Введение к работе
Актуальность проблемы.
Воспалительные заболевания мочеполовых органов мужчин, в настоящее время представляют актуальную медико-социальную проблему (Молочков В.А.,ИльинИ.И., 1998; Тарасов Н.И. с соавт, 1999; Bitker М. et al., 1998; Nickel J.C. et al., 1999). Имеет место увеличение частоты этой патологии среди лиц молодого и среднего возраста, что приводит к снижению не только копулятивной, но и репродуктивной функций. По данным Юнды И.Ф. (1989), в 40-50% генитальные инфекции у мужчин являются причиной бесплодного брака.
Сообщение половой системы с внешней средой делает весьма вероятным занос в нее возбудителей инфекции. (Шварцман Я.С, Ха-зенсон Л.Б., 1978). Развитие воспалительных заболеваний половой системы, во многом определяется состоянием иммунной реактивности организма и, прежде всего, эффективностью локальной антимикробной защиты репродуктивного тракта (Тотолян А.А., 1999; Fulmer B.R. et. al. 1999; Alexander R.B. et. al. 1999). На сегодняшний день накоплен достаточно большой материал по изучению системного иммунитета у мужчин. Сведения о состоянии "местного иммунитета" более ограничены, они нередко посвящены изучению лишь отдельных иммунологических факторов и носят дискуссионный характер (ГальковичК.Р., 1997; Сагалов А.В., 1999). Новые методические возможности изучения локальных факторов антимикробной зашиты, появившиеся в современной иммунологической лаборатории, позволяют уточнить и существенно дополнить представления об иммунопатологии половой системы у мужчин при воспалительных заболеваниях различной этиологии.
В защите репродуктивного тракта мужчин от возбудителей инфекции принимают участие мукозо-ассоциированная лимфоидная ткань (обозначаемая как MALT, она обеспечивает специфическую иммунную реакцию в тканях), а также разнообразные механизмы колонизационной резистентности эпителия и бактерицидные продукты секретов (эякулята, секрета простаты и других желез). К последним, могут быть отнесены клеточные и гуморальные микробоцидные механизмы, компоненты комплемента, цитокины, лизоцим, лактоферрин, интерферон и другие растворимые продукты секретов (Говалло В.И., 1987;
Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2000; Ярилин А.А., 1999; Hildesheim A. et al., 1999; Hunt J.S. et al., 1989; Hussain LA. et al„ 1995). Защитный эффект нормальной микрофлоры, обусловленный ее антагонистическим действием на патогенные микроорганизмы, стимуляцией лимфо-идного аппарата и продукцией биологически активных веществ, является важнейшим фактором колонизационной устойчивости эпителия слизистых половой системы (Баев О.Р., Стрижаков А.Н., 1997; Репродуктивное здоровье, 1988).
Нет сомнений в том, что первый этап взаимодействия потенциально патогенных микроорганизмов с иммунной системой происходит именно в биологических жидкостях репродуктивного тракта, где осуществляются процессы образования иммунных комплексов, фагоцитоз возможных возбудителей генитальной инфекции. В этой связи представляло интерес определить иммунологические факторы секретов репродуктивного тракта, которые выполняют важную роль в противо-инфекционной защите половой системы у мужчин.
Исследованию локальных механизмов антимикробной защиты половой системы у мужчин посвящены лишь единичные наблюдения (Ковалев Ю.Н., 1996, Галькович К.Р., 1997; Сагалов А.В., 1999; и др..). Не изучены их взаимосвязи с состоянием иммунной системы организма в целом, характер и роль локального иммунодефицита в развитии хронических воспалительных заболеваний урогенитальной системы мужчин (уретритов, простатитов, везикулитов), недостаточно полно разработаны иммунологические критерии их диагностики, и эффективности проводимой терапии.
В настоящее время при оценке иммунного статуса, наряду с исследованием субпопуляций лимфоцитов, изучением макрофагов и нейтрофилов, большое внимание уделяется цитокиновой регуляции деятельности иммунной системы.
Среди цитокинов важнейшими являются интерлейкин-1 и интер-лейкин-2 (Хаитов P.M. и соавт, 2000; Кетлинский С.А., КалининаН.М., 1998, Симбирцев А.С., 1998; Ярилин А.А., 1999). ИЛ-1 служит одним из главных медиаторов местной воспалительной реакции и системного острофазового ответа, он стимулирует комплекс защитных реакций организма. Кроме того, ИЛ-1 активирует нейроэндокринную систему, стимулирует костномозговое кроветворение, усиливает ре-паративные процессы (Симбирцев А.С., 1998; Dinarello С.А. et. al.,
1989; Platanias L.C. et, al. 1990). ИЛ-2 является мощным активатором лимфоцитов и фагоцитов, стимулируя главным образом Т-хелперы первого типа, усиливая, тем самым антимикробную и противоопухолевую резистентность (Симбирцев А.С, 1998; Ярилин А.А., 1999; Janeway С.А., Travers P., 1997; Thomson A., 1988). На основе реком-бинантного ИЛ-1 создан новый отечественный препарат «беталейкин». Препарат беталейкин, разрешен приказом Минздрава РФ №51 от 18.02.1997г. к клиническому применению в качестве иммуностимулятора и как средство для восстановления костномозгового кроветворения у больных раком после курсов химио- и радиотерапии (регистрационный номер 97/51/6). На базе ИЛ-2 создан - препарат «рон-колейкин». Ронколейкин применяют для лечения септических состояний различной этиологии, сопровождающихся иммуносупрессиеи (приказ Минздрава РФ №249 от 31.08.1995г., регистрационный номер 95/249/5). Этипрепаратыпозволяюгиспользовать уникальные свойства ИЛ-1 и ИЛ-2 в клинической практике для ускорения репаратив-ных процессов поврежденной ткани и повышения антимикробной резистентности. Однако, клиническая и иммунологическая эффективность данных препаратов при воспалительных заболеваниях мочеполовой системы у мужчин исследованы недостаточно.
В связи с этим изучение факторов иммунитета может иметь большое теоретическое и практическое значение для оценки антимикробной устойчивости репродуктивного тракта и выборе лечебной тактики при воспалительных заболеваниях половой системы у мужчин, а ци-токиновая терапия - перспективным методом иммунотерапии данных заболеваний.
Цель исследования
Установить особенности клинического течения, изменения иммунных показателей периферической крови и эякулята у мужчин с хроническими уретритами, простатитами, простатовезикулитами различной этиологии, дать сравнительную клинико-иммунологическую оценку эффективности использования циклоферона, беталейкина и ронколей-кина при этих заболеваниях.
Задачи исследования
1. Определить клинические особенности течения хронического уретрита, простатита и простатовезикулита в зависимости от этиологии заболевания.
-
Исследовать показатели клеточного, гуморального иммунитета, содержание провоспалительных цитокинов, компонентов комплемента в эякуляте у здоровых мужчин и больных с хроническими воспалительными заболеваниями мочеполовой системы (уретритами, простатитами, простатовезикулитами).
-
Изучить факторы клеточного, гуморального иммунитета, содержание провоспалительных цитокинов, компонентов комплемента в периферической крови у здоровых мужчин и больных хроническим уретритом, простатитом и простатовезикулитом.
-
Оценить клиническую эффективность применения циклоферо-на, беталейкина и ронколейкина при лечении больных с воспалительными заболеваниями репродуктивного тракта.
-
Исследовать влияние циклоферона, ронколейкина и беталейкина на состояние местного и системного иммунитета у больных с хроническими заболеваниями мочеполовой системы. Дать сравнительную иммунологическую оценку эффективности использования этих препаратов.
Научная новизна
Проведенное исследование позволило определить клинические особенности течения различных воспалительных заболеваний мочеполовой системы у мужчин (хронический уретрит, простатит, проста-товезикулит)и их взаимосвязь с этиологией патологического процесса.
Впервые проведено сравнительное изучение иммунологических факторов периферической крови и эякулята, в частности, числа различных типов CD-лимфоцитов, функций нейтрофилов, содержания провоспалительных цитокинов, компонентов комплемента у больных с инфекционными поражениями разных отделов половой системы. Проведенное исследование позволило определить нормативные показатели иммунологических факторов репродуктивного тракта для здоровых мужчин. Продемонстрирована некоторая разнонаправленность в изменении иммунологических показателей эякулята, с одной стороны, и периферической крови - с другой.
Впервые определены иммунологические особенности различных клинических и этиологических форм воспалительных заболеваний мочеполовой системы у мужчин и на основе проведенных исследований установлены наиболее информативные показатели для диффе-
ренциальной диагностики и прогноза течения заболеваний мочеполовой системы, доступные для практического здравоохранения.
При исследовании клеточного состава эякулята у больных с хроническими воспалительными заболеваниями гениталий установлено, что типичными изменениями для всех больных было увеличение в нем числа лейкоцитов, процента мононуклеаров, увеличение лизосо-мальной активности, числа нейтрофилов спонтанно восстанавливающих НСТ, снижение функционального резерва в НСТ-тесте, фагоцитарной активности нейтрофилов, появление клеток с CD маркерами 3, 4, 8, 16,20,25,95, уменьшение количества СЗ компонента комплемента, ИЛ-1а и ИЛ-1 (3, увеличение содержания общего белка, лизо-цима, С4 компонента комплемента, ИЛ-8, ФНО-а, иммуноглобулинов всех классов.
Характерными сдвигами показателей периферической крови для всех больных с хроническими воспалительными заболеваниями половой системы было заметное снижение количества лейкощггов и числа CD3+, CD4+ и С08+-лимфоцитов, достоверное повышение иммуноглобулинов А, М, G и ЦИК, увеличение числа нейтрофилов, нарастание количества НСТ-позитивных клеток, снижение их функционального резерва по сравнению со здоровыми пациентами.
Эффективность клинического и этиологического выздоровления пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями половой системы зависела от варианта используемой терапии. В случае назначения циклоферона она составляла 84%. При включении в комплекс лечения ронколейкина эффективность терапии повышалась до 94,9% случаев. Самый высокий удельный вес излеченности 95,6% был у пациентов, получивших комбинированную терапию с использованием беталейкина.
После лечения беталейкином или ронколейкином у больных с воспалительными заболеваниями половой системы в эякуляте снижалось общее количество, число жизнеспособных лейкоцитов и процент мононуклеаров, лизосомальная активность, спонтанная и индуцированная НСТ-редуцирующая активности нейтрофилов, нарастал функциональный резерв этих клеток, увеличивалась активность и интенсивность фагоцитоза, снижалось количество нейтрофилов, адгезирован-ных на сперматозоидах, число лимфоцитов несущих CD маркеры, увеличивалась концентрация СЗ и С1-инг компонентов комплемента
при снижении С4, нарастал уровень ИЛ-1а и ИЛ-1Р, при снижении концентрации ИЛ-8 и ФНО-а, уменьшался обший белок, отмечалась тенденция к снижению IgA, IgM, IgG и лизоцима, увеличению slgA.
Назначение беталейкинаили ронколейкина пациентам способствовало нарастанию в периферической крови количества лейкоцитов и лимфоцитов, снижению абсолютного и относительного числа моноцитов, нейтрофилов, увеличению активности, интенсивности фагоцитоза и функционального резерва нейтрофилов, относительного содержания Т-лимфоцитов, экспрессирующих поверхностные маркеры CD3+, CD4+, CD 16+, снижению числа СО20+-лимфоцитов, увеличению концентрации СЗ компонента комплемента, уровней ИЛ-1 а и ИЛ-1Р при снижении концентрации ФНО-а и уровня ЦИК.
Разработанный комплекс патогенетической терапии заболеваний мочеполовой системы у мужчин включает этиотропное лечение и использование иммунотропных препаратов (цитокинов), определены клинико-иммунологические критерии диагностики, установлены сроки диспансерного наблюдения больных.
Теоретическая и практическая значимость работы
Комплексное клинико-иммунологическое исследование расширило представления о роли системных и локальных нарушений антимикробной защиты в патогенезе воспалительных заболеваний половой системы у мужчин различной этиологии. В работе представлены новые сведения о механизмах местной противоинфекционной защиты, рассчитаны нормограммы показателей иммунитета при различных заболеваниях мочеполовой системы у мужчин. Выявленные в процессе исследования нарушения иммунного статуса и местной противоинфекционной защиты у мужчин с генитальной инфекцией позволяли провести больным необходимое, патогенетически обоснованное лечение и в дальнейшем избежать рецидивов заболевания. Таким образом, некоторая автономность локального иммунного комплекса мужчин предполагает возможность оценки противоинфекционной резистентности организма путем изучения факторов секретов гениталий, а не периферической крови. Изучена клиническая и иммунологическая эффективность использования беталейкина и ронколейкина в терапии воспалительных заболеваний половой системы у мужчин. Доказано, что терапия беталейкином способствует быстрому клиническому выздоровлению пациентов и эррадикации возбудителей ин-
фекций, передаваемых половым путем, из урогенитального тракта.
Доступные для практического здравоохранения клинико-иммуно-логические методы исследования факторов эякулята и периферической крови у больных с воспалительными заболеваниями репродуктивного тракта, будут способствовать ранней диагностике, а предлагаемые методы комплексной терапии позволят повысить эффективность лечения больных, снизить частоту рецидивов, сохранить репродуктивное здоровье мужчин.
Положения, выносимые на защиту
-
У мужчин с воспалительными заболеваниями половой системы развивается вторичный иммунодефицит, характеризующийся изменениями клеточных (Т- и В-лимфоциты, нейтрофилы) и гуморальных (иммуноглобулины, цитокины, компоненты комплемента) факторов иммунитета в эякуляте и периферической крови. Если при хроническом уретрите такие нарушения незначительны, то при простатите и простатовезикулите наблюдаются более выраженные изменения этих показателей.
-
При генитальной инфекции характер сдвигов иммунологических факторов эякулята, периферической крови меньше зависят от этиологии заболевания, чем от локализации и распространенности патологического процесса.
-
У здоровых мужчин и мужчин с хроническими уретритами не выявлено параллелизма между изменениями изучаемых иммунологических показателей эякулята и периферической крови.
-
Лечение беталейкином и ронколейкином способствует клиническому выздоровлению пациентов, приводит к более высоким показателям эрадикации патогенов из половых путей.
-
Использование беталейкина и ронколейкина в комплексной терапии воспалительных заболеваний половых органов у мужчин оказывает нормализующее влияние на клеточный и гуморальный иммунитет, функциональную активность нейтрофилов, цитокиновый статус и содержание компонентов комплемента.
Внедрение результатов работы
Комплекс методов изучения иммунологических факторов эякулята, а также методы лечения больных с воспалительными заболеваниями гениталий у мужчин с использованием беталейкина и ронко-
лейкина используются в практической работе областного кожно-ве-нерологического диспансера, городских кожно-венерологических диспансеров №1 и №4 города Челябинска.
Результаты исследования используются в педагогическом процессе на кафедре микробиологии, на кафедре кожно-венерологических болезней ЧелГМА.
Апробация работы
Основные положения работы были доложены на XII Российской конференции «Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях» (Челябинск, 1995), на международной научно-практической конференции «Новые технологии в медицине» (Трехгорный, 1996,1998), на научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (1998,1999), на Всероссийской научно-практической конференции «Профилактика заболеваний» (Челябинск, 1999), на 1-й Всероссийской научно-практической конференции «Безопасность жизнедеятельности на пороге третьего тысячелетия» (Челябинск, 2000), на научно-практической конференции «Новые технологии в дерматовенерологии» (Челябинск, 2001), на 1-й конференции иммунологов Урала (Екатеринбург, 2001).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 45 работ, получено 1 авторское свидетельство на изобретение и приоритетная справка на патент, издана 1 монография и 2 методических рекомендаций.
Объем и структура диссертации
