Введение к работе
з Актуальность исследования.
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) традиционно считался потенциально неизлечимым, медленно прогрессирующим заболеванием. Однако известно, что его клиническое течение гетерогенно, и у части пациентов отмечается быстрая прогрессия (Binet J., Dighiero G. et al, 1981). Лучшее понимание природы патологического процесса, выявление новых прогностических факторов привело к разработке современных эффективных химиотерапевтических комбинаций и изменениям в подходах к I линии терапии.
Первоначально лечение ХЛЛ было основано на применении алкилирующего препарата хлорбутина или его сочетания с глюкокортикоидными гормонами (Sawitsky A. et al., 1977), реже применялись комбинированные режимы CHOP, CVP (Montserrat Е. et al., 1985). Это не меняло естественного течения заболевания и, в результате, не влияло на отдаленный прогноз (Keating М. et al., 1990).
В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что большинство больных, особенно молодого возраста, погибают от осложнений, связанных с ХЛЛ (Noel et al., 1994). Таким образом, полнота и длительность достигнутой ремиссии оказывают непосредственное влияние на общую выживаемость (Keating М. et al.,1998, О Brien S. et al.,2005), причем полнота ремиссий является одним из важных прогностических факторов (Wierda W. et al., 2008).
Первым препаратом, который позволил несколько увеличить частоту и продолжительность клинике—гематологического ответа, оказался пуриновыи аналог флюдарабин. В 1989 году М. J. Keating et al. достигли 60% общего ответа при проведении терапии флюдарабином у пациентов, резистентных к хлорбутину. Впоследствии была подтверждена большая эффективность флюдарабина по сравнению с хлорбутином, но увеличения общей выживаемости доказано не было (Leporier М. et al.,2001, Zhu Q. et al.,2004, Catovsky D. et al., 2005)
В исследовании CLL - 4 (Catovsky D. et al., 2005) продемонстрировано, что сочетанное применение флюдарабина и циклофосфана приводит к увеличению частоты достижения полных ремиссий с 15% до 38%. После того, как был доказан синергизм действия этих препаратов (Novak В. et. al., 1998, Kawai Y. et al., 1999), режим «FC» стал считаться «золотым стандартом» в первой линии терапии ХЛЛ.
Дальнейший этап в лечении - появление моноклональных антител, в частности, препарата ритуксимаб, направленного против антигена CD 20 -трансмембранному фосфопротеину, экспрессирующемуся более чем на 90% клеток при В - клеточных хронических лимфопролиферативных заболеваниях (Tedder et al.,1995, Rutella S. et. al., 1998). В 2001 году выявлен функциональный синергизм этого препарата с флюдарабином (Gaetano М. et.al.,2001).
Флюдарабин потенциирует действие циклофосфана, а с другой стороны усиливает цитотоксичность ритуксимаба, поэтому предполагалось, что комбинированное применение этих трех препаратов будет оптимальным. В 2008 году было впервые продемонстрировано увеличение общей выживаемости (ОВ) у пациентов с ХЛЛ при добавлении ритуксимаба к режиму FC в Америке (Keating М. et al., 2008) и в Европе (Hallek М. et al., RobakT.etal.,2008).
Изучение биологии ХЛЛ позволило добавить к уже известным клиническим прогностическим факторам, таким как стадия заболевания (Rai К., 1975, Binet J., 1977), время удвоения лимфоцитов (Kantarjian Н. et al., 1987) и возраст пациентов (Montserrat Е. et al., 1991), новые, иммунологические и молекулярные, факторы. Наиболее важными из них являются мутационный статус VH - генов опухолевых клеток (Hamblin Т. et al. 1999) и его суррогатный маркер - уровень экспрессии CD 38 (Damle R. et al. 1999, Ghia P. et al., 2007).
В связи с вышеизложенным представлялось актуальным сопоставить эффективность режимов флюдарабин + циклофосфан («FC») и флюдарабин +
5 циклофосфан +ритуксимаб («FCR») у пациентов с ХЛЛ по частоте и длительности ответа, включая общую выживаемость, а также определить, сохранили ли свое прогностическое значение такие клинические и молекулярно - биологические факторы, как возраст, стадия заболевания, мутационный статус VH - генов опухолевых клеток, уровень экспрессии CD 38 при применении флюдарабин - содержащих режимов.
Цель исследования.
На основании сравнения разных режимов химиотерапии у больных хроническим лимфолейкозом оценить их эффективность и определить факторы, влияющие на частоту и длительность клинико - гематологических ремиссий.
Задачи исследования.
1. Оценить эффективность флюдарабин - содержащих режимов у
пациентов с хроническим лимфолейкозом.
2. Провести сравнительный анализ эффективности режимов флюдарабин
+ циклофосфан и флюдарабин + циклофосфан +ритуксимаб по частоте
достигаемых полных и частичных клинико - гематологических ремиссий у
больных с хроническим лимфолейкозом.
З.Оценить различия в беспрогрессивной и общей выживаемости в группах пациентов, получавших режимы химиотерапии флюдарабин + циклофосфан и флюдарабин + циклофосфан +ритуксимаб.
Определить влияние стадии заболевания и возраста пациентов на результаты лечения.
Установить прогностическое значение молекулярно - биологических факторов при использовании химиотерапии флюдарабин + циклофосфан и/или флюдарабин + циклофосфан + ритуксимаб.
6 Основные положения, выносимые на защиту.
Режим флюдарабин + циклофосфан + ритуксимаб превосходит режим флюдарабин + циклофосфан по всем показателям эффективности, включая общую выживаемость, вне зависимости от возраста пациентов.
Эффективность химиотерапии флюдарабин - содержащими режимами в целом, и, в частности, режимом флюдарабин + циклофосфан, зависит от молекулярно - биологических прогностических факторов (мутационный статус VH - генов, иммунологический профиль опухолевых клеток), что нивелируется при добавлении к режиму флюдарабин + циклофосфан ритуксимаба. Продвинутая стадия заболевания сохраняет свое неблагоприятное прогностическое значение во всех группах пациентов.
Научная новизна.
Показано, что мутационный статус VH - генов при хроническом лимфолейкозе коррелирует с уровнем экспрессии на опухолевых клетках CD38 у всех пациентов, включенных в исследование.
Определено, что отсутствие соматической мутации VH -генов и высокий уровень экспрессии CD38 являются неблагоприятными прогностическими факторами у больных ХЛЛ, получавших химиотерапию «флюдарабин + циклофосфан».
При проведении химиотерапии флюдарабин + циклофосфан + ритуксимаб эффективность лечения не зависит от молекулярно -биологических особенностей опухолевых клеток.
Практическая значимость исследования.
На основании данных исслеледования доказана целесообразность применения режима флюдарабин + циклофосфан + ритуксимаб в I линии терапии у больных хроническим лимфолейкозом любого возраста и вне зависимости от проанализированных в данной работе факторов прогноза.
Пациентам с отрицательным мутационным статусом и высоким уровнем экспрессии CD38, особенно получавшим химиотерапию флюдарабин + циклофосфан, показано более тщательное наблюдение даже в случае достижения полного клинико - гематологического ответа с целью выявления раннего рецидива заболевания и назначения следующей линии лечения.
Уровень экспрессии CD 38 сопоставим с мутационным статусом, что можно использовать в лабораторной диагностике для определения прогноза заболевания.
Внедрение результатов исследования
Основные результаты работы внедрены в клиническую и учебную деятельность кафедры и клиники факультетской терапии ГОУ ВПО СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова и отделения гематологии ФГУ «Федеральный Центра Сердца, Крови и Эндокринологии им. акад. В.А. Алмазова».
По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 2 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК.
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены на 7 - ми Всероссийских научно - практических конференциях с международным участием: «Злокачественные лимфомы», (М., 2007, 2009), «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов», (СПб, 2007, 2008, 2009), «Актуальные вопросы иммунологии», (Екатеринбург, 2004), «Фундаментальные и прикладные исследования в онкогематологии», (Новосибирск, 2008) и на международном конгрессе ЕНА (Копенгаген, 2008)
8 Объем и структура работы: Диссертация состоит из введения, 4 глав (обзор литературы; материалы и методы; результаты собственных исследований; заключение), выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 120 страницах машинописного текста, содержит 10 таблиц и 41 рисунок. Указатель литературы включает 162 отечественных и зарубежных источника.
