Содержание к диссертации
Введение 5
Глава 1. Обзор литературы 11
Физиология эритрона, регуляция эритропоэза, метаболизм эритропоэтина 11
Патогенез нефрогенной анемии на хроническом гемодиализе 16
Нарушение синтеза ЭПО 16
Ингибиторы эритропоэза 18
Повышенный гемолиз 21
Нарушение метаболизма железа и другие факторы 23
1.3. Клиника и лечение нефрогенной анемии на хроническом гемодиализе,
влияние коррекции анемии на качество жизни и функции организма 29
Глава 2. Материалы и методы исследования 48
2.1. Критерии включения и исключения пациентов в настоящем
исследовании 48
Клинико-лабораторная характеристика групп исследования 51
Доза и режим введения рекомбинантного человеческого эритропоэтина 55
Критерии оценки эффективности рч-ЭПО 56
Гемотрансфузионная терапия 51
Методы лабораторной диагностики 57
Организация исследования 60
Статистический анализ 61
Глава 3. Характеристика анемии у пациентов на хроническом
гемодиализе: продукция эндогенного ЭПО, показатели обмена
железа 62
Оценка уровня эндогенного ЭПО в зависимости от выраженности анемии 62
Показатели обмена железа у пациентов с анемией на хроническом гемодиализе 63
Глава 4. Эффективность препаратов эритропоэтина в лечении
анемии у пациентов с ХПН на программном гемодиализе 66
Динамика показателей эритропоэза у пациентов исследуемых групп 66
Трансфузионная терапия эритроцитарной массой в исследуемых группах 80
Фармакоэкономическая оценка эффективности различных препаратов рч-ЭПО у диализных пациентов 82
Глава 5. Эффективность различных вариантов метаболической поддержки
применения препаратов эритропоэтина в лечении анемии у пациентов с
ХПН на программном гемодиализе 88
Оценка эффективности ЭПО-терапии на фоне применения внутривенного железа и пероральных препаратов 88
Влияние карнитина на эффективность ЭПО-терапии 95
Глава 6. Влияние ЭПО-терапии на иммунный статус пациентов на
программном гемодиализе 102
Обсуждение полученных результатов 109
Выводы 120
Практические рекомендации 121
Список литературы 122
Список сокращений
Введение к работе
Актуальность проблемы
В настоящее время лечение терминальной стадии хронической почечной недостаточности является одной из наиболее острых проблем современной медицины. Это связано, во-первых, с неуклонным ростом числа больных. За последние 20 лет в мире количество пациентов с ТХПН, получающих ЗПТ, возросло в 5 раз: с 200 тыс. человек в 1985 г. до более 1 миллиона в 2005 г. Часто отмечается развитие ХПН у лиц молодого возраста, что является причиной инвалидизации и смерти больных. Другим фактором увеличения количества больных, получающих ЗПТ, является значительный прогресс современной медицины и, в частности, успехи в развитии диализа. Во-вторых, гемодиализ относится к категории наиболее дорогостоящих и высокотехнологичных методов лечения. По данным рабочей группы Российского национального регистра заместительной почечной терапии в 2003 г. в РФ лечение ГД получало 9250 больных (63,8 человек на 1 млн. населения), а в США более 600 человек на 1 млн. [1].
Продолжительность и качество жизни пациентов с ХПН на современном хроническом гемодиализе зависит от следующих факторов [5, 18, 23, 2, 142]: своевременное начало, диализная доза, применение бикарбонатного диализного раствора, применение человеческого рекомбинантного эритропоэтина. Развитие нормохромной нормоцитарной анемии является одним из наиболее характерных и видимых проявлений ХПН. Нефрогенная анемия особенно характерна для больных с ТХПН и встречается приблизительно у 90% больных, находящихся на хроническом гемодиализе. Степень анемии только приблизительно соответствует степени уремии, но четкой линейной корреляции между этими параметрами не существует. Тем не менее, при содержании азота мочевины свыше 36 ммоль/ л в плазме величина гематокрита почти всегда ниже 30% [14]. Увеличение концентрации креатинина сыворотки на 0,1 ммоль/л сопровождается приблизительным уменьшением количества эритроцитов па 0,29 хЮ12/л и
6 концентрации гемоглобина на 8,1 г/л [23]. Доказано негативное влияние анемии на качество жизни, частоту осложнений, длительность госпитализации и смертность больных [115, 35].
Применение рч-ЭПО для коррекции анемии при ХГШ является «золотым» стандартом ЭПО-терапии [53]. Нефрогенная анемия является прототипом ЭПО-дефицитного состояния. После того как в 1987 г. рч-ЭПО был введен в клиническую практику для лечения анемии при хронических почечных заболеваниях, начался новый этап в изучении данной проблемы.
Хотя сопутствующие факторы могут уменьшить эффективность рч-ЭПО, более чем 95% почечных пациентов, получающих рч-ЭПО, дают положительную реакцию на гормон при введении адекватных доз. Одним из самых очевидных клинических полезных эффектов ЭПО-терапии у пациентов с ХПН является фактическое исключение трансфузионной зависимости, что существенно уменьшает риск трансмиссии таких вирусных инфекций, как СПИД, гепатит В и С, цитомегаловирусная, герпетическая инфекция. В гемодиализных центрах, где проводятся трансфузии эритроцитов, вероятность инфицирования вирусом гепатита В (HBV) составляет от 0,4% до 30%, вирусом гепатита С (HCV) от 2% до 61%, что может стать причиной хронизации гепатита с последующим исходом в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному [177, 7]. Устранение гемотрансфузионного фактора сенсибилизации уменьшает или исключает образование широкого спектра антител против человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) [62]. Этот факт важен для пациентов, которые ожидают трансплантацию почки, так как высокие уровни анти-HLA антител связаны с плохой приживаемостью трансплантата.
Появляются новые лекарственные формы, в том числе и отечественного производства, оптимизируются дозы и способы введения, исследуются механизмы резистентности и побочные эффекты препаратов рч-ЭПО. Актуальным в настоящее время является оптимизация режима применения рч-ЭПО при сохранении его эффективности, в связи с
ограниченной доступностью препаратов из-за высокой стоимости, а также влияние метаболической поддержки на ЭПО-терапию. В доступной литературе недостаточно данных о сравнительной оценке эффективности и безопасности недавно внедренных в клиническую практику препаратов рч-ЭПО отечественного производства и их импортных аналогов.
Таким образом, актуальность дальнейшего изучения подходов в лечении анемии препаратами рч-ЭПО в различных вариантах у пациентов на хроническом гемодиализе очевидна в связи с высокой медико-социальной и клинической значимостью этой проблемы. Это особенно актуально для нашей страны, где до сих пор не приняты стандарты лечения анемии у пациентов на заместительной почечной терапии. Указанные особенности свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований в данном направлении.
Цель исследования
Совершенствование тактики сопроводительной терапии анемии препаратами рекомбинантного эритропоэтина на основе комплексного исследования различных вариантов лечения у пациентов на хроническом гемодиализе.
Задачи исследования
Изучить продукцию эндогенного эритропоэтина в ответ на анемию у пациентов на программном гемодиализе.
Исследовать состояние обмена железа при анемии у пациентов с ТХПН, получающих программный гемодиализ, в процессе проведения ЭПО-терапии.
Оценить эффективность различных препаратов рч-ЭПО в лечении анемии у данной категории пациентов.
Оценить фармакоэкономические показатели применения различных препаратов рч-ЭПО.
Провести сравнительный анализ различных вариантов метаболической поддержки ЭПО-терапии у диализных пациентов с ТХПН.
Оценить влияние терапии препаратами рч-ЭПО на иммунный статус пациентов, получающих программный гемодиализ.
Научная новизна
Впервые проведена комплексная сравнительная клинико-лабораторная оценка эффективности применения нескольких препаратов рекомбинантного эритропоэтина альфа и бета отечественного и импортного производства в коррекции анемии у пациентов на программном гемодиализе. Установлена динамика показателей, характеризующих систему эритрона и метаболизм железа, в зависимости от препаратов и вариантов назначения рекомбинантного эритропоэтина.
В данном исследовании впервые проведена
фармакоэкономическая оценка применения препаратов рч-ЭПО отечественного и импортного производства.
Проведено дальнейшее исследование влияния терапии рекомбинантным эритропоэтином на показатели иммунограммы диализных пациентов.
Практическая значимость
На основе проведенных исследований показано, что
различные препараты рекомбинантного человеческого
эритропоэтина (эпоэтины альфа и бета) отечественного и импортного производства эффективно и безопасно контролируют анемию у пациентов с ТХПН, находящихся на программном гемодиализе.
Данные, полученные при фармакоэкономической оценке стоимости лечения различными препаратами рч-ЭПО, могут быть основой для оптимизации их применения.
Сравнительный анализ эффективности этих препаратов и вариантов терапии позволил разработать рекомендации по их наиболее рациональному использованию в клинической практике.
Внедрение результатов работы в практику
Представленный протокол ЭПО-терапии, как компонент антианемической терапии пациентов с ТХПН на программном гемодиализе, внедрен в лечебно-диагностическую практику отделения гемодиализа МУЗ «Городская клиническая больница № 11» г. Рязани и поликлинического отделения Рязанского филиала ФГУ «ФНКЦДГОИ» РОСЗДРАВА. Полученные результаты использованы при составлении пособия для врачей «Применение человеческого рекомбинантного эритропоэтина в лечении анемии у детей и подростков» под редакцией проф. Павлова А.Д., Москва, 2002 г.
Апробация работы
Основные положения работы доложены на: VTI, VIII и X Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2000, 2001, 2003 гг.).
Материал диссертации апробирован на совместной научно-практической конференции сотрудников клинического и лабораторного отделов Рязанского филиала НИИ ДГ Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ 14.06.2005г.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ и 1 пособие для врачей.
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания используемых материалов и методов исследования (глава 2), результатов собственных исследований (главы 3-6), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Объем работы составляет 142 страницы машинописного текста. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 23 рисунками. Список литературы включает 194 источника (25 отечественной и 169 иностранной литературы).
Работа выполнена в Рязанском филиале ФГУ «ФНКЦДГОИ» РОСЗДРАВА (директор - заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Е.Ф. Морщакова) на базе отделения гемодиализа областного уронефрологического центра МУЗ «Городская клиническая больница № 11» г. Рязани (главный врач - заслуженный врач РФ, кандидат медицинских наук Н.С. Барсук).
