Введение к работе
Актуальность проблемы
Лимфогранулематоз или лимфома Ходжкина, как первичное локальное
опухолевое заболевание органов лимфатической системы с последующей
генерализацией процесса и вовлечением любых органов и тканей, описан
Томасом Ходжкиным в 1832 году. В начале XX века еще до появления
цитостатического лечения исследователи выделяли быстро
прогрессирующую форму заболевания. В 1937 году в классификации Jackson
Н.и Parker F. впервые была описана саркома Ходжкина, как один из
вариантов лимфогранулематоза. Этот вариант имел как клинические, так и
морфологические особенности. Больные с саркомным вариантом погибали
значительно быстрее, чем пациенты с другими вариантами заболевания.
Первые позитивные результаты в лечении больных ЛГР получены с
открытием рентгеновских лучей. Облучение очагов опухолевого поражения
и прилежащих к ним зон позволило достигнуть десятилетней общей
выживаемости у 25% больных. Химиотерапия впервые применена в 1943 г.
Первым химиопрепаратом, использованным для лечения больных ЛГР был
мустарген. Монотерапия мустаргеном давала лишь временный
положительный эффект. На протяжении последующих десятилетий спектр химиопрепаратов, используемых в лечении ЛГР, пополнялся новыми лекарствами. В 50-годы XX века были сформулированы основные положения противоопухолевой химиотерапии: применение препаратов в максимально переносимых дозах, проведение не одного, а нескольких курсов лечения даже при достижении полного эффекта после первого из них. В 1964 г. для лечения лимфогранулематоза была использована 2-недельная схема МОРР с 2 недельным интервалом, с помощью которой удалось достичь полной ремиссии у 80% больных с II-IV стадиями ЛГР, половина из них выздоровела. В 1968 г. разработана программа комбинированной терапии ЛГР, в которой после 6 курсов химиотерапии проводилось радикальное облучение. Одновременное применение химиотерапии и облучения позволило добиться лучших результата^ лечения, однако увеличился риск
РОС. национал«.:
4 развития вторичных опухолей. Другой химиотерапевтический режим ABVD
предложен в 1975 г. Частота достижения полных ремиссий составила 72%, а
безрецидивная и общая выживаемость были сопоставимы с результатами
лечения по схеме МОРР. Препараты, входящие в программы МОРР и ABVD
не имели перекрестной резистентности. Программы MOPP/ABVD и
COPP/ABVD с последующим облучением долгие годы были «золотым
стандартом» лечения, позволяя достигать у 80% первичных больных полных
ремиссий. При локальных ранних стадиях заболевания эффективность
программы приближалась к 100%, а при распространенных стадиях
заболевания ее эффективность была существенно ниже и составляла около
60%. Эволюция развития химиотерапевтического лечения
лимфогранулематоза заключалась в применении нескольких
цитостатических агентов одновременно, влияющих на разные фазы
клеточного цикла, увеличения доз препаратов, сокращения интервалов
между курсами. В дальнейшем были разработаны и предложены в 1997 г.
новые более интенсивные химиотерапевтические программы, эффективность
которых при распространенном опухолевом процессе была выше, чем
программы MOPP/ABVD и COPP/ABVD. Вместе с тем стал выше риск
развития тяжелых токсических и инфекционных осложнений, вторичных
неоплазий. Во всей популяции больных лимфогранулематозом у одних
пациентов можно получить полную ремиссию заболевания на менее
интенсивных курсах химиотерапии, не подвергая риску развития тяжелых
инфекционных и токсических осложнений, вторичных неоплазий. У других
больных без применения исходно интенсивной терапии долгосрочные
ремиссии можно было получить лишь в 50% случаев.
Актуальность работы обусловлена необходимостью, оценить причины
неудач в лечении, исследовать связь клинических особенностей с
морфологической картиной и эффективностью терапии у больных с
различными стадиями заболевания, с различной клинико-морфологической
картиной, получивших различные по интенсивности режимы химиотерапии.
5 Цель
Разработать подходы дифференцированного лечения больных лимфогранулематозом в зависимости от клинико-морфологической картины заболевания.
Задачи исследования:
-
Провести сравнительную оценку эффективности программ MOPP/ABVD и COPP/ABVD, ABVD, STANFORD-V, ВЕАСОРР I и ВЕАСОРР II в зависимосіи от стадии и прогностического индекса Хасенклевера-Диля.
-
Проанализировать клинические и морфологические особенности у пациентов с резистентным, прогрессирующим и рецидивным течением лимфогранулематоза.
-
Оценить наличие этих клинических и морфологических признаков у пациентов со стойкой полной ремиссией, и оценить их взаимосвязь.
-
Оценить влияние клинических и морфологических признаков на эффективность терапии I линии.
Научная новизна
Проведено сравнение эффективности различных
химиотерапевтических программ в зависимости от стадии и
прогностического индекса Хасенклевера-Диля на большом клиническом материале. На основании анализа пациентов с неблагоприятным течением заболевания, получивших программную терапию, выделены неблагоприятные клинические и морфологические признаки.
Проведено анализ наличие неблагоприятных клинических и морфологических признаков у пациентов со стойкой полной ремиссией. Проведено сопоставление неблагоприятных клинических и морфологических признаков. Определена группа больных ЛГР, имеющая потенциально неблагоприятный прогноз заболевания.
Проведено сравнительное исследование эффективности
химиотерапевтических программ в зависимости от клинико-морфологической картины заболевания.
6 Положения, выносимые на зашиту
-
Эффективность программ MOPP/ABVD и COPP/ABVD, ABVD, STANFORD-V, BEACOPP I зависит от распространенности опухоли и прогностического индекса Хасенклевера-Диля, а эффективность программы BEACOPP II не зависит от распространенности опухоли и прогностического индекса Хасенклевера-Диля.
-
Клинические признаки: стремительная манифестация, дебют с В-симптомов, боль в результате славлення сосудисто-нервного пучка, лимфостаз, вовлечение лимфатических узлов нетипичных локализаций, инвазивный рост опухоли по протяжению - и морфологические признаки: уменьшение количества элементов реактивной популяции, увеличение доли опухолевых клеток, синтициальный тип роста опухолевых клеток, наличие митозов, наличие атипичных аналогов клеток Березовского-Штернберга -наблюдаются у большинства пациентов с резистентным, прогрессирующим и рецидивным течением лимфогранулематоза.
-
Неблагоприятные клинические и морфологические признаки у пациентов со стойкой полной ремиссией встречаются значительно реже, чем у пациентов с резистентным, прогрессирующим и рецидивным течением лимфогранулематоза. В большинстве случаев отмечается сочетание неблагоприятных клинических и морфологических признаков.
-
Эффективность программ MOPP/ABVD и COPP/ABVD, ABVD, STANFORD-V, BEACOPP I зависит от неблагоприятных морфологических и клинических признаков, а эффективность программы BEACOPP П не зависит от неблагоприятных морфологических и клинических признаков.
-
Программа BEACOPP II - терапия выбора для пациентов с неблагоприятными морфологическими, клиническими и лабораторными признаками.
7 Практическая значимость
В работе показаны клинические и морфологически особенности продвинутых форм ЛГР. Показана необходимость проведения полного первичного клинического и параклинического обследования больных. В ходе работы апробированы программы ВЕАСОРР I и ВЕАСОРР II, дана сравнительная характеристика эффективности химиотерапевтических программ. Оптимизирован протокол лечения первичных больных ЛГР в зависимости от клинико-морфологических особенностей. Даны рекомендации по использованию программ ABVD, ВЕАСОРР I, ВЕАСОРР II для дифференцированного лечения первичных больных.
Внедрение в практику
Разработанный дифференцированный подход к лечению больных лимфогранулематозом используется в Гематологическом научном центре РАМН.
Предложенные в работе рекомендации были представлены гематологам, онкологам и терапевтам страны в докладах на Школе Гематологов (Москва 2000, 2002, 2003), на I Съезде гематологов России (Москва 2002), на Гематологическом обществе (Москва 2002), на декаднике (Москва 2004), на III научной конференции, посвященной Болезни Ходжкина (Петрозаводск, 2004), на XII международной специализированной выставке «Аптека» (Москва 2005).
Апробация работы Апробация работы состоялась на заседании проблемной комиссии «Опухоли лимфатической системы, патология красной крови, порфирии» Гематологического научного центра РАМН с участием членов Ученого Совета от 19.04.2005 г.
Публикации По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ.
Объем и структура работы
Материалы диссертации изложены на 158 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, восеми глав,
8 обсуждения полученных результатов и заключения, выводов, списка
литературы. Включает в себя 59 таблиц, 54 рисунка.
