Введение к работе
Актуальность темы. В последние годы иммунная система рассматривается как компонент системы гомеосгаэа и адагпогснсза организма. Неблагоприятная экологическая обстановка индушфуст иммунную недостаточность <ИН), а так как респираторный тракт является одной из crtcnu оргаїшзма, непосрелствелшо контактирующей с тіешней средой, то наиболее частыми клиническими проявлениями такой ИН являются различные синдромы поражения бронхотлегочного аппарата. Эти патологические состояния могут быть обусловлены как непосредственным влиянием различных внешних факторов на нормальную иммунную систему, так и их воздействием на организм с имеющейся генетической детерминатой, которая клинически реализуется после такого контакта.
В последнее время значителыто расширены возможности изучения иммунного статуса. Если проводимые ранее исследования касались, в основном, его количественной оценки, основанной на определении мембранных маркеров лимфоцитов, то в шетоящее время в ютинико-иммунологической практике все чаще используются подходы, позволяющие дать оценку функциональных нарушетгіі иммунного гомеосгазл.
Одним из весьма перспективных направлеіпїй в современной медицине является использование с диагностической целью методов, выявляющих так называемые "патолопгческие" белки, которые появляются или содержание которых значительно увеличивается на фоне патологического процесса.
Так, в последоше годы пнимание исследователей привлекает белок с молекулярной массой 53 килодальтона (р53) (Mukherjee S.K. et al.,1994; Slesarev АЛ. et al.,1994). Обнаружено, что данный белок появляется в, повышенном количестве в разнообразных трансформированных клетках: в спонташгах тератокарциномах и опухолевых линиях клеток, индуцированных химическими агентами, радиацией и вирусами, в эмбриональных клгтках мышей и в лимфоцитах человека, стимулировашшх ФГА. Предполагают, что р53 участвует в рстуляшш пролиферации клеток (Dippold W.G. et al. 1981; Jomvall H. et al. 1982; Winchester G. 1983). Считается также, что p53 способствует канцерогенезу (CattoretU et al., 1988, Nigro et al., 1989), в противовес этому существует мнение, что р53 наоборот обусловливает разрушение ашпичных клеток, будучи ответственным за клеточный апоптоз (Shohat et al.,1987).
Белок семейства р53 в пеэшхкшюм количестве был обнаружен Папоновьмк В.Д. в лейкоцитах больных с синдромом. Дауна, миелолейкозами, псориазом'. (Папонов БД. и соавг., 1981, 1985, 1994). Так как повышенное содержание белка р53 обнаруживалось в иммупокомпстентньгх клетках и при патологиях, характеризующихся ИН, мы предположили, что сущее гвует определенная зависимость между повышением уровня р53 и формированием заболеваний,
характеризующимися дисфункцией иммунной системы. Учитывая очевидную взаимосвязь состояния клеточных мембран лейкоцитов с иммунологической реактивностью (пусковые сигналы иммунного ответа формируются при взанмодейепши с мембранными структураліи) представлялось іштсрссиьім проанализировать возможность ассоциации с 1гммунодефицитиыми состояниями (ИДС) лейкоцитарного белка р43, характеризующего, по имеющимся данным, осмотическую устойчивость мембран (Папонов БД. и ссавт., 1994).
Таким ' образом, изучение взаимосвязи ктшико-имыунологнческнх показателей с содержанием лейкоцитарных белков р53 и р43 у пациентов с хронической патологией легких и проявлениями ИДС представляется актуальным и может оказаться полезным для разработки информативных и доступных методов диагностики, дифференцированного подхода к назііачсшио нммунотропной терагаш и п определешш прошоза ряда заболеваний.
В связи с вышеизложенным,- целью настоящего исследования явилось изучите особсшіосгей клшшко-иммунолошческих показателей и белкового состава лсйкоціггов у больных с хроническими заболсваїпіями бронхо-легочной системы, на фойе различных ИДС.
Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:
1. охарактеризовать особенности клишіко-ііммунологпчсскіїх нарушсшгії
при хрсашчсском бронхите (ХБ), бронхиальной астме (ЕА) и пораженіш бропхо-
легочной системы на фоне гуморального иммунодефицита (гИДС).
-
исследовать содержание лейкоцитарных белков р53 и р43 при иммунодефицитиых состояниях, клинически проявляющихся поражеїшсм респираторного тракта.
-
оцешггь взаимосвязь нарушений белкового состава лейкоцитов с данными иммунологического исследования и особенностями клинических проявлсшш у больных с ИДС.
4. изучить динамику клшшко-тшунологическнх показателей и состоянии
лейкоцитарных белков р53 и р43 у больных с различными ИДС в зависимости
от вида проводимой тераглш.
Научная новизна Впервые дана сравнительная оценка степеші выраженности иммунологических отклонений при ряде патологий, характеризующихся поражением респираторного тракта. U комплексной клинико-лабераторнон оценке болыгых с ИДС и клиническими проявленнями поражения бронхо-iicj очной.системы впервые был исполыюван метод определешш лейкоцитарных белков р53 и р43. С помощью него было выявлено, что у этой категории нацистов имеются изменешше уровни р53 и p4J по сравнению с группой контроля, а уровень р53 изменяется внутри групп бальных в зависимости от фа \ы патологического процесса, формы забалевшщя и тяжести юпшнческих
проявлений. Наряду с этим выявлена зависимость между изменением содержаїшя р53. р43 и патологическими нарушениям! системы иммунитета и ряда других лабораторных показпелей.
Представлен:или в работе анализ клинико-иммунологических данных и
характеристика особенностей содержания р53 и р43 у , больных с гИДС в
зависимости от ведущего клинического симптомокомплекса и формы дефекта,
позволили охарактеризовать группу бальных с позвдптм дебютом общей
вариабельной иммунной недостаточности (пОВИН). Клишпсо-
нммунологические дашпле и особенности содержания р53 и р43, выявлешше у больных пОВИН, подтверждают предположение о приобретешюм характере этого иммунного дефекта и дают основания выдатгугь гипотезу о его аутоиммунной природе.
Впервые представлена срагаштельная клитпсо-нммунологнческая характеристика больных с ХБ и с ХБ на фоне гуморального ИДС (гИДС) в фазе ремиссии патологического процесса и изучены особенности содержаїшя лейкоцитарных белков в этих группах больных.
Важным представляется также проведенное изучение кли«;«со-нммунологических показателей и уровней лейкоцитарных белков р53 и р43 у больных с различными формами гИДС на фоне проводимой заместительной и антибактериальной терапии. Особое внимание при этом уделялось динамике показателей клеточного иммунитета. На основании проведенного исследования была выработана эффективная схема лечения больных с различными видами гуморальных ИДС.
Впервые в работе дана комплексная сравнительная оценка динамики клинико-иммунологических показателей и уровней р53 и р43 у больных с ХБ в зависимости от вида проводимой терапии (только антибиотики или антибиотики + иммуномодуляторы).
На основаліпі изучения динамики клинико-иммунологических показателей и данных о белковом составе лейкоцитов на фоне лечения' у больных с хроїшческой патологией легких обоснована возможность применения метода определеідая р53 и р43 для контроля эффективности и подбора ітидини;іуалміьіх схем лечения.
У больных с поражением бронхо-легочной системы впервые апробирована схема терапии, направленная на нормализацию клеточного гомеостаза, применение которой привело к улучшению самочувствия, удлинению сроков' ремиссии, практически полной нормализации показателей р53 и р43, а в' ряде случаев и к нормализации иммунных и других лабораторных данных у этой категории больных.
Практическая значимость работы Получены данные, подтверждающие существование взаимосвязи между изменением содержании уровней р53 и р43 и развитием патологических состояний, проявляющихся поражением респираторного тракта и нарушениями иммунной системы организма. Эти результаты являются основанием для рассмотрения вопроса об использов; шш методики определения лейкоцитарных белков р53 к р43 в сосіаве комплекса диагностических методов при обследовании контингента больных с различными видами НДС, клинически проявляющихся поражением броихо-легочной . системы. Высокая степень зависимости уровней р53 и о43 от тяжести клинических проявлений, ряда лабораторных показателей, включая иммунологические, позволяет использовать эти критерии для оценки іЧіщсго состояния больного, а прехтота выполнения и относшельная дешевизна методики определения р53 и р43 дают возможность применять се при массовых исследованиях для скрининг '-диагностики патологических состояний. Показано, что определение содержания лейкоцитарных белков возможно для оценки тяжести течения, динамики заболевания и для проведения оценки эффективности назначенной терапии.
Осиовиш положения, выносимые на защиту
1. У больных с гИДС, в сравнении с больными, страдающшшм ХБ и ІіА,
имеются более выраженные изменении и состоянии клеточного иммунитета, /
проявляющиеся значительным снижением содержания Т- и В-лимфоцитов, /
CD4+ клеток, и резким увеличением количества CD8+ клеток. Степень
выраженности изменений в иммунной системе у больных с гИДС зависит от
фазы патологического процесса, формы заболевания и тяжести клинических
проявлений.
2. Для ИДС, клшиїчсски нрояшииощнхея хронической бронхо-лсіичной
патологией, характерны изменения сачержшпш лейкощттарных белком р53 и р43,
выраженность которых зашісігт от формы, фазы заболевания И тижсспі его тсчеіиія.
3. Имеется четкая взаимосвязь нарушений белкового состава лейкоцитов с
изменениями иммунных и ряда других - лабораторных показателей при
хронической патолопш легких.
4. Методика определения. лейкоцитарных белков р53 и р43 может быть
рекомеїцювана для комплексных клинических и массовых нес. ісдоьашій, скрииииг-
дошпюсткки пататогических состояний, а также для оценки эффективности ясісіии
у больных, с поражением рссіиіраторншх) тракта и НДС.
Внедрение а практику Научные положения и практические рекомендации внедрены в клинических отделениях Института иммунологии МЗ и МП РФ.
Публикации результатов исследований По теме диссертации опубликовано _*^ работ.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на машинописного текста, состоит из
