Введение к работе
Актуальность проблемы
По данным эпидемиологических исследований распространение аллергических заболеваний возросло в течении последних десятилетий, ни в одной стране мира не отмечается ни снижения, ни стабилизации показателей распространенности аллергопатологии (Хаитов P.M., Ильина Н.И.,2002). Бронхиальной астме (БА) принадлежит одно из первых мест в структуре аллергопатологии у детей. Согласно результатам эпидемиологических исследований, распространенность данного заболевания среди детского населения составляет от 1,6 до 30% в различных популяциях (GINA2002). Продолжающийся рост заболеваемости бронхиальной астмой и существующая в настоящее время тенденция к более тяжелому течению её у детей выдвигают проблему повышения эффективности лечения этого заболевания в одну из важнейших в современной аллергологии (Балаболкин И.И., 1995).
Ведущая роль иммунологических механизмов в развитии воспаления не вызывает сомнений, а переход острого воспаления в хроническое в значительной степени обусловлен нарушениями деятельности иммунной системы организма (Княжеская Н.П.,1999, Сизякина Л.П., 2003). Поэтому установление роли иммунологических механизмов в развитии БА у детей имеет важное теоретическое и практическое значение.
У детей развитие бронхиальной астмы наиболее часто обуславливается сенсибилизацией к аллергенам домашней пыли Dermatophagoides pteronyssinus, D. farinal, плесневых грибов, животных, пыльцы растений. Именно антигенные детерминанты различных аллергенов потенцируют развитие пролифера-тивного ответа с выработкой специфических реагинов, что приводит к запуску каскада реакций гиперчувствительности I типа по классификации Gell и Coombs (Вельтищев Ю.С., 1995).
Гиперпродукция IgE В-лимфоцитами является следствием пролиферации и активации Т-хелперов2-клона (Th-2) аллергоспецифических С04+-лимфоци-тов и обусловленной ею гиперпродукции цитокинов, в частности, интерлейки-на-4 (ИЛ-4) (Горячкина А.А.,1999). Взаимодействие причиннозначимых аллергенов с фиксированными на тучных клетках специфических IgE приводит к активации тучных клеток и секреции медиаторов и цитокинов, которые в свою очередь способствуют вовлечению в аллергический процесс других резидентных клеток и клеток крови (Балаболкин И.И., 1995).Центральным цитокином аллергического ответа является ИЛ-4, направляющий дифференцировку Т-кле-ток в Th-2 и способствующий переключению изотипа В-клеток на синтез IgE (Гущин И.С.,1998).
Антагонистом ИЛ-4 в среде является интерферон-у, оказывающий супрессивное действие на Th2- ответ. Для атонических заболеваний, в частности для БА, характерно снижение продукции интерферонов Т-клетками. Это создаёт благоприятные условия для развития ТЬ2-ответа, сопровождающегося гиперпродукцией ИЛ-4 (Grayson М.Н. et al., 1998).
Помимо склонности к продукции специфических IgE в ответ на воздей
ствие аллергенов внешней среды иммунная система больных БА характеризу
ется снижением количества Т-лимфоцитов, обладающих супрессорной актив
ностью. В ряде случаев отмечается местная иммунологическая недостаточность,
выражающаяся в дефиците секреторного ДРА-" р?"ігтгря турчім тля утр (Кога
нов С.Ю., 1999). | *С НАЦИОНАЛЬНА*
j ММИОТЕКА
Бронхиальная астма — это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором играют роль многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, особенно ночью и ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности бронхиальной обструкцией, которая часто является обратимой спонтанно, либо под влиянием лечения (Коганов С.Ю., 1999, Чернышев В.Н., 2003).
За последние годы достигнут определенный прогресс в терапии БА. Установление существенной роли иммунного воспаления слизистой оболочки бронхов в патогенезе БА и последующее внедрение в практику базисной противовоспалительной терапии, основанной на использовании при тяжелом течении заболевания ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), способствовало повышению эффективности лечения (Балаболкин И.И.,2002).
Дальнейшим развитием данного подхода к терапии явилось использование пролонгированных Р2-агонистов в комбинированном лечении детей с гормонза-висимой БА.
Известно, что действие Р2-агонистов и кортикостероидов направлено на различные аспекты воспалительного процесса при астме, что диктует необходимость их сочетанного использования. Более того, при взаимодействии Р2-агони-стов и ИГКС возникает дополнительный положительный эффект: кортикостероиды предотвращают ослабление эффективности р2-агонистов при их постоянном использовании, в то время как Р2-агонисты усиливают местное противовоспалительное действие ИГКС (Meijer G.G., et al., 1995).
Однако, назначение Р2-агонистов пролонгированного действия в педиатрической практике является дискутабельным. Влияние данной группы препаратов на процесс воспаления, а именно подавление экссудации плазмы в дыхательных путях, вызванной гистамином, в то время как стероиды демонстрируют относительно небольшой подавляющий эффект при этой модели воспаления, открывает перспективы использования Р2-агонистов пролонгированного действия в терапии БА у детей как альтернативы увеличения дозы глюкокортикостероидов (Shrewbury S. et al., 2000).
Ещё более неизученной остается проблема комплексной терапии БА у детей с синдромом вторичной иммунной недостаточности (ВИН). При наличии клинических признаков ВИН у больных с аллергическими заболеваниями не только осложняется течение основного заболевания и снижается клиническая эффективность патогенетической терапии, но и отмечается недостаточная эффективность антибактериальной, противовирусной, противогрибковой терапии, назначаемой по поводу обострения сопутствующих хронических воспалительных заболеваний (Лусс Л.В.,2002). У детей страдающих тяжелым и среднетя-желым течением БА, как правило, имеет место наличие инфекционного синдрома, что вероятно связано с отчётливым иммунносупрессивным эффектом длительной кортикостероидной терапии.
Наряду с нарушениями соотношения субпопуляций лимфоцитов, длительная гормональная терапия отражается на системе опсонофагоцитоза, снижая функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов, которые обеспечивают проти-воинфекционнуЮ^ЗЙщйту (Венглинская Е.А.,1994). В данной ситуации возникает
> », і .**>.' .
J „л
необходимость применения методов лечения, способствующих уменьшению имму-носупрессивного действия кортикостероидов. Малая эффективность традиционной терапии диктует необходимость применения иммуномодуляторов в комплексной терапии БА у детей, осложненной вторичной иммунной недостаточностью.
Цель работы
Целью настоящей работы является изучение возможности применения Р2-агонистов пролонгированного действия и иммуномодулирующей терапии у детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмы, с сопутствующим синдромом вторичной иммунной недостаточности.
Задачи исследования:
Изучить особенности иммунного и аллергологического статуса у детей со среднетяжелым течением БА.
Исследовать динамику клинических и функциональных показателей у детей со среднетяжелым течением БА до и после включения в базисную терапию р2- агониста пролонгированного действия.
Изучить особенности показателей иммунного и аллергологического статуса у детей с БА, в сочетании с синдромом ВИН, до и после использования препарата мурамилдипептидного ряда — ликопида.
Исследовать динамику клинических, иммунологических и аллергических показателей у детей с ВИН, развившейся на фоне БА, до и после применения системной энзимотерапии.
Изучить особенности иммунного и аллергологического статуса у детей с БА с сопутствующим синдромом ВИН, до и после применения иммуномодуля-тора гепон.
Провести сопоставительный анализ эффективности тех или иных иммуномодуляторов у детей со среднетяжелым течением БА, в сочетании с синдромом ВИН.
Разработать критерии дифференцированного выбора препаратов с имму-номодулирующими свойствами в лечении детей со среднетяжелым течением Б А, с сопутствующим синдромом ВИН.
Научная новизна работы
1. Впервые проведена комплексная иммунопатогенетическая оценка фун
кционирования иммунной системы у иммунокомпроментированных детей стра
дающих БА с учетом основных этапов иммуногенеза: пролиферации, диффе-
ренцировки, эффекторной функции.
Впервые проведен сравнительный анализ клинической эффективности различных подходов к лечению БА у детей с использованием комбинированной терапии (средними и низкими дозами ИГКС в сочетании с р2-агонистами пролонгированного действия).
Впервые показана эффективность сочетанного применения на фоне базисной терапии препаратов, обладающих разнонаправленным иммуномодули-рующим действием у иммунокомпроментированных детей с БА.
4. Обоснованы критерии дифференцированного выбора иммуномодулирую-щих препаратов, применяемых в комплексе с базисной терапией у детей со среднетяжелым течением БА, с сопутствующим синдромом ВИН.
Практическая значимость работы
Представлены практические рекомендации по оптимизации лечения детей со среднетяжелым течением БА с использованием комбинации: Р2-агонист пролонгированного действия и ИГКС.
Обоснованы клинико-иммунологические критерии для включения им-мунокорректоров в комплексную базисную терапию у детей со среднетяжелым течением БА, в сочетании с синдромом ВИН.
Положения, выносимые на защиту
Нарушения функции иммунной системы у иммунокомпроментированных детей со среднетяжелым течением БА заключаются в развитии комбинированной иммунной недостаточности и характеризующейся нарушением основных этапов иммуногенеза: активации, пролиферации и эффекторной функции, что повышает предрасположенность организма к бактериальным и вирусным инфекциям, которые являются основными триггерными факторами развития брон-хообструктивного синдрома.
Применение комбинированной терапии низкими и средними дозами ингаляционных кортикостероидов в сочетании с Р2-агонистами длительного действия приводит к достоверному улучшению течения БА, восстановлению бронхиальной проходимости на всех уровнях, позволяет снизить дозу ингаляционного стероида и обеспечить лучший контроль над течением заболевания.
Эффектом проведения, на фоне комбинированной базисной терапии БА, им-мунокорригирующего курса ликопидом являлось: снижение частоты острых респираторных заболеваний и лабиального герпеса, сокращение продолжительности бронхообструктивного синдрома на фоне ОРВИ, нормализация микробного пейзажа слизистой носоглотки. Позитивные изменения параметров иммунного статуса заключались в усилении процессов дифференцировки Т-лимфоцитов с преобладанием их зрелых форм, переключении иммунного ответа с ТЬ2-типа на Thl-тип, активации микробицидной активности нейтрофилов.
Превентивное применение вобэнзима на фоне комбинированного лечения (ИГКС или кромоны + Р2-агонисты длительного действия) привело к значительному улучшению клинических показателей и показателей функционального состояния бронхов и сопровождалось некоторым снижением частоты и тяжести интеркуррентных инфекций, а также интенсификацией функциональной активности клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, снижением аллергениндуцированного ответа лимфоцитов и общего IgE.
Превентивное применение иммуномодулятора гепон на фоне базисной терапии, привело к достоверному снижению выраженности инфекционного синдрома, активации местного иммунитета, интенсификации процессов дифференцировки и пролиферации иммунокомпетентных клеток, а также увеличению содержания NK-клеток, обладающих естественной киллерной активностью.
Разработаны дифференциальные критерии назначения иммуномодулирую-щих препаратов у детей со среднетяжелым течением БА, осложненной синдромом вторичной иммунной недостаточности.
Внедрение результатов исследования в практику
Разработанные методы оптимизации базисной терапии иммунокомпромен-тированных детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмы внедрены в практическую деятельность аллергологов — иммунологов Ростовского государственного медицинского университета (РостГМУ) г. Ростова-на-Дону и МЛПУЗ "Консультативно-диагностический центр". Основные теоретические и практические положения диссертации и результаты исследования используются в постдипломной подготовке аллергологов-иммунологов на кафедре клинической иммунологии и аллергологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов РостГМУ.
Апробация работы
Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры детских болезней №2 и кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФПК РостГМУ 17 июня 2004г. По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ. Результаты исследования доложены и обсуждены на I научно-практической конференции Южного Федерального округа "Актуальные проблемы клинической иммунологии, аллергологии и иммунореабилитации (2002 г.) г. Пятигорск; Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные проблемы диагностики и лечения заболеваний органов дыхания и аллергических нарушений у детей и подростков" (2003 г.) г.Ростов-на Дону; заседании областного общества аллергологов и иммунологов (2003); II научно-практической конференции Южного Федерального округа "Актуальные проблемы клинической иммунологии, аллергологии и иммунореабилитации" (2004 г.) г. Пятигорск.
Объем и структура работы
Диссертация состоит из введения, 4 разделов, выводов, заключения, списка литературы. Работа изложена на 198 страницах машинописного текста, включает 60 рисунков, 37 таблиц и список литературы из 366 наименований (отечественные источники — 144, зарубежные источники -222).
