Введение к работе
Актуальность проблемы
Гениальный герпес является одной из актуальных проблем, поскольку, несмотря на проведение профилактических и лечебных мероприятий, продолжается неуклонный рост инфицированности населения, снижается фертилыюсть у женщин репродуктивного возраста, сохраняются высокие перинатальные потери (Манухин И.Б., Захарова Т.П., 2000; Никонов А.П., Асцаурова О.Р., 2006; Шульженко А.Е., 2006; Баринский И.Ф. с соавт., 2007; Тареева Т.Г. с соавт., 2007). Ущерб, наносимый человеку нарушением физического, психологического характера или ограничением привычной деятельности и трудоспособности, значительная экономическая нагрузка для больных, их семей и общества в целом, определяют социальную значимость рецидивирующего генитального герпеса. Течение генитальной герпетической инфекции характеризуется нарушением регуляции иммунитета, хроническим воспалением и повреждением тканей, что позволяет определить данное заболевание в группу иммуно-опосредованных воспалительных заболеваний (Исаков В.А, Аспель Ю.В., 1999, Самгин М.А., 2002; Кунгуров Н.В., 2002; Ильина Н.И., 2005; Баринский И.Ф. с соавт., 2007; Тареева Т.Г. с соавт., 2007).
Генитальный герпес матери создает прямой и серьезный риск для плода и новорожденного (Полетаев А.Б., 2001; Макацария А.Д., 2002; Мезенцева М.В. с соавт., 2002; Streilein J.W., 1997). Процесс жизнедеятельности вируса герпеса способен значительно нарушать в организме беременной женщины иммунореактивность и индуцировать иммунопатологические процессы (Макацария АД, 2002). По данным В.Е. Радзинского и А.А. Оразмурадова (2005) репродуктивный статус беременной и иммунный статус плода отличаются высокой напряженностью механизмов иммуно-супрессии и низкой цитотоксичностыо, что облегчает возникновение инфекционного процесса, особенно при наличии хронических очагов инфекции у матери. Лимфоцито-тропные вирусы, в том числе и герпесвирусы, нарушают формирование самой иммунной ткани, тимуса, что может привести к различным формам иммунопатологии и, прежде всего к иммунной недостаточности (Мезенцева М.В., 2002). Условием нормального развития беременности является переключение иммунного ответа с ТЫ на Th2 тип, на местном и системном уровнях, что определяется изменением цитокино-вого профиля (Сотникова НЛО., 2001; Хонииа Н.А. с соавт., 2003; Радзинский В.Е., 2005). Нарушение Thl/Th2 переключения сопряжено с патологическим течением беременности, привычным невынашиванием [Raghupathy R., 2001]. Латентное, рецидивирующее течение и высокая встречаемость герпетической генитальной инфекции у беременных, развитие вторичного иммунодефицита и других серьезных осложнений делают актуальным изучение особенностей цитокиновых механизмов иммуно-патогенеза болезни. Последние являются ключом к обоснованию проведения имму-нотропной терапии (Ганковская Л.В., Ковальчук Л.В., Лавров В.Ф., Баркевич О.А., 2006).
Данные литературы, характеризующие закономерности локальной и системной продукции ТЫ и Th2 профилей цитокинов при герпетической инфекции у беременных, немногочисленны и неоднозначны (Ширшев СВ., 1997; Остокин А.А., 2001; Козлова С.Н. с соавт., 2003; Растегина Т.А. с соавт., 2003; Прохоров В.Н. с соавт., 2003; Тетруашвили Н.К. с соавт., 2003; Хонина Н.А., 2003; Тутушкина Т.В., 2005; Rej Patel, 2002; Xingping Chen, 2002; Zhang Min, 2002).
Цитокины, являясь регуляторными белками иммунного ответа, контролируют физиологическое течение беременности, во многом определяют силу, направленность, исход инфекционного процесса, действуют преимущественно локально (Сотникова Н.Ю., 2001; Фрейдлин И.С., 2001; Гаспарян Н.Д. с соавт., 2002; Кашкин К.П., Сепиашвили Р.И., 2003; Шуршалшга А.В., 2003; Шебунова И.В., 2004). Ряд исследователей анализировали системный цитокшювый профиль при герпетической инфекции (Ковальчук Л.В., 199^; Совдагарова Ю.Э., 2000; Сельков С.А. с соавт., 2002; Тареева Т.Г. с соавт., 2002; Чистякова Г.Н., 2004). Уточнение механизмов цитокиновой регуляции, которые лежат в основе развития иммуноопосредован-ных воспалительных заболеваний, в том числе герпетической инфекции, приводит к разработке прицельных стратегий лечения (Ильина Н.И., 2005). Дискута-бельным вопросом является использование иммунотропных препаратов в программах лечения герпетической инфекции, отсутствуют комплексные данные о степени коррекции цитокиновых нарушений иммуногенеза, обосновашюсти применения виферо-на, герпетической вакцины и противогерпетического иммуноглобулина в терапии герпетической инфекции в перші планирования и течения беременности.
Несмотря на заметный прогресс в научном и клиническом понимании герпетической инфекции при беременности, исследования, уточняющие и определяющие вклад иммуноцитов и цитокинов в патологический процесс, остаются актуальными. Изучение цитокиновой регуляции иммунного ответа у беременных с рецидивирующим генитальным герпесом будет способствовать пониманию современного пато-морфоза, определит критические периоды обострения герпетической инфекции в различные гестационные сроки, что позволит оптимизировать программы иммуноориен-тированой противовирусной терапии.
Цель исследования
Характеристика иммунных:, цитокиновых механизмов иммунопатогенеза при рецидивирующем гениталыюм герпесе у беременных и оптимизация программ терапии на основе мониторинга комплекса клинико-иммунологических маркеров воспаления.
Задачи исследования
1. Проанализировать особенности локального и системного цитокинового
профиля у женщин в различные сроки физиологически протекающей беременности.
2. Изучить динамику содержания ИЛ-4, ИЛ-13, ФНО-а, ИФН-у в
сыворотке крови и вагинальном секрете у беременных женщин при рецидивирую
щей генитальной герпетической инфекции (PIT).
3. Провести сравнительную оценку показателей местного и системного имму
нитета в различные сроки физиологически протекающей беременности и в сочета
нии с рецидивирующим генитальным герпесом.
Динамический анализ иммунного статуса беременных женщин с рецидивирующим генитальным герпесом в различные сроки беременности.
На основе моїгиторинга комплекса клинико-иммунологических маркеров воспаления у беременных женщин с PIT провести сравнительный анализ эффективности программ иммуноориентированной противовирусной терапии при герпетической инфекции в период гестации.
Дать фармакоэкономическую оценку эффективности различных программ иммунотерапии при рецидивирующем гениталыюм герпесеу женщин в период беременности.
Научная новизна исследования
Впервые проведен комплексный мониторинг системного и локального содержания цитокинов, сравнительный анализ особенностей иммунного ответа у женщин с физиологически протекающей беременностью и при РГГ.
Представлена динамическая оценка содержания цитокинов ИЛ-4 ,ИЛ-13, ИФН-у, ФНО-а в сыворотке крови беременных пациенток с различной степенью тяжести клинического течения РГГ и установлены особенности цитокшгового профиля. Уточнены особенности механизмов развития иммунной недостаточности у беременных с тяжелым непрерывно-рецидивирующим течением герпетической инфекции. На основе патогенетических иммунных механизмов развития тяжелой формы РГГ определены различные типы иммуногенеза и особенности иммунного ответа при схожих клинических проявлениях генитального герпеса у беременных.
Обоснованна рациональность включения различных программ иммуноори-ентированной противовирусной терапии в схемы лечения РГГ в период геста-ции в связи с выявленными изменениями иммунной защиты, определяющими тяжесть течения болезни и риск развития патологии беременности и плода.
Впервые проведен фармакоэкономический анализ стоимости - эффективности программ комплексной противовирусной и иммунотропной терапии рецидивирующего генитального герпеса во время беременности и в период предграви-дарной подготовки.
Практическая значимость работы
Разработан алгоритм клинико-иммуиологического обследования женщин с рецидивирующим генитальным герпесом, позволяющий улучшить качество ведения беременной женщины с РГГ и профилактику активации герпетической инфекции во время беременности.
Проведенный фармакоэкономический анализ показал недостаточный контроль за РГГ при монотерапии противогерпетическим иммуноглобулином, что отразилось в высоких затратах на достижение одного суммарного балла клинико-иммунологической эффективности. Среди анализируемых программ терапии наиболее рациональное сочетание эффективности и стоимости отмечено при использовании виферона.
Материалы анализа клинико-иммунологической и фармакоэкономической эффективности программ иммунотропной терапии РГГ у женщин в период беременности представлены в виде методических рекомендаций и информационных писем.
Апробация материалов диссертации
Материалы диссертации были представлены на 6 научных форумах: XI Рос-сийско- Японском Международном Симпозиуме Медицинского Обмена (г. Ниигата, 2004), II Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (г. Москва, 2004), V Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (г. Владивосток, 2004), III съезде иммунологов России (г. Екатеринбург, 2004), V съезде иммунологов и аллергологов СНГ (С.-Петербург, 2003), научно-практической конференции «Молодежь 3 тысячелетие» (Красноярск, 2002).
По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 4 статьи, 1 методические рекомендации, 2 информационных письма.
Структура и объем диссертации
