ, в отличие от других видов лейкозов, оставался фатальным заболеванием. Единственным шансом на полное излечение является аллогенная трансплантация костного мозга (алло-ТКМ). Для успешной алло-ТКМ необходимым условием является наличие HLA-идентичного донора, что позволяет её провести лишь у 20-22% больных с вновь диагностированным ХМЛ и надеяться на излечение только 18% пациентов (66). Результаты алло-ТКМ в значительной степени зависят от стадии болезни в период её проведения. По данным Международного регистра по ТКМ медиана выживаемости в хронической стадии составляет 66 месяцев против 44 и 19 месяцев в фазе акселерации и бластного криза (90).
При прогрессии заболевания в фазы акселерации и бластного криза в основном используется химиотерапия. Существующие различные подходы к применению цитостатических препаратов (повышение дозы в монотерапии, ПХТ) недостаточно эффективны. Ни один из них не привел к длительной ремиссии и увеличению продолжительности переходного периода ХМЛ. При любом лечении продолжительность фазы акселерации, как правило, не превышает 6-18 месяцев, а бластного криза -нескольких месяцев (63).
Принимая во внимание, что специфическими маркерами и основными пусковыми механизмами развития ХМЛ являются образование Ph- хромосомы и химерного гена BCR- ABL, кодирующего цитоплазматический белок-тирозинкиназу p210BCR"ABL(72, 112,
44), в последние годы стали разрабатываться лекарственные препараты, конкурентно ингибирующие АТФ-связывающий участок ABL-тирозинкиназы (55, 34).
Создание нового класса препаратов с антитирозинкиназной активностью явилось примером того, как понимание молекулярно-биологических основ онкогенеза и обнаружение пусковых моментов развития того или иного онкологического заболевания, приводит к открытию молекулярных мишеней для терапевтического воздействия. Это патогенетическое направление открыло эпоху в современной нецитостатической терапии злокачественных опухолей и стало кардинально новым этапом в терапии всех фаз ХМЛ. Уже в ходе проведения I и II фазы клинических испытаний одного из первых препаратов этого ряда - гливека (иматиниб мезилат, ранее STI571, компания Новартис) был достигнут высокий процент полных гематологических и цитогенетических ремиссий у больных не только в хронической, но и в фазе акселерации ХМЛ (102, 174).
Актуальность настоящего исследования обусловлена необходимостью объективно оценить эффективность и токсичность гливека, обосновать его оптимальный дозовый режим, разработать тактику сопроводительной терапии, направленную на уменьшение частоты и выраженности побочных эффектов.
Цель исследования
Оценить клиническую эффективность монотерапии гливеком и обосновать целесообразность его использования в лечении больных в фазе акселерации хронического миелолейкоза.
Задачи исследования
1. Разработать компьютерную историю болезни и на ее основе сформировать банк
данных больных, вошедших в исследование, для учета сведений о пациентах, динамического контроля за клинико-лабораторными показателями, оценки результатов лечения.
Оценить эффективность гливека по частоте, степени, стабильности гематологического и цитогенетического ответов, а также по расчетным показателям выживаемости (общей, бессобытийной).
Провести анализ клинико-лабораторных характеристик до начала и в процессе лечения гливеком для выявления прогностических признаков, влияющих на его терапевтическую эффективность.
Изучить структуру и степень нежелательных эффектов на фоне терапии гливеком и на основе этого разработать тактику сопроводительной терапии, направленную на купирование или снижение основных из них.
Выработать практические рекомендации по оптимальному дозовому режиму гливека.
Сравнить качество жизни у больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации до и в процессе терапии гливеком.
Научная новизна
Впервые дана объективная оценка клинической эффективности монотерапии гливеком - первым представителем нового класса препаратов - ингибиторов тирозинкиназ. Установлена существенная взаимосвязь восстановления Ph-негативного гемопоэза при лечении гливеком и 2-летней выживаемостью, что доказывает целесообразность его использования в лечении больных в фазе акселерации ХМ Л. Выделены неблагоприятные прогностические признаки, влияющие на терапевтическую эффективность гливека.
Практическая значимость
На основании обобщения собственного опыта лечения впервые разработаны
научно-практические рекомендации по использованию гливека в терапии больных в фазе
акселерации ХМЛ. Обоснована необходимость соблюдения оптимальной
дозоинтенсивности для получения стабильных и длительных результатов лечения гливеком. Предложена тактика сопроводительной терапии, позволяющая более оптимально использовать дозовый режим и свести до минимума перерывы в лечении гливеком.
Апробация диссертации Основные положения диссертации доложены на I Всероссийском съезде гематологов (Москва, 16-18 апреля 2002 г.), Международной конференции «Исследование качества жизни в медицине» (Санкт-Петербург, 3-5 октября 2002 г.), Медико-Фармацевтическом форуме «Аптека 2002» (Москва, 29 октября-2 ноября 2002 г.), декаднике ГНЦ РАМН (Москва, апрель 2003 г.).
Публикации По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ в отечественных и зарубежных сборниках.
Внедрение в практику Результаты работы стали основанием для регистрации препарата в России, поступления его в аптечную сеть. На основании результатов исследования гливек внедрен в клиническую практику гематологических стационаров г. Москвы и Московского городского гематологического центра на базе ГКБ им. С.П.Боткина.
Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 140 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, заключения с обсуждением основных научных результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения и
8 указателя литературы, представленного 15 отечественными и 178 зарубежными источниками. Работа содержит 35 таблиц и 35 рисунков.
Диссертация выполнена в отделении подростковой и возрастной гематологии (зав. - д.м.н., проф. С.С. Лория) Научно-исследовательского института детской гематологии МЗ РФ (директор - академик РАЕН, проф. А.Г. Румянцев) при научном сотрудничестве с отделением химиотерапии лейкозов и патологии эритрона ГНЦ РАМН (зав. -д.м.н., проф. Н.Д. Хорошко).
Лабораторные исследования проводились в лаборатории кариоцитологии ГНЦ РАМН (зав. д.м.н. Е.В. Домрачева), лаборатории генной инженерии ГНЦ РАМН (зав. к.б.н. В.Н. Мисюрин), лаборатории иммунодиагностики гемобластозов НИИ детской гематологии (зав. лабораторией д.м.н. Л.В. Байдун), клинико-диагностической лаборатории ГНЦ РАМН (зав. Л.Ю. Тихонова), клинико-биохимической лаборатории РДКБ (зав. Е.Г. Лукьянова).
Автор приносит искреннюю благодарность за содействие в проведении работы и поддержку директору НИИ ДГ, академику РАЕН, д.м.н., проф. А.Г. Румянцеву, коллегам из отделения подростковой и возрастной гематологии, зав. городским гематологическим центром В.Л. Ивановой, зав. 6 и 7 гематологическими отделениями больницы им. СП. Боткина В.Г. Маркарян и Н.К. Хуажевой, всем врачам этих отделений, зав. поликлиническим отделением РДКБ д.м.н., проф. В.М. Делягину, сотрудникам ГНЦ РАМН - д.м.н., проф. Н.Д. Хорошко, д.м.н. Е.В. Домрачевой, к.м.н., в.н.с. А.В. Захаровой, с.н.с, к.м.н. Е.М. Абакумову, Е.С. Захаровой, Г.А. Дружковой, С.С. Круглову.
