Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Современный этап развития онкологии характеризуется большими успехами
в диагностике и дифференциации новообразований лимфатической системы.
Благодаря достижениям иммунологии, цитогенетики и молекулярной
биологии совершенствуются классификации и выделяются новые
нозологические формы. В результате, расшифровываются ключевые патогенетические звенья, и совершенствуется диагностика и программы терапии многих лимфопролиферативных процессов.
В диагностике лимфогранулематоза гистологический метод, при необходимости подкрепленный иммуноморфологическим анализом, позволяет решить проблемы верификации диагноза в большинстве случаев.
Из всей группы онкологических заболеваний лимфогранулематоз в настоящее время - одно из самых высококурабельных. Большинство стандартных схем химиотерапии при продвинутых (advanced) стадиях позволяют достигнуть 60 - 90% ремиссий с длительной безрецидивной выживаемостью около 60%. При диагностике на ранних стадиях с минимумом неблагоприятных факторов безрецидивную выживаемость свыше пяти лет демонстрируют около 90% пациентов.
Несмотря на большой арсенал эффективных цитостатических комбинаций проблема дифференцированной терапии актуальна как для группы пациентов с ранними, так и с продвинутыми стадиями лимфогранулематоза. Связано это с необходимостью реализации принципа «золотой середины» между максимальным контролем над опухолью и неблагоприятными факторами с одной стороны, и с минимизацией отсроченных осложнений химиолучевого лечения с другой. В этой связи на первый план выходит разработка прогностических систем, учитывающих клинические, морфологические, иммунологические и моллекулярно-генетические данные. Анализируются
факторы, отражающие опухолевую массу, пролиферативный потенциал, указывающие на потенциальную неэффективность химиотерапии из-за первичной генетической, ростовой и фармакокинетической устойчивости к цитостатикам.
Интерес, в этой связи, к проблеме апоптоза (программируемой клеточной гибели) опухолевых клеток при лимфогранулематозе имеет два аспекта. Первое, современный взгляд на проблему лимфогранулематоза состоит в рассмотрении селекции устойчивых к апоптозу клеток, как к важнейшему этапу возникновения этой опухоли. Второе, апоптоз и его дисфункция - важнейшая составляющая так называемой генетической устойчивости опухолевых клеток к цитостатикам, нарастающей при прогрессии и непосредственно не связанной с фармакокинетикой препаратов. Исследование маркеров апоптоза в первичном биопсийном материале может быть выполнено иммуногистохимическим методом у большинства пациентов с лимфогранулематозом, что представляет ценность для совершенствования прогностических систем и углубления наших представлений о биологии , возникновения и прогрессирования этой опухоли.
Цель
Изучение эффективности химиотерапии первой линии при лимфогранулематозе и оценка влияния на нее клинической картины, морфологических параметров, а также нарушения апоптоза (программируемой клеточной гибели).
Задачи
1. Проанализировать 5-летнюю бессобытийную выживаемость всех вновь выявленных за определенный отрезок времени пациентов с лимфогранулематозом, прошедших химиотерапию сравнимыми по эффективности схемами.
2. Выделить группу наименее благоприятных по клиническому исходу
пациентов. Среди пациентов с признаками устойчивости к химиотерапии
проанализировать клинические факторы и морфологические особенности
опухоли.
3. Изучить экспрессию белков р53 и bcl-2 диагностическими клетками
Березовского-Рид-Штернберга и Ходжкина при лимфогранулематозе
иммуногистохимическим методом и оценить встречаемость исследуемых
маркеров апоптоза в группах пациентов с различным ответом на химиотерапию
первой линии.
4. Проанализировать взаимосвязь исследуемых маркеров с другими
клиническими и морфологическими прогностическими признаками и оценить
их прогностическую роль.
Новизна исследования
Проведен иммуноморфологический анализ экспрессии белков р53 и bcl-2
диагностическими клетками при лимфогранулематозе в группах с различным
ответом на схемы химиотерапии первой линии.
Сопоставлены результаты лечения пациентов с клиническими и
гистологическими данными, дополненными анализом дисфункции апоптоза.
Отмечено неблагоприятное влияние повышенной экспрессии р53 и bcl-2 на
чувствительность опухоли к терапии первой линии. Выявлена прямая
корреляционная зависимость между уровнями экспрессии р53 и bcl-2 в группе
пациентов с неблагоприятными исходами лечения.
Практическая значимость
Эффективность химиотерапии проанализирована среди НО первичных
пациентов с лимфогранулематозом. Выявлена неблагоприятная
прогностическая роль экспрессии белков р53 и bcl-2 диагностическими
клетками. С иммуноморфологическими данными соотнесены клинические, гистологические данные и результат химиотерапии первой линии.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Разделение пациентов с лимфогранулематозом по ответу на химиотерапию первой линии коррелирует с гистологическим вариантом и нарушениями в системе апоптоза, определяемыми иммуногистохимическим методом.
-
Группу пациентов с неблагоприятным клиническим исходом характеризует достоверно более частая встречаемость гиперэкспрессии диагностическими клетками белков р53 и bcl-2.
Внедрение в практику
Результаты исследования применяются в работе отделения гематологии Волгоградского Областного клинического онкологического диспансера, а также используются в учебном процессе для преподавания врачам на курсе онкологии ФУВ Волгоградского Государственного медицинского университета.
Апробация работы
Диссертация апробирована на заседании проблемной комиссии ГНЦ РАМН «Опухоли лимфатической системы, патология красной крови, порфирии» 06.07.04 г.
Публикации По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.
7 Структура и объем работы.
Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, полученных результатов, типичных клинических случаев и иллюстраций, обсуждения, выводов и списка литературы. В работе 7 таблиц, 2 графика, 13 микрофотографий и описание 4 клинических наблюдений. Библиографический указатель содержит 213 ссылок (16 отечественных и 197 зарубежных).
![Адреналинзависимая регуляция экспрессии белков теплового шока 70 кДа в лимфоидных клетках [Электронный ресурс]](/i/i/4357/199767.png "Адреналинзависимая регуляция экспрессии белков теплового шока 70 кДа в лимфоидных клетках [Электронный ресурс] Мурашко Дмитрий Александрович")
